DE1169450B

DE1169450B - Process for the production of indoline derivatives and their salts

Info

Publication number: DE1169450B
Application number: DEF31914A
Authority: DE
Inventors: Dr Ingeborg Hennig; Dr Ernst Lindner
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1960-08-19
Filing date: 1960-08-19
Publication date: 1964-05-06
Also published as: CH420153A; CH420154A; CH430714A; GB991937A

Description

Verfahren zur Herstellung von Indolinderivaten und deren Salzen Es ist bereits bekannt, bestimmte N-Acyl-indoline als Zwischenprodukte für die Synthese von Naturstoffen zu verwenden (Chemical Abstracts, Bd. 49 [1955], Spalten 205 und 13 266, sowie The Journal of Organic Chemistry, Bd. 20 [1955], S. 1538 bis 1544).Process for the preparation of indoline derivatives and their salts Es is already known to use certain N-acyl-indolines as intermediates for the synthesis to use of natural substances (Chemical Abstracts, Vol. 49 [1955], columns 205 and 13 266, and The Journal of Organic Chemistry, Vol. 20 [1955], pp. 1538 to 1544).

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Indolinderivaten der allgemeinen Formel 1 gefunden, in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R2 und R3 Wasserstoffatome, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring oder einen Indolinring bedeuten, und deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise a) Indolin oder Indolinderivate der allgemeinen Formel II mit Buttersäurederivaten der allgemeinen Formel III in der X eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder einen Phenoxyrest, ein Halogenatom oder die Hydroxygruppe bedeutet, oder mit den entsprechenden ,B-Lactamen acyliert oder b) Indolin oder in 5-Stellung halogensubstituierte Indoline mit Crotonsäure oder Dimethylacrylsäure, deren Estern mit niederen aliphatischen Alkoholen bzw. Phenol oder deren Säurehalogeniden acyliert und mit Aminen der allgemeinen Formel IV umsetzt oder c) Indolin oder in 5-Stellung halogensubstituierte Indoline mit entsprechenden ß-Halogencarbonsäuren, deren Estern mit niederen aliphatischen Alkoholen oder deren Säurehalogeniden acyliert oder ß-Hydroxyacylindoline halogeniert oder Halogenwasserstoff an Crotonoyl- oder Dimethylacryloyl-indoline anlagert und die erhaltenen ß-Halogenacylindoline anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel IV umsetzt oder d) Indolin oder in 5-Stellung halogensubstituierte Indoline mit Diketen umsetzt und anschließend in Gegenwart von Aminen der allgemeinen Formel IV mit Reduktionsmitteln behandelt oder die mit Diketen erhaltenen Acetoacetylindoline zunächst mit den genannten Aminen umsetzt und die ungesättigten in ß-Stellung basisch substituierten Acylindoline anschließend mit Reduktionsmitteln behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen basisch substituierten, in 5-Stellung unsubstituierten Indolinderivate halogeniert oder die erhaltenen Indolinderivate der allgemeinen Formel V methyliert sowie die erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren umsetzt.A process for the preparation of indoline derivatives of the general formula 1 has now been established found in which R is a hydrogen or halogen atom, R1 is a hydrogen atom or the methyl group, R2 and R3 are hydrogen atoms, low molecular weight alkyl groups or R2 and R3 together with the nitrogen atom are a saturated heterocyclic ring or an indoline ring, and their salts, which are characterized by this that in a known manner a) indoline or indoline derivatives of the general formula II with butyric acid derivatives of the general formula III in which X denotes a low molecular weight alkoxy group or a phenoxy group, a halogen atom or the hydroxyl group, or acylated with the corresponding B-lactams or b) indoline or indolines substituted in the 5-position halogen with crotonic acid or dimethylacrylic acid, their esters with lower aliphatic alcohols or Phenol or their acid halides acylated and with amines of the general formula IV or c) indoline or 5-halogen-substituted indolines with corresponding ß-halocarboxylic acids, the esters of which are acylated with lower aliphatic alcohols or their acid halides or ß-hydroxyacylindolines are halogenated or hydrogen halide is added to crotonoyl- or dimethylacryloyl-indolines and the ß-haloacylinders obtained are then added with amines of the general formula IV or d) indoline or 5-position halogen-substituted indolines with diketene and then in the presence of amines of the general formula IV treated with reducing agents or the acetoacetylindolines obtained with diketene initially reacted with the amines mentioned and the unsaturated ß-basic substituted acylindolines then treated with reducing agents and optionally halogenated the resulting basic substituted indoline derivatives unsubstituted in the 5-position or the resulting indoline derivatives of the general formula V methylated and the bases obtained are reacted with inorganic or organic acids.

Als Ausgangsstoffe kommen neben Indolin beispielsweise folgende Indolinderivate in Betracht: 5-Chlorindolin, 5-Fluorindolin oder 5-Bromindolin. In addition to indoline, the following indoline derivatives, for example, are used as starting materials into consideration: 5-chloroindoline, 5-fluoroindoline or 5-bromoindoline.

Die Herstellung der in 5-Stellung halogenierten Indolinderivate kann beispielsweise nach der in dem Journal of Organic Chemistry, Bd. 20 (1955), S. 1538 bis 1544, beschriebenen Methode erfolgen. a) für die Umsetzung der Indoline der angegebenen allgemeinen Formel II mit in fl-Stellung basisch substituierten Buttersäuren oder deren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten der allgemeinen Formel III seien beispielsweise folgende Buttersäuren als Reaktionskomponenten erwähnt: p-Aminobuttersäure, fl-Methylaminobuttersäure, ß-Åthylaminobuttersäure, fl-n-Propylaminobuttersäure, ß-Di-n-propylaminobuttersäure, ,B - n - Butylaminobuttersäure, ß-Dimethylaminobuttersäure, ß-Diäthylaminobuttersäure, ß-Piperidinobuttersäure, ß-Morpholinobuttersäure, ß-Pyrrolidinobuttersäure, A-Indolinobuttersäure sowie die entsprechenden basischen Buttersäuren, die in ß-Stellung eine Methylgruppe als Substituenten enthalten. The preparation of the indoline derivatives halogenated in the 5-position can for example according to that in the Journal of Organic Chemistry, Vol. 20 (1955), p. 1538 to 1544, described method. a) for the implementation of the indolines given general formula II with butyric acids which are basically substituted in the fl-position or their reactive functional derivatives of the general formula III For example, the following butyric acids are mentioned as reaction components: p-aminobutyric acid, fl-methylaminobutyric acid, ß-ethylaminobutyric acid, fl-n-propylaminobutyric acid, ß-Di-n-propylaminobutyric acid,, B - n - butylaminobutyric acid, ß-dimethylaminobutyric acid, ß-diethylaminobutyric acid, ß-piperidinobutyric acid, ß-morpholinobutyric acid, ß-pyrrolidinobutyric acid, A-indolinobutyric acid and the corresponding basic butyric acids, which are in the ß-position contain a methyl group as a substituent.

Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der basisch substituierten Buttersäuren eignen sich beispielsweise die entsprechenden Ester dieser Säuren mit niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen oder Phenol; weiterhin kommen die Halogenide, insbesondere die Chloride, und gegebenenfalls die Lactame der basisch substituierten Buttersäuren in Betracht. As reactive functional derivatives of the basic substituted Butyric acids are also suitable, for example, with the corresponding esters of these acids low molecular weight aliphatic alcohols or phenol; continue to come the halides, in particular the chlorides, and optionally the lactams of the basic substituted ones Butyric acids into consideration.

Die Umsetzung wird nach an sich bekannten Methoden vorgenommen. So kann man beispielsweise die basisch substituierten Buttersäuren oder ihre Alkyl- bzw. den Phenolester zusammen mit den genannten Indolinen einige Stunden auf höhere Temperaturen, beispielsweise auf 100 bis 150"C, erhitzen. In manchen Fällen ist es zweckmäßig, die Reaktionskomponenten mehrere Tage (bis zu 14 Tagen) bei Zimmertemperatur reagieren zu lassen oder sie im Druckgefäß zu erhitzen. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich besonders niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck und Isolierung der erhaltenen basischen Indolinderivate durch Extraktion mit verdünnten Säuren, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure. Als funktionelle Derivate kann man auch die entsprechenden basisch substituierten Buttersäurechloride in Form ihrer Hydrochloride verwenden. Die Umsetzung dieser ß-Amino-buttersäurechlorid-hydrochloride mit Indolinen kann beispielsweise nach der für a-Aminosäurechloride in den Berichten der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 38 (1905), S. 2914 bis 2925, beschriebenen Methode durchgeführt werden. Wenn die ß-Lactame der genannten basisch substituierten Buttersäuren gut zugänglich sind, kann man auch diese Verbindungen durch Erhitzen oder längeres Stehenlassen mit den Indolinen zur Reaktion bringen. b) Zur Einführung eines Carbonsäurerestes, der in einen in ß-Stellung basisch substituierten Buttersäurerest überführbar ist, an das Stickstoffatom der als Ausgangsstoffe dienenden Indoline geht man vorteilhaft von den Säurechloriden der genannten Carbonsäuren aus, die man in üblicher Weise mit den Indolinen, zweckmäßig in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels, wie Ather, Benzol, Methylenchlorid oder Chloroform, umsetzt. The implementation is carried out according to methods known per se. So you can, for example, the basic substituted butyric acids or their alkyl or the phenol ester together with the indolines mentioned for a few hours higher Temperatures, for example to 100 to 150 "C, heat. In some cases it is advisable to keep the reaction components at room temperature for several days (up to 14 days) to react or to heat them in the pressure vessel. The implementation can be done with or be carried out without solvents. Particularly suitable solvents are lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol. The work-up takes place in the customary manner, for example by concentrating the reaction mixture under reduced pressure and isolating the basic indoline derivatives obtained by extraction with dilute acids, for example hydrochloric acid or sulfuric acid. Functional derivatives can also be the corresponding basic substituted Use butyric acid chlorides in the form of their hydrochlorides. Implementation of this ß-Amino-butyric acid chloride hydrochloride with indolines can for example according to the one for a-amino acid chlorides in the reports of the German Chemical Society, Vol. 38 (1905), pp. 2914 to 2925, described method. if the ß-lactams of the basic substituted butyric acids mentioned are easily accessible, you can also these compounds by heating or prolonged standing with the React indolines. b) To introduce a carboxylic acid residue found in a butyric acid residue which is substituted in the basic ß-position can be transferred to the Nitrogen atom of the indolines used as starting materials is advantageously used from the acid chlorides of the carboxylic acids mentioned, which can be used in a conventional manner the indolines, expediently in the presence of an inert organic solvent, such as ether, benzene, methylene chloride or chloroform.

Es ist vorteilhaft, zur Bindung des frei werdenden Halogenwasserstoffs die äquivalente Menge einer tertiären organischen Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, zuzugeben oder statt dessen das Doppelte der berechneten Menge des als Reaktionskomponente dienenden Indolins einzusetzen. Die Reaktion der Säurechloride mit den Indolinen erfolgt meist spontan und ist praktisch quantitativ. Die Isolierung wird in üblicher Weise, beispielsweise durch Absaugen des gebildeten Aminhydrochlorids und Einengen des Filtrats, vorgenommen. Aus dem Filtrat kann das Verfahrensprodukt in den meisten Fällen sofort in kristalliner Form erhalten werden. An Stelle der Säurechloride kann man auch die freien Säuren bzw. ihre niederen Alkylester, beispielsweise die Methyl- oder Äthylester, verwenden, die man entweder einige Stunden bei höheren Temperaturen (100 bis 1500C) oder mehrere Tage bei Zimmertemperatur auf die Indolinderivate einwirken läßt.It is advantageous to bind the released hydrogen halide the equivalent amount of a tertiary organic base, such as pyridine or triethylamine, to be added or, instead, twice the calculated amount of the reaction component to use serving indoline. The reaction of the acid chlorides with the indolines usually occurs spontaneously and is practically quantitative. Isolation is more common Way, for example by suctioning off the amine hydrochloride formed and concentrating of the filtrate. Most of the process product can be obtained from the filtrate Cases can be obtained immediately in crystalline form. Instead of the acid chlorides you can also use the free acids or their lower alkyl esters, for example the Use methyl or ethyl esters, which you can either take a few hours at higher Temperatures (100 to 1500C) or several days at room temperature on the indoline derivatives can act.

Im allgemeinen lagert sich hierbei das eingesetzte Indolin teilweise an die Doppelbindung des Crotonoylrestes an, so daß man sowohl N-[US-Indolinobutyryl]-indoline als auch Crotonoylindoline erhalten kann.In general, some of the indoline used is deposited here to the double bond of the crotonoyl radical, so that one has both N- [US indolinobutyryl] indoline as well as crotonoylindoline.

Zur Überführung der erhaltenen ungesättigten Acylindoline in die basisch substituierten Acylindoline erhitzt man beispielsweise die Zwischenprodukte in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel in wäßriger Lösung oder in Gegenwart von orgamschen Lösungsmitteln, wie Benzol, Xylol, Toluol oder auch ohne Lösungsmittel einige Zeit unter Rückfluß. In manchen Fällen ist die Umsetzung im Druckgefäß sowie tagelanges Stehenlassen der ungesättigten Acylindoline mit den gewünschten Aminen von Vorteil. Als Amine der angegebenen allgemeinen Formel kommen beispielsweise in Betracht: Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Diäthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Di-n-propylamin, Di-n-butylamin, tert.-Butylamin, Diisobutylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Alkylpiperidine, wie 2-, 3- oder 4-Methylpiperidin, Morpholin, Indolin sowie 5-Chlorindolin, 5-Bromindolin.To convert the unsaturated acylindolines obtained into the basic substituted acylindolines, for example, the intermediate products are heated in a manner known per se with an amine of the general formula in aqueous solution or in the presence of organic solvents such as benzene, xylene, toluene or without a solvent under reflux for some time. In some cases it is advantageous to react the unsaturated acylindolines with the desired amines in a pressure vessel and leave them to stand for days. As amines of the general formula given, for example: ammonia, methylamine, dimethylamine, ethylamine, diethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, di-n-propylamine, di-n-butylamine, tert-butylamine, diisobutylamine, Pyrrolidine, piperidine, alkylpiperidines, such as 2-, 3- or 4-methylpiperidine, morpholine, indoline and 5-chloroindoline, 5-bromoindoline.

Die Isolierung der erhaltenen Verfahrensprodukte erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Einengen der Reaktionsgemische unter vermindertem Druck und Isolierung der basischen Verfahrensprodukte mittels verdünnter Säuren. In vielen Fällen behandelt man den nach dem Einengen erhaltenen Rückstand direkt mit alkoholischer Salzsäure, wobei die entsprechenden Hydrochloride entstehen. c) Zur Umsetzung der als Ausgangsstoffe genannten Indoline mit Halogencarbonsäuren bzw. ihren Estern oder Säurehalogeniden eignen sich beispielsweise p-Chlorbuttersäure, ß-Chlor-ß-methylbuttersäure, ß-Brombuttersäure, ß-Brom-ß-methylbuttersäure, p-Jodbuttersäure, ß-Jod-ß-methylbuttersäure, die Chloride oder Bromide der genannten Säuren sowie der Methyl- oder Äthylester dieser Säuren. Die Umsetzung zu (B-Halogenacyl)-indolinen kann in gleicher Weise wie die Reaktion der ß-Aminocarbonsäuren bzw. ihrer funktionellen Derivate mit den Indolinen durchgeführt werden. Die Umsetzung der erhaltenen ß-Halogenacylindoline mit den erwähnten Aminen kann entsprechend den angegebenen Bedingungen für die Umsetzung von Aminen mit den ungesättigtenAcylindolinen durchgeführt werden. d) Die Herstellung von basischen Butyrylindolinen durch Umsetzung von Indolin oder von 5-Halogenindolinen mit Diketen wird in üblicher Weise, beispielsweise durch Zutropfen von Diketen zu dem betreffenden Indolinderivat, daß man zweckmäßig zuvor in einem indifferenten Lösungsmittel auflöst, durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Benzol, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid. Vorteilhaft arbeitet man bei Temperaturen zwischen 10 und 50"C unter Rühren; in vielen Fällen ist Kühlung erforderlich. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und das erhaltene N-Acetoacetylindolin als Rohprodukt mit einem Amin der angegebenen allgemeinen Formel umgesetzt und entweder gleichzeitig oder anschließend reduziert. The process products obtained are isolated in a customary manner Manner, for example by concentrating the reaction mixture under reduced pressure and isolation of the basic process products by means of dilute acids. In many Cases one treats the residue obtained after concentration directly with alcoholic Hydrochloric acid, with the corresponding hydrochlorides being formed. c) To implement the Indolines mentioned as starting materials with halocarboxylic acids or their esters or acid halides are, for example, p-chlorobutyric acid, ß-chloro-ß-methylbutyric acid, ß-bromobutyric acid, ß-bromo-ß-methylbutyric acid, p-iodobutyric acid, ß-iodo-ß-methylbutyric acid, the chlorides or bromides of the acids mentioned and the methyl or ethyl esters of these acids. The conversion to (B-haloacyl) indolines can be carried out in the same way like the reaction of the ß-aminocarboxylic acids or their functional derivatives with the Indolines are carried out. The implementation of the ß-haloacylindolines obtained with the amines mentioned can according to the specified conditions for the implementation of amines with the unsaturated acylindolines. d) The production of basic butyrylindolines by reacting indoline or 5-haloindolines with diketene is added in the usual way, for example by adding dropwise diketene the indoline derivative in question that one expediently beforehand in an indifferent Solvent dissolves, performed. Examples of suitable solvents are Benzene, toluene, chloroform or methylene chloride. It is advantageous to work at temperatures between 10 and 50 "C with stirring; in many cases cooling is required When the reaction has ended, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the N-acetoacetylindoline obtained as a crude product with an amine of the specified general formula implemented and either simultaneously or subsequently reduced.

Bei der Verwendung von Ammoniak als Umsetzungskomponente setzt man zweckmäßig eine mit Ammoniakgas in der Kälte gesättigte Alkohollösung mit der alkoholischen Lösung des Acetoacetylindolins um. When using ammonia as a conversion component, one sets expediently an alcohol solution saturated with ammonia gas in the cold with the alcoholic one Solution of acetoacetylindoline.

Die Reduktion kann z. B. mit naszierendem Wasserstoff, beispielsweise mit Aluminiumamalgam, in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Als Lösungsmittel kommen insbesondere niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, gegebenenfalls mit Wasser gemischt, in Frage. Zweckmäßig arbeitet man bei mäßig erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. The reduction can e.g. B. with nascent hydrogen, for example with aluminum amalgam, in the presence of a solvent. As a solvent In particular, low molecular weight aliphatic alcohols are included, if appropriate Mixed water, in question. It is advisable to work at a moderately elevated temperature, preferably at the boiling point of the solvent used.

Die Reduktion ist auch mittels Natriumborhydrid durchführbar.The reduction can also be carried out using sodium borohydride.

Weiterhin kann man katalytisch reduzieren, wobei als Katalysatoren vorzugsweise Metalle der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, beispielsweise Wickel, zweckmäßig in Form der bekannten Raney-Katalysatoren, verwendet werden. Man arbeitet zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 50 und 70"C. Als Nebenprodukt entsteht bei der katalytischen Hydrierung in vielen Fällen N-Butyrylindolin. Furthermore, you can reduce catalytically, using as catalysts preferably metals of group VIII of the Periodic Table, for example winding, can advantageously be used in the form of the known Raney catalysts. One works expediently at temperatures between 50 and 70.degree. C. catalytic hydrogenation in many cases is N-butyrylindoline.

Die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Aminen eignet sich vorwiegend für Acetoacetylindolin, dagegen weniger bei 5-Halogen-N-aceto- acetylindolinen, da bei dieser Form der Hydrierung das Halogenatom leicht abgespalten wird. Bei der Verwendung von 5-Chlor-N-acetoacetylindolin kann man die Chlorabspaltung jedoch vermeiden, wenn man bei nur mäßig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 60"C, arbeitet. Catalytic hydrogenation in the presence of amines is mainly suitable for acetoacetylindoline, but less so for 5-halogen-N-aceto- acetylindolines, da in this form of hydrogenation the halogen atom is easily split off. In the Using 5-chloro-N-acetoacetylindoline, however, chlorine can be split off avoid, if you only use moderately elevated temperatures, preferably at 60 "C, is working.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in üblicher Weise, indem man nach dem Abtrennen des Katalysators einengt und das basische Reaktionsprodukt, beispielsweise mittels verdünnter Säuren, dem Rückstand entzieht. The reaction mixture is worked up in the usual way, by concentrating after the catalyst has been separated off and the basic reaction product, for example by means of dilute acids, the residue is removed.

Zur Halogenierung von basisch substituierten Acylindolinen, die in 5-Stellung des Indolinringes unsubstituiert sind, gibt man beispielsweise Brom oder bromierend wirkende Reagenzien, wie N-Bromsuccinimid oder Dioxandibromid, zu dem basisch substituierten Acylindolin, das man zweckmäßig in Form eines entsprechenden Salzes einsetzt, vorteilhaft arbeitet man in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Eisessig, Methylenchlorid oder Chloroform unter schonenden Reaktionsbedingungen. Man gießt das Reaktionsgemisch nach beendeter Bromierung auf Eis, wobei sich das bei der Umsetzung gebildete 5-Brom-N-acylindolin als freie Base oder in Form seines schwerlöslichen Hydrobromids abscheidet. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Absaugen und gegebenenfalls Überführen in die freie Base mittels Alkalilaugen und Extraktion mit verdünnter Salzsäure. For the halogenation of basic substituted acylindolines, which in 5-position of the indoline ring are unsubstituted, for example bromine or Brominating reagents, such as N-bromosuccinimide or dioxane dibromide, to the basic substituted acylindoline, which is expediently in the form of a corresponding Salt uses, it is advantageous to work in the presence of a solvent, for example Glacial acetic acid, methylene chloride or chloroform under gentle reaction conditions. After the bromination has ended, the reaction mixture is poured onto ice, the 5-bromo-N-acylindoline formed in the reaction as a free base or in the form of its sparingly soluble hydrobromide separates. The work-up is carried out in the usual way, for example by suction and, if appropriate, transferring into the free base by means of Alkaline solutions and extraction with dilute hydrochloric acid.

Zur Methylierung von Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel V werden beispielsweise die Ausgangsstoffe mit Formaldehyd und Ameisensäure bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung erhitzt, die Lösung wird anschließend alkalisch gestellt und das erhaltene methylierte Produkt entweder durch Absaugen oder durch Extrahieren mit einem Lösungsmittel, wie Äther oder Chloroform, aus der wäßrigen Lösung isoliert. For the methylation of compounds of the given general formula V are, for example, the starting materials with formaldehyde and formic acid up to heated to stop the evolution of carbon dioxide, the solution is then made alkaline and the methylated product obtained either by suction or by extracting with a solvent such as ether or chloroform from the aqueous solution isolated.

Weiterhin kann man auch in Gegenwart von Formaldehyd katalytisch hydrieren, wobei jedoch bei Verwendung von 5-Halogenindolinderivaten als Ausgangsstoffe die erwähnten Vorsichtsmaßnahmen zum Schutze des 5-Halogenatoms beachtet werden müssen.Furthermore, one can also catalytically hydrogenate in the presence of formaldehyde, however, when using 5-haloindoline derivatives as starting materials, the The precautionary measures mentioned must be observed to protect the 5-halogen atom.

Die Verfahrenserzeugnisse stellen basische Verbindungen dar, die mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden, in vielen Fällen leicht wasserlöslichen Salze übergeführt werden können. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure, als organische Säuren Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamintetraessigsäure in Betracht. The products of the process are basic compounds that with the help of inorganic or organic acids in the corresponding, in many Cases easily water-soluble salts can be transferred. As inorganic Acids include, for example, hydrohalic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid as well as sulfuric acid, phosphoric acid and amidosulfonic acid, as organic acids formic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, maleic acid, Succinic acid, tartaric acid, benzoic acid, salicylic acid, citric acid, aceturic acid, Oxyäthansulfonsäure and ethylenediaminetetraacetic acid into consideration.

Die Verfahrensprodukte stellen wertvolle Arzneimittel dar. Ihr Vorteil ist in dem Zusammenwirken von Sympathicolyse, Serotoninantagonismus und Blutdrucksenkung zu sehen, wobei der Serotoninantagonismus im Vordergrund steht. Sie wirken außerdem bei Hunden stark sedativ. Ihre Toxizität ist relativ gering. The products of the process are valuable pharmaceuticals. Your advantage is in the interaction of sympathicolysis, serotonin antagonism and lowering of blood pressure to see, with the serotonin antagonism in the foreground. They also work Strongly sedative in dogs. Their toxicity is relatively low.

Beispielsweise bewirkt das N-(ß-Äthylamino-ß-methylbutyryl)-indolin bereits in einer Dosierung von 200 y/kg an der narkotisierten Katze eine allmählich einsetzende Blutdrucksenkung um 20 mm. 50 Minuten nach der Injektion ist die Drucksenkung noch nicht ausgeglichen. I mglkg intravenös der Verbindung bewirkt eine längere Zeit anhaltende Blutdrucksenkung von 115 auf 75 mm. For example, it has the effect of N- (ß-ethylamino-ß-methylbutyryl) indoline already at a dosage of 200 y / kg on the anesthetized cat one gradually onset of blood pressure lowering by 20 mm. 50 minutes after the injection the pressure drop is not yet balanced. I mglkg intravenously of the connection causes a prolonged drop in blood pressure from 115 to 75 mm.

Die Verfahrensprodukte zeigen eine deutliche antagonistische Wirkung gegenüber Adrenalin an der narkotisierten Katze. So bewirkt das N-(ß-Äthylamino-ß-methylbutyryl)-indolin in einer Dosierung von 200 v/kg intravenös bereits eine leichte Verminderung der Adrenalinwirkung, die etwa derjenigen nach intravenöser Verabreichung von 100 y/kg des bekannten 2-[N-p-Tolyl-N-(m-hydroxyphenyl)-aminomethyl]-imidazolins erzielten Wirkung entspricht. 1 mg/kg des Verfahrensproduktes intravenös hebt die pressorische Wirkung kleiner Adrenalindosen völlig auf und vermindert die Wirkung großer Adrenalindosen stark. The products of the process show a clear antagonistic effect versus adrenaline in the anesthetized cat. This is how the N- (ß-ethylamino-ß-methylbutyryl) indoline works at a dosage of 200 v / kg intravenously already a slight decrease in Adrenaline effect about that after intravenous administration of 100 y / kg of the known 2- [N-p-tolyl-N- (m-hydroxyphenyl) aminomethyl] imidazoline achieved Effect. 1 mg / kg of the process product intravenously increases the pressor Effect of small doses of adrenaline completely and reduces the effect of large doses of adrenaline strong.

Die serotoninantagonistische Wirkung einer Substanz kann im Woolley-Test geprüft werden. Bei diesem Test wird 5-Hydroxytryptophan in einer Dosis von 50 mg(kg bei Mäusen intraperitoneal injiziert. 5-Hydroxytryptophan wird nach der Resorption zu Serotonin decarboxyliert. Diese Verbindung verursacht Durchfälle. Die Hemmung dieser serotonininduzierten Durchfälle wird zur Bestimmung der Antiserotoninwirkung benutzt. The serotonin antagonistic effect of a substance can be shown in the Woolley test being checked. This test uses 5-hydroxytryptophan at a dose of 50 mg (kg injected intraperitoneally in mice. 5-Hydroxytryptophan is released after absorption decarboxylated to serotonin. This connection causes diarrhea. The inhibition this serotonin-induced diarrhea is used to determine the antiserotonin effect used.

Neben jeder Testreihe wurde eine Gruppe von Mäusen, die lediglich mit 5-Hydroxytryptophan behandelt worden waren, untersucht. Die Zeit bis zum Auftreten des Durchfalls wurde bei jeder einzelnen Maus bestimmt. Dann wurden die Durchschnittswerte jeder Gruppe berechnet. Trat im Laufe von 60 Minuten nach Injektion des 5-Hydroxytryptophans kein Durchfall auf, so wurde eine völlige Hemmung angenommen. Next to each test series was a group of mice that only treated with 5-hydroxytryptophan. The time to occurrence diarrhea was determined for each individual mouse. Then the averages were calculated for each group. Occurred within 60 minutes of the injection of 5-hydroxytryptophan if diarrhea did not occur, total inhibition was assumed.

Woolley-Test an Mäusen Zahl Durchfall Verbindung mg!kg der nach Tiere Minuten Kontrolle ............. - 6 7 N-[ß-Äthylamino-ß-me- thylbutyryl]-indolin- hydrochlorid ......... 40 12 kein Durchfall Kontrolle ............. - 6 7 2-[N-p-Toloyl-N-m-hy- droxyphenyl-amino- methyl]-imidazolin-(l).. 40 12 8,5 Aus dieser Tabelle geht hervor, daß das Verfahrensprodukt eine beträchtliche antagonistische Wirkung gegenüber Serotonin zeigt, während das verglichene Handelsprodukt eine solche nur in sehr geringem Maße aufweist.Woolley test on mice Number diarrhea Compound mg! Kg of the after Animals minutes Control ............. - 6 7 N- [ß-ethylamino-ß-me- thylbutyryl] -indoline- hydrochloride ......... 40 12 none diarrhea Control ............. - 6 7 2- [Np-Toloyl-Nm-hy- droxyphenyl-amino- methyl] imidazoline- (1) .. 40 12 8.5 It can be seen from this table that the product of the process shows a considerable antagonistic effect on serotonin, while the commercial product compared shows such an effect only to a very small extent.

Beispiel 1 15 g Indolin, gelöst in 100ccm Benzol, werden bei 5 bis 10°C unter mechanischem Rühren mit 10,5 g Diketen, gelöst in 20 ccm Benzol, tropfenweise versetzt. Nach einstündigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der feste R-ückstand, der aus N-Acetoacetylindolin besteht, schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 62 bis 63"C. Der Rückstand kann jedoch direkt als Rohprodukt weiterverarbeitet werden. Example 1 15 g of indoline, dissolved in 100ccm benzene, are at 5 to 10 ° C with mechanical stirring with 10.5 g of diketene, dissolved in 20 cc of benzene, dropwise offset. After stirring for one hour, the reaction mixture is reduced under reduced pressure Pressure restricted. The solid residue, which consists of N-acetoacetylindoline, melts after recrystallization from ethyl acetate at 62 to 63 "C. The Residue however, it can be further processed directly as a raw product.

8 g N-Acetoacetylindolin werden mit 50 ccm Athanol, 50 ccm 500/oigem wäßrigem Äthylamin und 8 g amalgamiertem Aluminium 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und das Filtrat, vereinigt mit der Waschflüssigkeit, unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 8,5 g eines festen farblosen Produktes erhalten. Nach dem Zufügen der berechneten Menge 1 n-Salzsäure wird die Lösung mit Kohle filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der sirupöse Rückstand kristallisiert nach dem Verreiben mit Aceton. Man kristallisiert aus Äthanol um und erhält 6 g N-(A-Äthylaminobutyryl)-indolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 156 bis 157°C. 8 g of N-acetoacetylindoline are mixed with 50 cc of ethanol, 50 cc of 500 / oigem aqueous ethylamine and 8 g of amalgamated aluminum refluxed for 8 hours. After cooling, it is filtered off with suction, washed with alcohol and the filtrate is combined with the washing liquid, concentrated under reduced pressure. It will be 8.5 g of one solid colorless product obtained. After adding the calculated amount of 1N hydrochloric acid the solution is filtered with charcoal and concentrated under reduced pressure. Of the syrupy residue crystallizes after trituration with acetone. One crystallizes from ethanol and receives 6 g of N- (A-ethylaminobutyryl) indoline hydrochloride with a melting point 156 to 157 ° C.

Die Reduktion kann auch wie folgt durchgeführt werden: 5g Acetoacetylindolin werden mit 5 ccm S00joiger wäßriger Äthylaminlösung und 50 ccm Methanol versetzt. In diese Lösung werden portionsweise 0,5 g Natriumborhydrid eingetragen. Nach 1/2stündigem Erhitzen auf dem Dampfbad wird eingeengt, der Rückstand mit 100 ccm Wasser versetzt und ausgeäthert. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Äthers erhält man durch Zugabe der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure 4g N-(ß-Äthylaminobutyryl)-indolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 156 bis 157°C (aus Athanol-Äther). The reduction can also be carried out as follows: 5g acetoacetylindoline 5 cc of S00joiger aqueous ethylamine solution and 50 cc of methanol are added. 0.5 g of sodium borohydride are added in portions to this solution. After 1/2 hour Heating on the steam bath is concentrated, and 100 ccm of water are added to the residue and etherified. After drying and distilling off the ether one obtains through Addition of the calculated amount of alcoholic hydrochloric acid 4g of N- (ß-ethylaminobutyryl) indoline hydrochloride from melting point 156 to 157 ° C (from ethanol-ether).

Beispiel 2 Zu 24 g Indolin, gelöst in 250 ccm Äther, werden 10 g Crotonylchlorid, gelöst in 100 ccm Äther, bei 10 bis 20°C unter mechanischem Rühren getropft. Example 2 To 24 g of indoline, dissolved in 250 ccm of ether, 10 g Crotonyl chloride, dissolved in 100 cc of ether, at 10 to 20 ° C with mechanical stirring dripped.

Nach einstündigem Nachrühren wird das entstandene Indolin-hydrochlorid abgesaugt, mit Äther gut gewaschen, und die vereinigten Atherlösungen werden mit gesättigter Kochsalzlösung durchgeschüttelt.After stirring for one hour, the indoline hydrochloride formed is suctioned off, washed well with ether, and the combined ether solutions are with saturated saline solution.

Nach dem Trocknen der Ätherlösung mit Natriumsulfat und Einengen werden 20 g eines festen Rückstandes erhalten. Man kristallisiert aus Essigsäureäthylester um und erhält das N-Crotonoylindolin vom Schmelzpunkt 101 bis 102°C.After drying the ethereal solution with sodium sulfate and concentrating it will be 20 g of a solid residue were obtained. It is crystallized from ethyl acetate around and receives the N-crotonoylindoline with a melting point of 101 to 102 ° C.

4g N-Crotonoylindolin werden mit 50ccm 500/oiger wäßrigerÄthylaminlösung 5 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird ein fester Rückstand erhalten, der aus Essigester umkristallisiert wird und bei 55 bis 56°C schmilzt. Nach der Zugabe von alkoholischer Salzsäure erhält man das N-(,-Äthylaminobutyryl)-indolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 156°C in einer Ausbeute von 3,2 g. 4g N-crotonoylindoline are mixed with 50ccm 500 / o aqueous ethylamine solution Heated on the steam bath for 5 hours. After concentration under reduced pressure, it becomes a solid residue obtained, which is recrystallized from ethyl acetate and with Melts between 55 and 56 ° C. After adding alcoholic hydrochloric acid, this is obtained N - (, - Ethylaminobutyryl) indoline hydrochloride with a melting point of 156 ° C in one yield of 3.2 g.

In analoger Weise erhält man aus 5 g Crotonoylindolin und 40ccm n-Butylamin 6 g N-(fi-n-Butylaminobutyryl)-indolin in Form eines Öls. Nach dem Zufügen der berechneten Menge 2n-Salzsäure entsteht ein weißer Kristallbrei. Man kristallisiert den festen Rückstand aus 80°/Oigem Äthanol um und erhält das N-(,B-n-Butylaminobutyryl)-indolin hydrochlorid vom Schmelzpunkt 153 bis 154°C. In an analogous manner, 5 g of crotonoylindoline and 40ccm of n-butylamine are obtained 6 g of N- (fi-n-butylaminobutyryl) indoline in the form of an oil. After adding the calculated Amount of 2N hydrochloric acid forms a white crystal pulp. The solid is crystallized Residue from 80 ° / Oigem ethanol and receives the N - (, B-n-butylaminobutyryl) indoline hydrochloride with a melting point of 153 to 154 ° C.

Aus 5 g N-Crotonoylindolin und 20 ccm Piperidin erhält man 6 g kristallines N-(,B-Piperidinobutyryl)-indolin, das mit alkoholischer Salzsäure in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Hydrochlorid bei 190 bis l920C. 6 g of crystalline are obtained from 5 g of N-crotonoylindoline and 20 cc of piperidine N - (, B-piperidinobutyryl) indoline, which is converted into the corresponding with alcoholic hydrochloric acid Hydrochloride is transferred. After recrystallizing from ethanol, the melts Hydrochloride at 190 to 1920C.

Aus 5 g Crotonoylindolin und 40ccm 400/obiger wäßriger Dimethylaminlösung erhält man 7 g N-(A-Dimethylaminobutyryl)-indolin-maleinat vom Schmelzpunkt 115 bis 116"C. From 5 g of crotonoylindoline and 40ccm 400 / above aqueous dimethylamine solution 7 g of N- (A-dimethylaminobutyryl) indoline maleate with a melting point of 115 are obtained to 116 "C.

5 g Crotonoylindolin und 2,2 g Morpholin werden 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen~des festen Reaktionsgemisches wird dieses in 2 n-Salzsäure gelöst und durch Absaugen von ungelösten Bestandteilen abgetrennt. Die so erhaltene salzsaure Lösung wird mit überschüssiger Natronlauge versetzt und das dabei kristallin ausfallende N - (ß - Morpholinobutyryl) - indolin abgesaugt. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 840 C. Das Hydrochlorid (erhalten durch Versetzen mit alkoholischer Salzsäure) schmilzt bei 195 bis 196"C (aus Äthanol), Ausbeute 6,5 g. 5 g of crotonoylindoline and 2.2 g of morpholine are refluxed for 3 hours cooked. After the solid reaction mixture has cooled, it is dissolved in 2N hydrochloric acid dissolved and separated from undissolved components by suction. The thus obtained Hydrochloric acid solution is mixed with excess sodium hydroxide solution and this is crystalline precipitating N - (ß - Morpholinobutyryl) - indoline sucked off. The melting point is after recrystallization from ethyl acetate at 840 ° C. The hydrochloride (obtained by adding alcoholic hydrochloric acid) melts at 195 to 196 "C (from ethanol), Yield 6.5g.

In analoger Weise werden aus 5 g Crotonoylindolin und 2g Pyrrolidin 6g N-(,B-Pyrrolidinobutyryl)-indolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 167 bis 169"C erhalten. In an analogous manner, 5 g of crotonoylindoline and 2 g of pyrrolidine are made 6g of N - (, B-pyrrolidinobutyryl) indoline hydrochloride with a melting point of 167 to 169 "C obtain.

Beispiel 3 Zu 3 g öligem, rohem 5-Fluorindolin, das durch katalytische Hydrierung von 5-Fluorindol erhalten worden ist, in 20 ccm Äther tropft man unter Rühren und Kühlen 3 g Crotonylchlorid in 10 ccm Äther. Nach kurzem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Äther versetzt. Die wäßrige Schicht wird nach dem Abtrennen der Schichten mit Natriumbicarbonat versetzt und erneut ausgeäthert. Nach dem Trocknen und Einengen der vereinigten Ätherlösungen hinterbleibt (3 g) das N-Crotonoyl-5-fluorindolin, das mit wenig Methanol versetzt und mit 20 ccm 50°/Oigem wäßrigem Äthylamin 31/2 Stunden unter Rückfluß gekocht wird. Example 3 To 3 g of oily, crude 5-fluoroindoline, which by catalytic Hydrogenation of 5-fluoroindole has been obtained, in 20 cc of ether is added dropwise Stir and cool 3 g of crotonyl chloride in 10 cc of ether. After briefly stirring water and ether are added to the reaction mixture. The aqueous layer is after the separation of the layers with sodium bicarbonate and re-etherified. After drying and concentrating the combined ether solutions (3 g) the N-crotonoyl-5-fluoroindoline, which is mixed with a little methanol and with 20 ccm 50 ° / Oigem aqueous ethylamine is refluxed for 31/2 hours.

Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wird die ölig abgeschiedene Base mit der berechneten Menge 2n-Salzsäure versetzt. Die Lösung wird mit Kohle versetzt, filtriert und anschließend mit 2 n-Natronlauge alkalisch gestellt. Die alkalische Lösung wird ausgeäthert, der Äther getrocknet und abdestilliert.After concentration under reduced pressure, the oily precipitated Base mixed with the calculated amount of 2N hydrochloric acid. The solution is made with charcoal added, filtered and then made alkaline with 2N sodium hydroxide solution. the alkaline solution is extracted with ether, the ether is dried and distilled off.

Man erhält 2,5 g N-(ß-Äthylaminobutyryl>5-fluorindolin in Form eines festen Rückstandes. Durch Versetzen mit 1,2 g Maleinsäure, gelöst in 10 ccm Alkohol, und Zugabe von wenig Äther erhält man das kristalline Maleinat der Base. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol Ather bei 123 bis 124"C. 2.5 g of N- (ß-ethylaminobutyryl> 5-fluoroindoline are obtained in the form a solid residue. By adding 1.2 g of maleic acid dissolved in 10 ccm Alcohol and the addition of a little ether result in the crystalline maleate of the base. The melting point after recrystallization from ethanol ether is 123 to 124 "C.

Beispiel 4 24 g Indolin in 30ccm Äther werden unter mechenischem Rühren bei 10 bis 20"C mit 12 g p-Methyl-crotonylchlorid, gelöst in 400 ccm Äther, tropfenweise versetzt. Nach einstündigem Nachrühren wird das Indolin-hydrochlorid abgesaugt, die ätherische Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es hinterbleibt ein fester Rückstand, der aus Essigester umkristallisiert wird. Man erhält 13,5 g N-[ß-Methyl-crotonoyl]-indolin vom Schmelzpunkt 86 bis 87"C. Example 4 24 g indoline in 30ccm ether are mechanically Stirring at 10 to 20 "C with 12 g of p-methyl-crotonyl chloride, dissolved in 400 ccm of ether, added drop by drop. After stirring for one hour, the indoline hydrochloride becomes sucked off, the ethereal solution washed with saturated sodium chloride solution, with sodium sulfate dried and concentrated. A solid residue remains, which consists of ethyl acetate is recrystallized. 13.5 g of N- [ß-methyl-crotonoyl] indoline with a melting point are obtained 86 to 87 "C.

4 g dieser Verbindung werden mit 40 ccm 500/obiger wäßriger Äthylaminlösung 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Man arbeitet das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 2 auf und erhält 3 g N-(B-Methyl-,B - äthylaminobutyryl) - indolin - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 198 bis 199"C. 4 g of this compound are mixed with 40 cc of 500 / above aqueous ethylamine solution Heated on the steam bath for 4 hours. The reaction mixture is carried out according to the example 2 and receives 3 g of N- (B-methyl-, B - äthylaminobutyryl) - indoline - hydrochloride from melting point 198 to 199 "C.

Zur Bromierung werden 4,5 g N-(ß-Methyl-äthylaminobutyryl)-indolin-hydrochlorid in 45 ccm Eisessig gelöst und tropfenweise mit 1,5 ccm Brom versetzt. Die trübe Lösung wird 5 Minuten nach der Beendigung der Bromierung in 250 ccm Eiswasser gegeben und mit Natriumbisulfitlösung entfärbt. Das zunächst abgeschiedene Öl erstarrt nach kurzer Zeit. Nach dem Absaugen werden die erhaltenen 4,5 g dieses Niederschlages mit 70ccm verdünnter Salzsäure in der Wärme behandelt, wobei weitgehend Lösung erfolgt. Nach dem Absaugen des schwerlöslichen Teiles und Abkühlen des Filtrates erhält man 1 g kristallines N-(ß-Methylfl - äthylaminobutyryl) -5- bromindolin - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 214 bis 215"C. 4.5 g of N- (β-methyl-ethylaminobutyryl) -indoline hydrochloride are used for the bromination dissolved in 45 cc of glacial acetic acid and added dropwise with 1.5 cc of bromine. The cloudy 5 minutes after the end of the bromination, the solution is poured into 250 cc of ice water and decolorized with sodium bisulfite solution. The initially separated oil continues to solidify short time. After suction, the 4.5 g of this precipitate obtained are treated with 70ccm of dilute hydrochloric acid in the heat, which largely results in dissolution. After the sparingly soluble part has been filtered off with suction and the filtrate has been cooled, one obtains 1 g of crystalline N- (ß-Methylfl - äthylaminobutyryl) -5- bromoindoline - hydrochloride from melting point 214 to 215 "C.

Beispiel 5 11,9 g Indolin werden mit 9 g Crotonsäure 3 Stunden auf 1600C erhitzt. Nach dem Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wird das erhaltene zähe dunkle Öl mit verdünnter Natronlauge behandelt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung (Lösung 1) wird mehrmals mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wäßrige saure Lösung wird mit Kohle geklärt, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und erneut mit Essigester ausgeschüttelt (LösungII). Nach dem Trocknen der Essigesterlösung II mit Natriumsulfat und Einengen werden 9,5 g eines halbfesten Rückstandes erhalten, der nach der Verreiben mit kaltem Essigester kristallisiert. Zu der heißen alkoholischen Lösung dieses Rückstandes gibt man die berechnete Menge alkoholischer Salzsäure. Nach der Zugabe von wenig Äther erhält man 3 g kristallines N-(ß-Indolinobutyryl)-indolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 166"C (aus Äthanol). Aus der Essigesterlösung (I) erhält man nach dem Trocknen und Einengen des Lösungsmittels 1 bis 2g Crotonoylindolin vom Schmelzpunkt 100 bis 101"C. Example 5 11.9 g of indoline are added to 9 g of crotonic acid for 3 hours 1600C heated. After standing overnight at room temperature, this is obtained tough dark oil treated with dilute sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution (solution 1) is extracted several times with dilute hydrochloric acid. The aqueous acidic solution is clarified with charcoal and alkaline with dilute sodium hydroxide solution made and extracted again with ethyl acetate (solution II). After drying the Acetate solution II with sodium sulfate and concentration become 9.5 g of a semi-solid Obtain residue which crystallizes after trituration with cold ethyl acetate. The calculated amount is added to the hot alcoholic solution of this residue alcoholic hydrochloric acid. After adding a little ether, 3 g of crystalline material are obtained N- (ß-indolinobutyryl) indoline hydrochloride with a melting point of 166 "C (from ethanol). After drying and concentrating the solvent, the ethyl acetate solution (I) is obtained 1 to 2g of crotonoylindoline with a melting point of 100 to 101 "C.

Beis.piel 6 Eine Lösung von 20g 5-Bromindolin (Schmelzpunkt 40"C) und 10 g Triäthylamin in 100 ccm Ather wird zu einer Lösung von 11,8 g ß-Methylcrotonylchlorid in 200ccm Äther unter Rühren getropft. Nach einstündigem Nachrühren, Absaugen des Hydrochlorids, Waschen der Ätherlösung mit gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen und Einengen erhält man 24g N4ß-Methyl-crotonoyl)-5-bromindolin vom Schmelzpunkt 117 bis 118"C. Example 6 A solution of 20g 5-bromoindoline (melting point 40 "C) and 10 g of triethylamine in 100 cc of ether becomes a solution of 11.8 g of β-methylcrotonyl chloride dripped in 200ccm ether with stirring. After stirring for one hour, suction off the Hydrochloride, washing the ethereal solution with saturated saline solution, drying and concentration gives 24 g of N4ß-methyl-crotonoyl) -5-bromoindoline with a melting point 117 to 118 "C.

8 g der Crotonoylverbindung werden mit 80 ccm 500/obiger wäßriger Äthylaminlösung und 100 ccm Methanol 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel 2 erhält man 1 g N - (ß - Methyl - ß - äthylaminobutyryl) - 5- bromindolinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 214 bis 215"C. 8 g of the crotonoyl compound are aqueous with 80 ccm 500 / above Ethylamine solution and 100 cc of methanol heated under reflux for 6 hours. After Working up as in Example 2 gives 1 g of N - (ß - methyl - ß - ethylaminobutyryl) - 5-bromoindoline hydrochloride with a melting point of 214 to 215 "C.

Beispiel 7 N-Acetoacetylindolin wird gemäß Beispiel 1 hergestellt. 10 g dieser Verbindung werden mit 10 ccm 500/oiger wäßriger Äthylaminlösung versetzt und wenige Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die trübe Lösung erstarrt beim Abkühlen zu einem kristallinen Brei. Der Schmelzpunkt des N-(ß-Äthylamino-crotonyl)-indolins liegt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 117 bis 118"C. Example 7 N-acetoacetylindoline is prepared according to Example 1. 10 g of this compound are mixed with 10 cc of 500% aqueous ethylamine solution and warmed up on the steam bath for a few minutes. The cloudy solution solidifies on cooling to a crystalline pulp. The melting point of N- (ß-ethylamino-crotonyl) -indoline is after recrystallization from ethanol at 117 to 118 "C.

10 g dieser Verbindung werden in Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel bei 80"C und 100 atü hydriert. Nach dem Filtrieren und Einengen des Filtrates werden 12 g eines festen Rückstandes erhalten. Dieser wird mit 50 ccm 2 n-Salzsäure auf dem Dampfbad behandelt und vom nicht gelösten N-Butyrylindolin abgesaugt. Das saure Filtrat wird mit Kohle gereinigt und mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Essigester extrahiert. Man trocknet den Essigester, destilliert ihn dann ab und erhält 2 g N-(p-Äthylaminobutyryl)-indolin in Form eines öligen Produktes. Die Verbindung wird mit alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, welches nach Zusatz von Ather kristallisiert und nach dem Umkristallisieren aus Athanol-Äther bei 156 bis 157"C schmilzt. 10 g of this compound are dissolved in methanol in the presence of Raney nickel at 80 "C and 100 atm hydrogenated. After filtering and concentrating of the filtrate, 12 g of a solid residue are obtained. This will be at 50 ccm 2 N-hydrochloric acid treated on the steam bath and from undissolved N-butyrylindoline sucked off. The acidic filtrate is cleaned with charcoal and with dilute sodium hydroxide solution made alkaline. The alkaline solution is extracted with ethyl acetate. One dries the ethyl acetate, it is then distilled off and receives 2 g of N- (p-ethylaminobutyryl) indoline in the form of an oily product. The compound is made with alcoholic hydrochloric acid converted into the hydrochloride, which crystallizes after the addition of ether and after recrystallization from ethanol-ether at 156 to 157 "C melts.

Beispiel 8 10 g N-(ß-Hydroxybutyryl)-indolin vom Schmelzpunkt 94"C (hergestellt durch katalytische Hydrierung von N-Acetoacetylindolin) werden in 65 ccm Methylenchlorid gelöst, mit 1 ccm Pyridin und dann tropfenweise mit 15g Phosphortribromid versetzt. Example 8 10 g of N- (β-hydroxybutyryl) indoline of melting point 94.degree (produced by catalytic hydrogenation of N-acetoacetylindoline) are used in 65 ccm of methylene chloride dissolved, with 1 cc of pyridine and then dropwise with 15g of phosphorus tribromide offset.

Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei einer Badtemperatur von 600C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird auf Eis gegossen, die Methylenchloridschicht sofort abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Methylenchloridlösung wird eingeengt. Man erhält 6 g eines Rückstandes, der nach dem Verreiben mit Athanol kristallisiert.The reaction mixture is 2 hours at a bath temperature of 600C warmed up. After cooling, it is poured onto ice, the methylene chloride layer immediately separated, dried with sodium sulfate and filtered. The methylene chloride solution is narrowed. 6 g of a residue are obtained which, after trituration with ethanol crystallized.

Das erhaltene N-(B-Brombutyryl)-indolin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Athanol bei 89 bis 90"C. 3 g dieser Verbindung werden mit 20 ccm Toluol und 6 ccm Piperidin 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Stehen über Nacht wird die bereits eingetretene Salzabscheidung durch Zusatz von Äther vervollständigt. Man saugt ab, wascht das Filtrat einmal mit Wasser und extrahiert mit 2n-Salzsäure. Die salzsaure Lösung wird mit überschüssiger 2 n-Natronlauge versetzt, worauf sich nach kurzer Zeit 1,5 g N-Piperidinobutyryl)-indolin kristallin abscheiden. Das Hydrochlorid der Base, erhalten durch Zusatz von alkoholischer Salzsaure, schmilzt bei 189 bis 191"C. Diese Verbindung ergibt mit dem gemaß Beispiel 2 hergestellten N-(,B-Piperidinobutyryl)-indolin-hydrochlorid keine Schmelzpunktsdepression.The N- (B-bromobutyryl) indoline obtained melts after recrystallization from ethanol at 89 to 90 ° C. 3 g of this compound are mixed with 20 cc of toluene and 6 cc of piperidine refluxed for 6 hours. After standing overnight it will the salt deposition that has already occurred is completed by the addition of ether. It is filtered off with suction, the filtrate is washed once with water and extracted with 2N hydrochloric acid. The hydrochloric acid solution is mixed with excess 2 N sodium hydroxide solution, whereupon after a short time 1.5 g of N-piperidinobutyryl) indoline precipitate in crystalline form. The hydrochloride the base, obtained by adding alcoholic hydrochloric acid, melts at 189 bis 191 "C. This compound results with the N - (, B-piperidinobutyryl) indoline hydrochloride prepared according to Example 2 no melting point depression.

Beispiel 9 10,7 g fl-Diäthylaminobutyrylchlorid-ftydrochlorid und 11,9 g Indolin werden in 200 ccm Aceton 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Einengen wird mit Wasser behandelt, ausgeäthert und abfiltriert. Die wäßrige Lösung wird mit Kohle geklärt, mit 2 n-Natronlauge alkalisch gestellt und ausgeäthert. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Äthers erhält man durch Zugabe der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure 6 g N-Diäthylaminobutyrylkindolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 165 bis 166"C (aus Athanol-Äther). Example 9 10.7 g of fl-diethylaminobutyryl chloride hydrochloride and 11.9 g of indoline are refluxed for 2 hours in 200 cc of acetone. After concentration, it is treated with water, extracted with ether and filtered off. The watery one The solution is clarified with charcoal, made alkaline with 2N sodium hydroxide solution and extracted with ether. After the ether has been dried and distilled off, the calculated values are obtained by adding Amount of alcoholic hydrochloric acid 6 g of N-diethylaminobutyrylkindoline hydrochloride vom Melting point 165 to 166 "C (from ethanol-ether).

Beispiel 10 N-Acetoacetylindolin wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt und durch Umsetzung mit methanolischem Ammoniak und anschließende Reduktion mit Natriumborhydrid in NCB-Aminobutyryl)-indolin übergeführt. 10 g dieser Verbindung werden in 20 ccm 900ioiger Ameisensäure gelöst, und die Lösung wird nach der Zugabe von 20 ccm einer 35%eigen wäßrigen Formaldehydlösung so lange auf dem Dampfbad erwärmt, bis die Kohlendioxydentwicklung praktisch beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird mit 50ccm Wasser verdünnt, alkalisch gestellt und die Base durch Aufnehmen in Äther abgetrennt. Man erhält 7 g N-(ß-Dimethylaminobutyryl)-indolin, dessen Maleinat bei 115 bis 116"C schmilzt. Example 10 N-acetoacetylindoline is, as described in Example 1, produced and by reaction with methanolic ammonia and subsequent reduction converted with sodium borohydride into NCB-aminobutyryl) indoline. 10 g of this compound are dissolved in 20 ccm 900ioiger formic acid, and the solution is after the addition from 20 cc a 35% own aqueous formaldehyde solution heated on the steam bath for so long until the evolution of carbon dioxide has practically ended. The reaction mixture is diluted with 50ccm water, made alkaline and the base by taking up in ether severed. 7 g of N- (ß-dimethylaminobutyryl) indoline are obtained, its maleate at 115 to 116 "C melts.

Claims

Claim: Process for the preparation of indoline derivatives of the general formula in which R is a hydrogen or halogen atom, R1 is a hydrogen atom or the methyl group, R2 and Rs are hydrogen atoms, low molecular weight alkyl groups or R2 and R3 together with the nitrogen atom are a saturated heterocyclic ring or an indoline radical, and salts thereof, characterized in that in in a manner known per se a) indoline or indoline derivatives of the general formula with butyric acid derivatives of the general formula in which X denotes a low molecular weight alkoxy group or a phenoxy group, a halogen atom or the hydroxyl group, or is acylated with the corresponding B-lactams or b) indoline or indolines substituted in the 5-position halogen with crotonic acid or dimethylacrylic acid, their esters with lower aliphatic alcohols or phenol or their acid halides acylated and with amines of the general formula or c) indoline or 5-halogen-substituted indolines with corresponding ß-halocarboxylic acids, the esters of which are acylated with lower aliphatic alcohols or their acid halides, or ß-hydroxyacylindolines are halogenated or hydrogen halide is added to crotonoyl- or dimethylacryloylindolines and the resulting ß-halo-acylindolines are then added with the general formula or d) indoline or indolines which are halogen-substituted in the 5-position with diketene and then in the presence of amines of the general formula treated with reducing agents or the acetoacetylindolines obtained with diketene are first reacted with the amines mentioned and the unsaturated acylindolines which are basic substituted in the-position are then treated with reducing agents and optionally the basic substituted indoline derivatives obtained which are unsubstituted in the 5-position halogenated or the indoline derivatives obtained of the general formula methylated and the bases obtained are reacted with inorganic or organic acids.

Publications considered: B. Helwig, Moderne Arzneimittel (1956), p. 504.