DE1170413B

DE1170413B - Process for the preparation of new 6, 11-dihydro-dibenzo [b, e] thiazepine [1, 4] derivatives

Info

Publication number: DE1170413B
Application number: DER32673A
Authority: DE
Inventors: Francois Debarre; Paul Gailliot
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1961-05-15
Filing date: 1962-05-10
Publication date: 1964-05-21
Also published as: NL278471A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 6,1 1-Dihydro-dibenzo[b,e]thiazepin[1,4]-Derivaten Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen 6,11 -Dihydro-dibenzo [b,e]thiazepin [1,4]-Derivaten der allgemeinen Formel in der A einen Alkylenrest mit gerader oder verzweigter Kette und 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Z einen Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminorest oder einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Piperazinorest bedeutet, wobei der Piperazinorest auch durch einen oder mehrere Alkylreste substituiert sein kann.Process for the preparation of new 6,11-dihydro-dibenzo [b, e] thiazepine [1,4] derivatives The invention relates to a process for the preparation of new 6,11-dihydro-dibenzo [b, e] thiazepine [1, 4] derivatives of the general formula in which A denotes an alkylene radical with a straight or branched chain and 2 to 6 carbon atoms and Z denotes an amino, monoalkylamino or dialkylamino radical or a pyrrolidino, piperidino or piperazino radical, where the piperazino radical can also be substituted by one or more alkyl radicals.

Die erwähnten Alkylreste enthalten weniger als 5 Kohlenstoffatome.The alkyl radicals mentioned contain fewer than 5 carbon atoms.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden auf einem der folgenden an sich bekannten Wege hergestellt: 1. Umsetzung von 6,11 -Dihydro-dibenzo [b,e]thiazepin [1,4] der Formel worin P ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel Y-A-Z III in der Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, beispielsweise ein Halogenatom oder den Rest eines Schwefelsäureesters, beispielsweise einen Alkyloxysulfonyloxyrest, oder den Rest eines Sulfonsäureesters, insbesondere einen Alkansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest.The compounds of general formula I are prepared in one of the following ways known per se: 1. Reaction of 6,11-dihydro-dibenzo [b, e] thiazepine [1,4] of the formula where P denotes a hydrogen atom, with a reactive ester of the general formula YAZ III in which Y denotes the radical of a reactive ester, for example a halogen atom or the radical of a sulfuric acid ester, for example an alkyloxysulfonyloxy radical, or the radical of a sulfonic acid ester, in particular an alkanesulfonyloxy-, benzenesulfonyloxy - or p-toluenesulfonyloxy radical.

Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft, in einem Lösungsmittel aus der Gruppe der aromatischen Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Toluol oder Xylol), der Äther (beispielsweise Äthyläther) oder der tertiären Amide (beispielsweise Dimethylformamid) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise aus der Gruppe der Alkalimetalle und ihrer Verbindungen (beispielsweise der Hydride, Amide, Hydroxyde, Alkoholate, Alkalimetallalkyle oder -aryle) und insbesondere in Gegenwart von metallischem Natrium oder Kalium, Natriumamid, Natrium- oder Kaliumhydroxyd in Pulverform, Lithium- oder Natriumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium, Phenyllithium oder Phenylnatrium zu arbeiten. Vorzugsweise arbeitet man bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Besonders vorteilhaft ist es, den reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel Y - A - Z in Form der freien Base in Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol, zu verwenden und ihn dem Gemisch der anderen Reaktionskomponenten, in dem das 6,11 -Dihydro-dibenzo [b,e]thiazepin [1,4], das verwendet wird, zumindest teilweise bereits in Form des Alkalisalzes vorliegen kann, zuzusetzen. Die Umsetzung kann auch mit einem Salz des Esters Y - A - Z durchgeführt werden, doch ist es in diesem Falle selbstverständlich erforderlich, einen größeren Mengenanteil des Kondensationsmittels einzusetzen, um die Säure des verwendeten Salzes zu neutralisieren. The reaction can be carried out in the presence or with or without a solvent In the absence of a condensing agent. It is beneficial in a solvent from the group of aromatic hydrocarbons (for example Toluene or xylene), the ether (e.g. ethyl ether) or the tertiary amides (for example dimethylformamide) in the presence of a condensing agent, preferably the end the group of alkali metals and their compounds (e.g. hydrides, Amides, hydroxides, alcoholates, alkali metal alkyls or aryls) and in particular in Presence of metallic sodium or potassium, sodium amide, sodium or potassium hydroxide in powder form, lithium or sodium hydride, sodium tert-butoxide, butyllithium, Phenyllithium or Phenylsodium to work. It is preferable to work at the Boiling point of the solvent. It is particularly advantageous to use the reactive Esters of the general formula Y - A - Z in the form of the free base in solution, for example in benzene, toluene or xylene, and add it to the mixture of the other reaction components, in which the 6,11-dihydro-dibenzo [b, e] thiazepine [1,4] that is used is at least may already be partially in the form of the alkali salt, to be added. The implementation can also be carried out with a salt of the ester Y - A - Z, but it is in In this case, of course, a larger proportion of the condensing agent is required used to neutralize the acidity of the salt used.

2. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 11, worin P einen Rest - A - Y bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel H Z. 2. Reaction of a compound of the general formula 11, in which P a radical - A - Y with an amine of the general formula H Z.

Es ist vorteilhaft, diese Umsetzung in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Alkohol durchzuführen und als Kondensationsmittel einen Überschuß des Amins H-Z zu verwenden. It is advantageous to carry out this reaction in a solvent, for example to carry out an aromatic hydrocarbon or an alcohol and as a condensing agent to use an excess of the amine H-Z.

3. Decarboxylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin P einen Rest-COO-A-Z bedeutet. 3. Decarboxylation of a compound of the general formula II, in which P is a radical-COO-A-Z.

Diese Decarboxylierung wird durch Erhitzen auf eine Temperatur über 100°C und vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 150 und 220°C durchgeführt. Man kann ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, wie Diphenyl, Diphenyläther, einem chlorierten aromatischen Kohlenwasserstoff, oder in für Decarboxylierungen üblichen Lösungsmitteln, beispielsweise Chinolin oder schwachen Basen mit ausreichend hohem Siedepunkt, arbeiten. This decarboxylation is accomplished by heating to a temperature above 100 ° C and preferably carried out at a temperature between 150 and 220 ° C. You can without a solvent or in the presence of an inert diluent, such as diphenyl, diphenyl ether, a chlorinated aromatic hydrocarbon, or in solvents customary for decarboxylation, for example quinoline or weak bases with a sufficiently high boiling point work.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (beispielsweise Bildung eines Salzes, Kristallisation, anschließende Zersetzung dieses Salzes in alkalischem Medium) gereinigt werden. In diesem letzteren Falle spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert ist und sich leicht kristallisieren läßt. The compounds of general formula I can optionally by physical methods (e.g. distillation, crystallization, chromatography) or by chemical methods (e.g. formation of a salt, crystallization, subsequent decomposition of this salt in an alkaline medium). In this latter case, the nature of the anion of the salt does not matter The only requirement is that the salt be well defined and easily crystallize leaves.

Die Produkte der allgemeinen Formel I können in Additionssalze mit Säuren oder in quaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden. The products of general formula I can in addition salts with Acids or converted into quaternary ammonium derivatives.

Die Additicnssalze werden durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorhaltige Lösungsmittel. Als anorganisches Lösungsmittel verwendet man vorteilhafterweise Wasser. Das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach Einengung seiner Lösung aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt. Die quaternären Ammoniumderivate werden durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit Estern gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen erhalten. The additive salts are made by reacting the compounds of the general Formula I obtained with acids in suitable solvents. As an organic solvent for example, alcohols, ethers, ketones or chlorine-containing solvents are used. The inorganic solvent used is advantageously water. The educated Salt optionally precipitates out after its solution has been concentrated and is filtered off or decanting. The quaternary ammonium derivatives are made by reaction of the compounds of general formula 1 with Esters optionally in an organic Solvent at ordinary temperature or more quickly with gentle heating obtain.

Die Verfahrensprodukte besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften. Sie sind außerordentlich gute Antidepressiva. Außerdem sind gewisse Verbindungen als Spasmolytika besonders wirksam. The products of the process have interesting pharmacodynamic properties. They are extremely good antidepressants. Also, there are certain connections particularly effective as antispasmodics.

Dies trifft insbesondere für die Verbindungen zu, in denen die Kette - A - Z eine Diäthylaminoäthyl-, Piperidinoäthyl- oder 2-Diäthylamino-propylgruppe bedeutet.This is especially true for the links in which the chain - A - Z a diethylaminoethyl, piperidinoethyl or 2-diethylamino-propyl group means.

Verschiedene der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer spasmolytischen Wirksamkeit und Toxizität mit dem bekannten 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenthiazin verglichen. Es wurden folgende Versuche durchgeführt: 1. Spasmus mit Acetylcholin Man bestimmt die Wirkung des zu untersuchenden Produkts auf den Spasmus am isolierten Kaninchendarm, der durch eine Acetylcholinlösung mit einer Konzentration von 1,5 mg/l hervorgerufen wurde. Es wird diejenige Konzentration an Produkt (CE50 in mg/l) festgestellt, welche eine 50%ige Verminderung der Amplitude des Spasmus bewirkt. Various of the compounds obtainable according to the invention have been made in terms of their spasmolytic effectiveness and toxicity with the well-known 10- (3'-dimethylaminopropyl) -3-chlorophenthiazine compared. The following experiments were carried out: 1. Spasm with acetylcholine The effect of the product to be examined on the spasm is determined on the isolated Rabbit intestine, which is caused by an acetylcholine solution with a concentration of 1.5 mg / l. The concentration of product (CE50 in mg / l) found which caused a 50% decrease in the amplitude of the spasm.

2. Spasmus mit Bariumchlorid Man bestimmt die Wirkung des zu untersuchenden Produkts auf den Spasmus am isolierten Kaninchendarm, der durch eine Bariumchloridlösung mit einer Konzentration von 1 g/l verursacht wurde. Es wird diejenige Konzentration an Produkt (CE50 in mg/l) festgestellt, welche eine 50%ige Verminderung der Amplitude des Spasmus bewirkt. 2. Spasm with barium chloride The effect of the test is determined Product on the spasm on the isolated rabbit intestine caused by a barium chloride solution at a concentration of 1 g / l. It becomes that concentration of product (CE50 in mg / l), which resulted in a 50% reduction in amplitude of spasm causes.

3. Toxizität Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DL50 in mg/kg), welche nach intravenöser Verabreichung bei Mäusen den Tod von 50% der Versuchstiere verursacht. 3. Toxicity The dose of product (DL50 in mg / kg) is determined which after intravenous administration in mice caused the death of 50% of the test animals caused.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt: Spasmolytische Wirkung Toxizität Produkt Spasmus mit Spasmus mit Acetylchonn Bariumchlorid DL50 in mg/kg CE50 in mg/l CE50 in mg/l intravenös Gemäß Beispiel 1, 2 und 3 ................... 1,1 1,3 54 Gemäß Beispiel 4.................. 0,5 0,2 55 Gemäß Beispiel 6 I 1 16 1,1 0,5 57 Gemäß Beispiel 7 ........................ 0,4 0,15 37 10-(3'-Dimethylaminopropyl)-3-chlorphenthiazin .... 3 5 80 Aus der obigen Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der bekannten Verbindung überlegen sind.The results are summarized in the following table: Spasmolytic effect toxicity Product spasm with spasm with Acetylchon barium chloride DL50 in mg / kg CE50 in mg / l CE50 in mg / l intravenously According to example 1, 2 and 3 ................... 1.1 1.3 54 According to example 4 .................. 0.5 0.2 55 According to example 6 I 1 16 1.1 0.5 57 According to example 7 ........................ 0.4 0.15 37 10- (3'-Dimethylaminopropyl) -3-chlorophenthiazine .... 3 5 80 The table above shows that the compounds obtainable according to the invention are superior to the known compound.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. The following examples illustrate the invention.

Beispiel 1 Zu einer siedenden Lösung von 10,66 g 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiazepin[1,4] in 120 ccm wasserfreiem Xylol setzt man auf einmal 2,4 g Natriumamid zu. Nach 30minutigem Erhitzen unter Rückfluß setzt man tropfenweise innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 7,3 g l-Dimethylamino-3-chlorpropan in 30 ccm wasserfreiem Xylol zu. Man setzt anschließend das Erhitzen unter Rückfluß noch 3 Stunden fort. Example 1 To a boiling solution of 10.66 g of 6,11-dihydro-dibenzo [b, e] thiazepine [1,4] 2.4 g of sodium amide are added all at once in 120 cc of anhydrous xylene. After 30 minutes A solution is added dropwise over a period of 10 minutes by heating to reflux of 7.3 g of l-dimethylamino-3-chloropropane in Add 30 cc of anhydrous xylene. One sets then heating under reflux for a further 3 hours.

Nach Abkühlen setzt man vorsichtig 100 ccm Wasser zu und trennt dann die Xylolschicht durch Dekantieren ab. Man extrahiert unter Verwendung von insgesamt 100 ccm n-Salzsäure. Man macht die wäßrige Phase durch Zugabe von 12 ccm Natronlauge (d 1,33) alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base unter Verwendung von insgesamt 100 ccm Äther. Man entwässert die ätherische Lösung über Natriumsulfat und engt auf einem Wasserbad zur Trockne ein. Der ölige Rückstand wird im Vakuum bei einem Druck von etwa 0,5 mm Quecksilbersäule getrocknet. After cooling, 100 cc of water are carefully added and then separated remove the xylene layer by decanting. One extracts using total 100 cc of n-hydrochloric acid. The aqueous phase is made by adding 12 cc of sodium hydroxide solution (d 1.33) alkaline and extract the liberated base using of a total of 100 cc of ether. The ethereal solution is dehydrated over sodium sulfate and concentrated to dryness on a water bath. The oily residue is in vacuo at dried under a pressure of about 0.5 mm of mercury.

Man löst dieses 15 g wiegende Öl in 300 ccm Cyclohexan und filtriert die Lösung durch eine Säule von 200 g Spezial-Aluminiumoxyd zur Chromatographie. Man eluiert dann mit 250 ccm Cyclohexan und anschließend mit 800 ccm eines Gemisches Cyclohexan-Benzol (1:1). Man dampft die Filtrate unter einem Druck von etwa 20 mm Quecksilbersäule ein. This oil, weighing 15 g, is dissolved in 300 cc of cyclohexane and filtered the solution through a column of 200 g special aluminum oxide for chromatography. It is then eluted with 250 cc of cyclohexane and then with 800 cc of a mixture Cyclohexane-benzene (1: 1). The filtrates are evaporated under a pressure of about 20 mm Mercury column.

Man erhält so 2,2 g 11-(3'-Dimethylaminopropyl)-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]thiazepin[1,4]. Das in Äther nol hergestellte und dann aus Methanol umkristallisierte Pikrat ist ein orangegefärbtes kristallines Pulver (F. = 126 bis 127°C). 2.2 g of 11- (3'-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydro-dibenzo [b, e] thiazepine [1,4] are obtained in this way. The picrate produced in ether nol and then recrystallized from methanol is an orange colored crystalline powder (m.p. = 126 to 127 ° C).

Das in Aceton hergestellte und aus Äthanol umkristallisierte Oxalat ist ein weißes kristallines Pulver (F. = 110 bis 111"C). The oxalate prepared in acetone and recrystallized from ethanol is a white crystalline powder (F. = 110 to 111 "C).

Das als Ausgangsprodukt verwendete 6,1 1-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin[l,4] wurde durch Cyclisierung von (2-Aminophenyl)-(2-brombenzyl)-sulfid gemäß der französischen Patentschrift 1176 115 hergestellt. The 6,1 1-dihydrodibenzo [b, e] thiazepine [l, 4] used as the starting material was by cyclization of (2-aminophenyl) - (2-bromobenzyl) sulfide according to the French Patent 1176 115 produced.

Beispiel 2 Zu einer Lösung von 10,66 g 6,1l-Dihydro-dibenzo[b,e]thiazepin[1,4] in 50 ccm Dimethylfomamid setzt man tropfenweise unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre eine Suspension von 1,44 g Natriumhydrid in 8,3 g einer Schwerölfraktion, welche aus Erdöl stammt und gesättigte Kohlenwasserstoffe mit weniger als 0,2 0/o aromatischen Kohlenwasserstoffen enthält (bei der Destillation unter einem Druck von 1 bis 2 mm Quecksilbersäule gehen 9201, des Öls zwischen 138 und 240°C über, der Rest destilliert oberhalb 240"C) und 20 ccm Toluol zu. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 24 Stunden weiter und setzt dann rasch eine Lösung von 9,97 g 1-Dimethylamino-3-methylsulfonyloxy-propan in 80 ccm Toluol zu. Man rührt noch 24 Stunden weiter. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in 500 ccm Wasser und trennt die Toluolschicht durch Dekantieren ab. Man extrahiert die wäßrige Schicht unter Verwendung von insgesamt 300 ccm Äther. Die Toluol- und Ätherlösungen werden vereinigt und unter Verwendung von insgesamt 80 ccm n-Salzsäure extrahiert. Man macht die wäßrige saure Phase durch Zugabe von 9 com Natronlauge (d = 1,33) alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base unter Verwendung von insgesamt 150 ccm Äther. Man entwässert die ätherische Lösung über Natriumsulfat und engt auf einem Wasserbad zur Trockne ein. Das zurückbleibende 12,9 g wiegende Ö1 wird in 250 ccm Cyclohexan gelöst, und die erhaltene Lösung wird durch eine Säule von 250 g Spezial-Aluminiumoxyd zur Chromatographie filtriert. Man eluiert anschließend mit 1250 ccm eines Gemisches Cyclohexan-Benzol (1:1). Man dampft das Filtrat unter einem Druck von etwa 20 mm Quecksilbersäule ein. Example 2 To a solution of 10.66 g of 6,1l-dihydro-dibenzo [b, e] thiazepine [1,4] 50 cc of dimethylformamide are added dropwise with stirring under a nitrogen atmosphere a suspension of 1.44 g of sodium hydride in 8.3 g of a heavy oil fraction, which derived from petroleum and saturated hydrocarbons with less than 0.2% aromatic Contains hydrocarbons (when distilled under a pressure of 1 to 2 mm of mercury pass 9201, the oil between 138 and 240 ° C, the rest distilled above 240 ° C.) and 20 cc of toluene. After the addition has ended, the mixture is stirred for a further 24 hours continues and then quickly sets a solution of 9.97 g of 1-dimethylamino-3-methylsulfonyloxypropane in 80 cc of toluene. Stirring is continued for a further 24 hours. The reaction mixture is then poured in 500 ccm of water and separates the toluene layer by decanting. One extracts the aqueous layer using a total of 300 cc of ether. The toluene and Ether solutions are combined and using a total of 80 cc of n-hydrochloric acid extracted. The aqueous acidic phase is made by adding 9 com sodium hydroxide solution (d = 1.33) alkaline and extract the liberated base using of a total of 150 cc of ether. The ethereal solution is dehydrated over sodium sulfate and concentrated to dryness on a water bath. The remaining 12.9 g Oil is dissolved in 250 cc of cyclohexane and the resulting solution is passed through a column filtered from 250 g special aluminum oxide for chromatography. One then elutes with 1250 cc of a mixture of cyclohexane-benzene (1: 1). The filtrate is evaporated a pressure of about 20 mm of mercury.

Man erhält so 8,07 g 11-(3'-Dimethylaminopropyl)-6,11 -dihydro-dibenzo [b,e]thiazepin[1 4], dessen Pikrat ein orangegefärbtes kristallines Pulver (F. = 126 bis 127°C) ist. This gives 8.07 g of 11- (3'-dimethylaminopropyl) -6,11 -dihydro-dibenzo [b, e] thiazepine [1 4], the picrate of which is an orange-colored crystalline powder (F. = 126 to 127 ° C).

Beispiel 3 Zu einer Lösung von 5,33 g 6,1 1-Dihydro-dibenzolb,e]thiazepin[1,4] in 25 ccm Dimethylformamid setzt man tropfenweise unter Rühren und unter Stickstoff- atmosphäre eine Suspension von 0,72 g Natriumhydrid in 4,1 g der oben definierten Schwerölfraktion und 14 ccm Toluol zu. Nach beendeter Zugabe setzt man das Rühren noch 24 Stunden fort. Dann gibt man rasch eine Lösung von 3,35 g l-Dimethylamino-3-chlorpropan in 40 ccm Toluol zu. Man setzt das Rühren noch 24 Stunden fort. Die wie im Beispiel 2 beschrieben isolierte Base wird durch Destillation im Vakuum von 0,2 mm Quecksilbersäule gereinigt. Man erhält so 4 g 11-(3'-Dimethylaminopropyl)-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]thiazepin[l,4] (KpBo 2 = 170 bis 175"C). Example 3 To a solution of 5.33 g of 6,1 1-dihydro-dibenzolb, e] thiazepine [1,4] in 25 ccm of dimethylformamide is added dropwise with stirring and under nitrogen the atmosphere a suspension of 0.72 g of sodium hydride in 4.1 g of the heavy oil fraction defined above and 14 cc of toluene. After the addition has ended, stirring is continued for a further 24 hours away. A solution of 3.35 g of l-dimethylamino-3-chloropropane is then quickly added 40 cc of toluene. Stirring is continued for a further 24 hours. As in the example 2 described isolated base is obtained by distillation in vacuo from 0.2 mm of mercury cleaned. This gives 4 g of 11- (3'-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydro-dibenzo [b, e] thiazepine [1,4] (KpBo 2 = 170 to 175 "C).

Das in Äthanol hergestellte und aus Äthanol umkristallisierte Fumarat ist ein weißes kristallines Pulver (F. = 1500C). The fumarate produced in ethanol and recrystallized from ethanol is a white crystalline powder (F. = 1500C).

Beispiel 4 Man arbeitet, wie im Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch von 10,66 g 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiazepin[1,4] und 7,46 g 1-Diäthylamino-2-chloräthan aus und erhält nach Destillation im Vakuum 14 g 11-(2'-Diäthylaminoäthyl)-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]-thiazepin[1,4]in Form eines Öls (Kp.0,2 = 170"C). Example 4 One works as described in Example 3, but works of 10.66 g of 6,11-dihydro-dibenzo [b, e] thiazepine [1,4] and 7.46 g of 1-diethylamino-2-chloroethane from and after distillation in vacuo 14 g of 11- (2'-diethylaminoethyl) -6,11-dihydro-dibenzo [b, e] -thiazepine [1,4] in Form of an oil (bp 0.2 = 170 "C).

Das in Äthanol hergestellte Fumarat ist ein weißes Kristallpulver (F. = 162 bis 163"C). The fumarate made in ethanol is a white crystal powder (F. = 162 to 163 "C).

Beispiel 5 Man arbeitet, wie im Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch von 10,66 g 6,1 l-Dihydro.dibenzo[b,e]thiazepin[1,4] und 9,72g 1-(4'-Methylpiperazino)-3-chlorpropan aus und erhält so 9 g einer rohen Base, die man in 200 ccm Cyclohexan löst. Man filtriert die so erhaltene Lösung durch eine Säule von 200 g Spezial-Aluminiumoxyd zur Chromatographie. Man eluiert anschließend mit 700 ccm Benzol, dann mit 100 ccm eines Gemisches Benzol-Essigsäureäthylester (9:1), 100 ccm eines Gemisches Benzol-Essigsäureäthylester (4:1), com eines Gemisches Benzol-Essigsäureäthylester (1: 1) und schließlich 500 ccm reinem Essigsäureäthylester. Example 5 One works as described in Example 3, but goes of 10.66 g of 6,1 l-dihydro.dibenzo [b, e] thiazepine [1,4] and 9.72 g of 1- (4'-methylpiperazino) -3-chloropropane and thus 9 g of a crude base are obtained, which are dissolved in 200 cc of cyclohexane. Man The solution thus obtained is filtered through a column of 200 g of special aluminum oxide for chromatography. It is then eluted with 700 cc of benzene, then with 100 cc a mixture of benzene and ethyl acetate (9: 1), 100 cc of a mixture of benzene and ethyl acetate (4: 1), com of a mixture of benzene and ethyl acetate (1: 1) and finally 500 ccm of pure ethyl acetate.

Man dampft die vereinigten Filtrate unter einem Druck von etwa 20 mm Quecksilbersäule ein. Der Rückstand wird anschließend zweimal aus Hexan umkristallisiert. Man erhält so 4 g 11-[3'-(4"-Methylpiperazino) - propyl]-6,1 1 dihydro - dibenzo[b,e]thiazepin[1,4] in Form eines weißen kristallinen Pulvers (F. = 91"C). The combined filtrates are evaporated under a pressure of about 20 mm of mercury. The residue is then recrystallized twice from hexane. This gives 4 g of 11- [3 '- (4 "-Methylpiperazino) - propyl] -6.1 1 dihydro - dibenzo [b, e] thiazepine [1,4] in the form of a white crystalline powder (F. = 91 "C).

Beispiel 6 Man arbeitet, wie im Beispiel 3 beschrieben, geht jedoch von 21,30 g 6,11 -Dihydro-dibenzo[b,e]thiazepin[1,4] und 16,24 g l-Piperidino-2-chloräthan aus und erhält so 17,5 g einer rohen Base, die man in 350 ccm Cyclohexan löst. Man filtriert die so erhaltene Lösung durch eine Säule von 400 g Spezial-Aluminiumoxyd zur Chromatographie. Man eluiert anschließend nacheinander mit 250 ccm eines Gemisches Cyclohexan-Benzol (9:1), 250 ccm eines Gemisches Cyclohexan-Benzol (4: 1), 1000 ccm eines Gemisches Cyclohexan-Benzol (1:1) und schließlich 750 ccm reinem Benzol. Man dampft die vereinigten Filtrate unter einem Druck von 20 mm Quecksilbersäule ein. Example 6 One works as described in Example 3, but goes of 21.30 g of 6,11-dihydro-dibenzo [b, e] thiazepine [1,4] and 16.24 g of l-piperidino-2-chloroethane and thus 17.5 g of a crude base are obtained, which are dissolved in 350 cc of cyclohexane. Man The solution thus obtained is filtered through a column of 400 g of special aluminum oxide for chromatography. It is then eluted in succession with 250 cc of a mixture Cyclohexane-benzene (9: 1), 250 ccm of a mixture of cyclohexane-benzene (4: 1), 1000 cc of a mixture of cyclohexane-benzene (1: 1) and finally 750 cc of pure benzene. The combined filtrates are evaporated under a pressure of 20 mm of mercury a.

Man erhält so 13,8 g 1 1-(2'-Piperidinoäthyl)-6'11-di hydro-dibenzo[b,e]thiazepin[1,4] in Form eines gelben Öls.This gives 13.8 g of 1 1- (2'-piperidinoethyl) -6'11-dihydro-dibenzo [b, e] thiazepine [1,4] in the form of a yellow oil.

Das in Äthanol hergestellte und dann aus Äthanol umkristallisierte Fumarat ist ein weißes Pulver (F. = 220"C). The prepared in ethanol and then recrystallized from ethanol Fumarate is a white powder (F. = 220 "C).

Beispiel 7 Man arbeitet wie im Beispiel 3, geht jedoch von 21,3 g 6,1 l-Dihydro-dibenzo[b,e]thiazepin[l,4] und 16,4g 1 -Diäthylamino-2-chlorpropan aus und erhält nach Vakuumdestillation 25,5 g 11-(2'-Diäthylaminopropyl)-6, 1 l-dihydro-dibenzo[b,e]-thiazepin[1,4] in Form eines orangegefärbten Öls (Kp.0,3 170 bis 1900C). Example 7 The procedure is as in Example 3, but 21.3 g are used 6.1 l-dihydro-dibenzo [b, e] thiazepine [l, 4] and 16.4 g of 1-diethylamino-2-chloropropane from and after vacuum distillation 25.5 g of 11- (2'-diethylaminopropyl) -6, 1 l-dihydro-dibenzo [b, e] -thiazepine [1,4] in the form of an orange colored oil (boiling point 0.3 170 to 1900C).

Das in Aceton hergestellte und aus Äthanol umkristallisierte Oxalat ist ein weißes Pulver (F. = 171 bis 172"C). The oxalate prepared in acetone and recrystallized from ethanol is a white powder (F. = 171 to 172 "C).

Beispiel 8 Man arbeitet wie im Beispiel 3, geht jedoch von 10,66 g 6,1 l-Dihydro-dibenzo[b,e]thiazepin[l,4] und 7,35 g l-Pyrrolidino-2-chloräthan aus und erhält so 4,0 g einer rohen Base, die man in 80 ccm Benzol löst. Example 8 The procedure is as in Example 3, but 10.66 is used g 6.1 l-dihydro-dibenzo [b, e] thiazepine [l, 4] and 7.35 g l-pyrrolidino-2-chloroethane and so 4.0 g of a crude base is obtained, which is dissolved in 80 cc of benzene.

Man filtriert die erhaltene Lösung durch eine Säule von 80 g Spezial-Aluminiumoxyd zur Chromatographie. Man eluiert mit 200 ccm Benzol und dampft das Filtrat unter einem Druck von etwa 20 mm Quecksilbersäule ein. Man erhält 2,5 g 11-(2'-Pyrrolidinoäthyl)-6, 11 -dihydrodibenzo [b,e]thiazepin[ 1,4] in Form eines orangegefärbten Öls.The solution obtained is filtered through a column of 80 g of special aluminum oxide for chromatography. It is eluted with 200 cc of benzene and the filtrate is evaporated a pressure of about 20 mm of mercury. 2.5 g of 11- (2'-pyrrolidinoethyl) -6 are obtained, 11 -dihydrodibenzo [b, e] thiazepine [1,4] in the form of an orange colored oil.

Das in Äthanol hergestellte und aus Äthanol umkristallisierte Fumarat ist ein weißes kristallines Pulver (F. = 204"C). The fumarate produced in ethanol and recrystallized from ethanol is a white crystalline powder (F. = 204 "C).

Beispiel 9 2,7 g 11 -(2'-Diäthylamino-äthoxycarbonyl)-6, 11 -dihydro-dibenzo[b,e]thiazopin[1,4] werden 21/2 Stunden lang unter vermindertem Druck (etwa 380 mm Quecksilbersäule) auf 195 bis 205"C erhitzt. Das zurückbleibende Ö1 wird in 50 ccm Cyclohexan gelöst und an 54 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Man eluiert mit 300 ccm Cyclohexan. Das Eluat wird durch Destillation in Vakuum (25 mm Quecksilbersäule) zur Trockne gebracht. Man erhält so 1,8 g 11-(2'-Diãthylaminoäthyl)-6,11 -dihydro-dibenzo[b,e]-thiazepin-[1,4] in Form eines Öls, dessen Fumarat, das in Äthanol hergestellt wurde, ein weißes kristallines Pulver (F. = 1630 C) darstellt. Example 9 2.7 g of 11 - (2'-diethylamino-ethoxycarbonyl) -6, 11 -dihydro-dibenzo [b, e] thiazopine [1,4] are for 21/2 hours under reduced pressure (about 380 mm mercury column) heated to 195 to 205 "C. The remaining oil is dissolved in 50 cc of cyclohexane and chromatographed on 54 g of aluminum oxide. Elute with 300 cc of cyclohexane. The eluate is dried to dryness by distillation in vacuo (25 mm mercury column) brought. This gives 1.8 g of 11- (2'-diethylaminoethyl) -6,11 -dihydro-dibenzo [b, e] -thiazepine- [1,4] in the form of an oil, the fumarate of which, made in ethanol, turns a white represents crystalline powder (m.p. = 1630 C).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 11-(2'-Diäthylamino - äthoxycarbonyl) - 6,11 - dihydro - dibenzo-[b,e]-thiazepin[1,4] (F. = 72 bis 73"C) wird durch Kondensation von 11 -Chlorcarbonyl-6, 11 -dihydrodibenzo [b,e]-thiazepin[l mit 2-Diäthylaminoäthanol hergestellt. Das ll-Chlorcarbonyl-6,11-dihydro-dibenzo[b,e]-thiazepin[1,4] (F. = 130°C) wird seinerseits durch Einwirkung von Phosgen auf 6,11 -Dihydrodibenzo[b,e]-thiazepin[1,4] erhalten. The 11- (2'-diethylamino - ethoxycarbonyl) used as starting material - 6.11 - dihydro - dibenzo- [b, e] -thiazepine [1,4] (F. = 72 to 73 "C) is produced by condensation of 11-chlorocarbonyl-6, 11 -dihydrodibenzo [b, e] -thiazepine [l with 2-diethylaminoethanol manufactured. The II-chlorocarbonyl-6,11-dihydro-dibenzo [b, e] -thiazepine [1,4] (F. = 130 ° C) in turn, by the action of phosgene on 6,11 -dihydrodibenzo [b, e] -thiazepine [1,4] obtain.

Claims

Claim: Process for the preparation of new 6,11-dihydro-dibenzo [b, e] thiazepine [1,4] derivatives of the general formula in which A is an alkylene radical with a straight or branched chain and 2 to 6 carbon atoms and Z is an amino, monoalkylamino or dialkylamino radical or a pyrrolidino, piperidino or a piperazino radical optionally substituted by one or more alkyl groups, the alkyl radicals each being less than Containing 5 carbon atoms, and salts and quaternary ammonium derivatives thereof, characterized in that either a) a compound of the formula in which P is a hydrogen atom, or a salt thereof is reacted with a compound of the general formula Y - A - Z or a salt thereof, where Y is the radical of a reactive ester, or b) a compound of the general formula in which P is a radical Y - A - means, reacts with an amine of the general formula H - Z or c) a compound of the general formula II, in which P means a radical - COO - A - Z, heated until the evolution of carbon dioxide has ceased, and optionally after one of the above The compound obtained is converted into a salt by reaction with an acid or converted into a quaternary ammonium compound by reaction with an ester.

Publications considered: German Auslegeschriften No. 1 022 228, 1 094 751.