Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Benzo-l,Sthioxanen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten
Benzo-1,4-thioxanen der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 Wasserstoffatome, gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Morpholinorest und der Rest R3 ein Wasserstoffatom
oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe
bedeutet und n die Zahl 1 bis 3 darstellt.Process for the preparation of basic substituted benzo-1, sthioxanes The invention relates to a process for the preparation of basic substituted benzo-1,4-thioxanes of the general formula in which R1 and R2 denote hydrogen atoms, straight or branched-chain alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms or the morpholino group and the group R3 denotes a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 8 carbon atoms or a low molecular weight alkoxy group and n denotes the number 1 to 3.
Die Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel werden hergestellt,
indem man ein o-Oxythiophenol der allgemeinen Formel
in an sich bekannter Weise mit Epihalogenhydrin oder l,2-Dihalogenpropanol-(3) umsetzt,
das erhaltene 2-Oxymethyl-benz-l ,4-thioxan in an sich bekannter Weise in das 2-Halogenmethyl-benzo-1
,4-thioxan der allgemeinen Formel
überführt und dieses in an sich bekannter Weise mit einem Diamin der allgemeinen
Formel
in der Z ein Wasserstoffatom oder einen durch ein Wasserstoffatom ersetzbaren Rest
darstellt, bei 20 bis 200"C in Gegenwart eines Halogenwasserstoff bindenden Mittels
umsetzt und den Rest Z, falls er einen abspaltbaren Rest darstellt, durch ein Wasserstoffatom
ersetzt.The compounds of the general formula given are prepared by adding an o-oxythiophenol of the general formula in a manner known per se with epihalohydrin or 1,2-dihalopropanol- (3), the 2-oxymethyl-benz-1,4-thioxane obtained is converted into 2-halomethyl-benzo-1,4-thioxane in a manner known per se the general formula transferred and this in a manner known per se with a diamine of the general formula in which Z represents a hydrogen atom or a radical that can be replaced by a hydrogen atom, is reacted at 20 to 200 "C in the presence of an agent which binds hydrogen halide, and the radical Z, if it represents a removable radical, is replaced by a hydrogen atom.
Für die Reaktionen werden zweckmäßigerweise molare Mengen an Reaktionskomponenten
verwendet. In der dritten Verfahrensstufe können als Halogenwasserstoff bindende
Mittel beispielsweiseTriäthylamin oder Dialkylanilin verwendet werden, aber man
kann auch an ihrer Stelle 2 bis 3 Mol des für die Umsetzung verwendeten Amins einsetzen.
Es kann in dieser Stufe auch in Abwesenheit oder Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels, beispielsweise von Methanol, Äthanol oder Benzol, gearbeitet werden.
Vorzugsweise wird die Umsetzung mit dem entsprechenden Diamin zwischen 100 und 1500C
durchgeführt. Bei Verwendung eines niedriger als bei 80 bis 1500C siedenden Amins
wird die Reaktion zweckmäßigerweise in einem geschlossenen Rohr durchgeführt. Molar amounts of reaction components are expediently used for the reactions
used. In the third stage of the process, binding hydrogen halides can be used
Means such as triethylamine or dialkylaniline can be used, but one
can also use 2 to 3 mol of the amine used for the reaction in their place.
It can also be used at this stage in the absence or presence of an inert organic
Solvent, for example of methanol, ethanol or benzene, worked.
The reaction with the corresponding diamine is preferably between 100 and 150.degree
carried out. When using an amine boiling below 80 to 1500C
the reaction is expediently carried out in a closed tube.
Es wurde gefunden, daß die basisch substituierten Benzo- 1 ,4-thioxane
der angegebenen allgemeinen Formel eine gute analgetische Wirksamkeit besitzen.
Einige dieser Verbindungen sind darüber hinaus blutdrucksenkend und sedativ wirksam.
Sie sind analog gebauten, bekannten Verbindungen, beispielsweise gegenüber dem aus
dem Bulletin des Sciences Pharmacologiques, 45 (1938), S. 97 bis 107, bekannten
2-Diäthylamiaomethyl-benzol ,4-thioxan, hinsichtlich der analgetischen Wirkung überlegen,
wie die in der Tabelle angegebenen Werte zeigen. It has been found that the basic substituted benzo- 1, 4-thioxanes
the given general formula have a good analgesic effectiveness.
Some of these compounds are also antihypertensive and sedative.
They are analogue built, known connections, for example compared to that from
the Bulletin des Sciences Pharmacologiques, 45 (1938), pp. 97-107
2-diethylamiaomethyl-benzene, 4-thioxane, superior in terms of analgesic effect,
as the values given in the table show.
Die Prüfung wurde nach der von Ha ffn er in der Deutschen Medizinischen
Wochenschrifi (1929), S. 731, beschriebenen Methode vor und nach der subkutanen
Zufuhr der betreffenden Substanz vorgenommen. Aus dem Prozentsatz der analgesierten
Tiere, d. h. der Tiere, die pro Dosis keine Abwehrbewegungen mefir gegen den Schmerzreiz
unternehmen, wurde die DEso, d. h. die Dosis, die bei
500/0 der
verwendeten Tiere eine Aufhebung des Schmerzreizes bewirkt, nach dem von Behrens
In »Naunyn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie«,
140 (1929), S. 237, beschriebenen Verfahren errechnet Für die Versuche wurden jeweils
zehn Mäuse verwendet.
Verbindung Wirksame Anzahl der VeraIdite
Dosis analgeserten Dosis
(geprüft in Form des Dihydrochlonds) DE6o mgtkg Mäuse
CH2-N J N7 0 0 200
-bekannt
CzI-4
4 100
CH2N -CH2-CH2-N 181 9 6 200
H 9 400
50
-CH2-CH2-N 121 150
CH2N - CH2 - CH2 - N 7C110 100
II 200
5 C211s 2 200
\1CH- 1 300
N-CH2-CH2-CH2-N DL N 374 | 5 400
57 500
H C21Is
Beispiel 1 a) Zu einer Suspension, bestehend aus 172 g des Dinatriumsalzes des o-Oxy-thiophenols
und 800 ccm Alkohol, tropft man unter Eiskühlung und Rühren 225 g 1,2-Dibrompropanol-(3)
und erhitzt dann das Gemisch 8 Stunden unter Rückfluß. Anschließend wird der Alkohol
abdestilliert, der Rückstand mit 200 ccm 0,5 n-Natronlauge versetzt und die Mischung
erschöpfend ausgeäthert. Die vereinigten Ätherauszüge werden getrocknet, der Äther
abdestilliert und der Rückstand fraktioniert destilliert. Man erhält das 2-Oxymethyl-benzo-l
,4-thioxan als farbloses öl vom Kr.12 172 bis 178"C, das beim Stehen kristallisiert
(F. 40 bis 45°C). Die Ausbeute beträgt 5301o der Theorie. b) unter Kühlung und Rühren
gibt man zu 300 g (2,5 Mol) Thionylchlorid 1 Mol (200,7 g) des oben erhaltenen 2-Oxymethyl-benzo-l
,4-thioxans hinzu Die Umsetzung ist nach 30 Minuten beendet. Dann wird das überschüssige
Thionylchlorid abdestilliert und der zurückbleibende Rückstand fraktioniert destilliert.
Man erhält das 2-Chlormethyl-benzo-1,4-thioxan vom Kp.12 156 bis 159"C in einer
Ausbeute von 70 bis 90% der Theorie. c) Eine Mischung aus 2 kg des obigen 2-Chlormethyl-benzo-1,4-thioxans
(10 Mol) und2 kgN,N-Dimethyläthylendiamin (23 Mol) wird 8 Stunden unter Rückfluß
gekocht und anschließend aus dem erhaltenen Gemisch das nicht umgesetzte Amin abdestilliert.
Der Rückstand wird dann mit einer konzentrierten Natriumhydroxydlösung, bestehend
aus
800g Natriumhydroxyd (20 Mol) und 1,6 kg Wasser, gut durchschüttelt, die organische
Phase abgetrennt und diese destilliert. Man erhält das 2 - (, - N,N - Dimethylaminoäthyl)
- aminomethylbenzo-1,4-thioxan vom Kpn 1 148 bis 150"C als hellgelbes Öl in einer
Ausbeute von 50°/0 der Theorie.The test was carried out according to the method described by Haffn in the Deutsche Medizinischen Wochenschrifi (1929), p. 731, before and after the subcutaneous administration of the substance in question. From the percentage of the analgesized animals, ie the animals that do not defend themselves against the pain stimulus per dose, the DEso, ie the dose that causes the pain stimulus to be eliminated in 500/0 of the animals used, according to the method proposed by Behrens In » Naunyn-Schmiedebergs Archive for Experimental Pathology and Pharmacology ", 140 (1929), p. 237, calculated method. Ten mice were used for each of the experiments. Connection Effective number of VeraIdite
Dose of analgesic dose
(tested in the form of dihydrochloride) DE6o mgtkg mice
CH2-N J N7 0 0 200
-known
CzI-4
4 100
CH2N -CH2-CH2-N 181 9 6 200
H 9 400
50
-CH2-CH2-N 121 150
CH2N - CH2 - CH2 - N 7C110 100
II 200
5 C211s 2 200
\ 1CH- 1,300
N-CH2-CH2-CH2-N DL N 374 | 5,400
57 500
H C21Is
Example 1 a) To a suspension consisting of 172 g of the disodium salt of o-oxy-thiophenol and 800 ccm of alcohol, 225 g of 1,2-dibromopropanol (3) are added dropwise while cooling with ice and the mixture is then heated under for 8 hours Reflux. The alcohol is then distilled off, 200 cc of 0.5 N sodium hydroxide solution are added to the residue and the mixture is exhaustively extracted with ether. The combined ether extracts are dried, the ether is distilled off and the residue is fractionally distilled. The 2-oxymethyl-benzo-1,4-thioxane is obtained as a colorless oil with a temperature of 12 172 to 178 "C, which crystallizes on standing (mp 40 to 45 ° C.). The yield is 53010 of theory. B) with cooling and stirring, 1 mol (200.7 g) of the 2-oxymethyl-benzo-1,4-thioxane obtained above is added to 300 g (2.5 mol) of thionyl chloride Excess thionyl chloride is distilled off and the residue that remains is fractionally distilled. 2-chloromethyl-benzo-1,4-thioxane with a boiling point of 12 156 to 159 "C is obtained in a yield of 70 to 90% of theory. c) A mixture of 2 kg of the above 2-chloromethyl-benzo-1,4-thioxane (10 mol) and 2 kg of N, N-dimethylethylenediamine (23 mol) is refluxed for 8 hours and then the unreacted amine from the mixture obtained distilled off. The residue is then shaken well with a concentrated sodium hydroxide solution consisting of 800 g of sodium hydroxide (20 mol) and 1.6 kg of water, the organic phase is separated off and this is distilled. The 2 - (, - N, N - dimethylaminoethyl) - aminomethylbenzo-1,4-thioxane with a boiling point of 1,148 to 150 ° C. is obtained as a pale yellow oil in a yield of 50% of theory.
Beispiel 2 a) Zu einer Lösung von 165 g des Mononatriumsalzes des
p-Methoxy-o-hydroxy-thiophenols in 700ccm Alkohol werden unter Rühren bei 10 bis
20"C 130 g Epichlorhydrin zugetropft, und die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Example 2 a) To a solution of 165 g of the monosodium salt of
p-Methoxy-o-hydroxy-thiophenols in 700ccm alcohol are stirred at 10 to
20 "C 130 g of epichlorohydrin are added dropwise, and the mixture is refluxed for 3 hours
heated.
Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand erschöpfend
ausgeäthert, die vereinigten Ätherauszüge getrocknet, der Äther abdestilliert und
der ölige Rückstand fraktioniert destilliert. Man erhält das öMethoxy-2-oxymethyl-benw-
1 ,4thioxan als schwachgelbes Öl vom Kp.12 214 bis 216"C. Die Ausbeute beträgt 80
bis 90°/o der Theorie. b) Zu 300 g (2,5 Mol) Thionylchlorid werden unter Rühren
und Kühlen 230,7 g (1 Mol) des oben erhaltenen 6-Methoxy-2-oxymethyl-benzo- 1 ,4thioxans
eingetragen. Die Umsetzung ist nach 30 Minuten beendet, anschließend wird das überschüssige
Thionylchlorid abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält
in einer Ausbeute von 85ovo der Theorie 6-Methoxy-2-chlormethylbenzo-1,4-thioxan
vom Kp.o.oi 140 bis 145"C. c) Eine Mischung aus 2,3 kg (10 Mol) des obigen 6-Methoxy-2-chlormethyl-1,4-thioxans
und 2 kg N,N-Dimethyläthylendiamin (23 Mol) wird 8 Stunden
unter
Rückfluß gekocht und anschließend das nicht umgesetzte Amin aus dem Reaktionsgemisch
abdestilliert. Der Rückstand wird dann mit einer konzentrierten Natriumhydroxydlösung,
bestehend aus 800 g Natriumhydroxyd und 2 kg Wasser, geschüttelt, die organische
Phase abgetrennt und diese destilliert. Man erhält in 550/oiger Ausbeute 6 - Methoxy
- 2 - (N,N - dimethylaminoäthyl) - aminomethyl - benzo - 1,4 - thioxan vom Kpo,oos
216 bis 218"C als hellgelbes Ö1.The solvent is then distilled off, exhausting the residue
etherified, the combined ether extracts dried, the ether distilled off and
the oily residue is fractionally distilled. The ö-methoxy-2-oxymethyl-benw-
1, 4thioxane as a pale yellow oil with a boiling point of 12 214 to 216 "C. The yield is 80
up to 90% of theory. b) To 300 g (2.5 mol) of thionyl chloride are added with stirring
and cooling 230.7 g (1 mol) of the 6-methoxy-2-oxymethyl-benzo-1,4-dioxane obtained above
registered. The reaction is over after 30 minutes, then the excess is
Thionyl chloride distilled off and the residue fractionated in vacuo. You get
in a yield of 85,000 theoretical 6-methoxy-2-chloromethylbenzo-1,4-thioxane
with a boiling point of 140 to 145 "C. c) A mixture of 2.3 kg (10 mol) of the above 6-methoxy-2-chloromethyl-1,4-thioxane
and 2 kg of N, N-dimethylethylenediamine (23 mol) is 8 hours
under
Boiled reflux and then the unreacted amine from the reaction mixture
distilled off. The residue is then treated with a concentrated sodium hydroxide solution,
consisting of 800 g of sodium hydroxide and 2 kg of water, shaken, the organic
Phase separated and this distilled. 6-methoxy is obtained in a yield of 550%
- 2 - (N, N - dimethylaminoethyl) - aminomethyl - benzo - 1,4 - thioxane from Kpo, oos
216 to 218 "C as light yellow oil 1.
Nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise wurden die folgenden
Verbindungen hergestellt.
n R1 1,2 R3 SiedepimktC
3 C2H5 C2 -H Kp.12 228 bis 234
2 CH3 -H CH2 Kp.o,l 148 bis 156
HClF. 190 bis 191
3 CH3 CH3 H Kp.o,l 150 bis 152
2 Ci C2 H Kp.o,os 148 bis 150
2 H -H -H Kr.12 218 bis 220
2 N O H Kp.0,2 175 bis 178
MM
2 C CH3 CHa 6-CH3 Kp.12 224 bis 227
2 CH3 | CH3 7-OCH3 Kp.12 215 bis 222
Following the procedure given in Example 1, the following compounds were prepared. n R1 1.2 R3 boiling point C.
3 C2H5 C2 -H pp. 12 228 to 234
2 CH3 -H CH2 bp. L 148 to 156
HClF. 190 to 191
3 CH3 CH3 H Kp.o.1 150 to 152
2 Ci C2 H Kp.o, os 148 to 150
2 H -H -H Kr. 12 218 to 220
2 NOH bp 0.2 175 to 178
MM
2 C CH3 CHa 6-CH3 bp 12 224 to 227
2 CH3 | CH3 7-OCH3 cp. 12 215 to 222