DE1166190B

DE1166190B - Process for the production of steroid esters

Info

Publication number: DE1166190B
Application number: DET21814A
Authority: DE
Inventors: Dr Joachim Heider; Dr Dietrich Jerchel
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1962-03-23
Filing date: 1962-03-23
Publication date: 1964-03-26

Description

Verfahren zur Herstellung von Steroidestern Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Steroidestern der allgemeinen Formel in dieser Formel bedeuten Ri und R2 Wasserstoffatome oder zusammen eine Doppelbindung, R3 die Oxogruppe oder (H, ß-OH). X ein Wasserstoffatom öder Fluoratom, Y Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder die Methylgruppe und Z eine C - C-Bindung oder die Reste Die Herstellung von Nicotinsäureestern des Cortisons, Hydrocortisons, Prednisons und Prednisolons ist bereits aus den Monatsheften für Chemie, 92, S. 672 bis 676 (1961), bekannt. Dort wird die Herstellung der Nikotinsäure nach an sich bekannten Veresterungsverfahren beschrieben, vorzugsweise durch Umsetzung der Steroidalkohole mit den entsprechenden Säurehalogeniden oder Säureanhydriden.Process for the production of steroid esters The invention relates to a new process for the production of steroid esters of the general formula In this formula, Ri and R2 denote hydrogen atoms or together a double bond, R3 denotes the oxo group or (H, β-OH). X is a hydrogen atom or a fluorine atom, Y is hydrogen, the hydroxyl group or the methyl group and Z is a C - C bond or the radicals The production of nicotinic acid esters of cortisone, hydrocortisone, prednisone and prednisolone is already known from the monthly magazine for chemistry, 92, pp. 672 to 676 (1961). There, the production of nicotinic acid is described by esterification processes known per se, preferably by reacting the steroid alcohols with the corresponding acid halides or acid anhydrides.

Bei diesen bekannten Verfahren muß jedoch zunächst in einer eigenen Reaktionsstufe ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der Formel in der Z die obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Die Herstellung dieser reaktionsfähigen Derivate ist bekanntlich unangenehm und verläuft meist nur in mäßiger Ausbeute, in manchen Fällen, beispielsweise wenn Z in der obigen Formel den Rest bedeutet oder wenn sich die Gruppe - Z - COOH in 2-Stellung befindet, ist eine Herstellung von reaktionsfähigen Derivaten praktisch überhaupt unmöglich. Steroidester dieser Säuren konnten daher nach den bekannten Verfahren nur durch die wesentlich umständlichere Umsetzung eines 21-Halogensteroids mit einem Salz der betreffenden Säure erhalten werden.In these known processes, however, a reactive derivative of an acid of the formula must first be used in a separate reaction stage in which Z has the above meaning. The preparation of these reactive derivatives is known to be unpleasant and usually proceeds only in moderate yield, in some cases, for example when Z in the above formula is the remainder means or if the group - Z - COOH is in the 2-position, a preparation of reactive derivatives is practically impossible at all. According to the known processes, steroid esters of these acids could therefore only be obtained by the much more complicated reaction of a 21-halogen steroid with a salt of the acid in question.

Bei verschiedenen träge reagierenden Steroidalkoholen, beispielsweise Cortison oder Prednison, waren zudem bei den bekannten Veresterungsverfahren schärfere Bedingungen erforderlich, beispielsweise Umsetzung in Gegenwart von Phosphoroxychlorid oder Anhydridschmelze. Unter diesen Bedingungen kommt es bei den empfindlichen Corticosteroiden zur Bildung von Nebenprodukten, die nur schwer wieder entfernt werden können.With various sluggishly reacting steroid alcohols, for example Cortisone or prednisone were also more severe in the known esterification processes Conditions required, for example reaction in the presence of phosphorus oxychloride or anhydride melt. It is under these conditions that the sensitive corticosteroids occur to the formation of by-products that are difficult to remove again.

Überraschenderweise konnte nun festgestellt werden, daß sich alle Ester der oben angeführten allgemeinen Formel bei Zimmertemperatur in einem Reaktionsgang und in Ausbeuten bis zu 80% und darüber erhalten lassen, wenn man Steroidalkohole der Formel in der Rl, R2, R3. X und Y die angeführte Bedeutung besitzen, mit einer Säure der Formel II mit Hilfe des N,N'-Thionyl-diimidazols verestert. Dieses aus Angew. Chemie, Bd. 73, 1961, S. 26ff., bekannte Verfahren, das auf dem Gebiet der Steroidchemie noch nicht angewendet wurde, verläuft als Eintopfverfahren nach folgendem Reaktionsschema: In diesen Formeln besitzen die Reste Ri, R2, R3, X, Y und Z die oben angeführte Bedeutung.Surprisingly, it has now been found that all esters of the general formula given above can be obtained at room temperature in one reaction and in yields of up to 80% and above if steroid alcohols of the formula in Rl, R2, R3. X and Y have the meaning given, esterified with an acid of the formula II with the aid of N, N'-thionyl-diimidazole. This from Angew. Chemie, Vol. 73, 1961, pp. 26ff., Known processes that have not yet been used in the field of steroid chemistry, proceed as a one-pot process according to the following reaction scheme: In these formulas, the radicals Ri, R2, R3, X, Y and Z have the meaning given above.

Die Umsetzung erfolgt bei Zimmertemperatur vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, da diese die günstigste Lösungseigenschaften besitzt. Zunächst werden 4 Mol Imidazol mit 1 Mol Thionylchlorid bei Zimmertemperatur umgesetzt, das ausgefallene lmidazolhydrochlorid wird zweckmäßig in einer inerten Gasatmosphäre abgesaugt, es kann jedoch auch zusammen mit dem nach beendeter Reaktion anfallenden Imidazol wiedergewonnen werden. Zu der Lösung des gebildeten N,N'-Thionyldiimidazols wird nun eine Säure der Formel Il zugefügt und das Gemisch bei Zimmertemperatur geschüttelt; nach etwa einer halben Stunde wird dann ein Steroidalkohol der Formel III hinzugefügt, das Gemisch wird dann vorzugsweise in Gegenwart eines Imidazolsalzes als Katalysator 10 bis 24 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Die Säure und der Steroidalkohol werden vorzugsweise in äquimolaren Mengen eingesetzt, nro Mol der beiden Reaktionspartner werden 1 bis 3 Mol des N,N'-Thionyl-diimidazols, vorzugsweise 2,7 Mol, verwendet. Der Zeitpunkt der vollständigen Umsetzung läßt sich dünnschichtchromatographisch leicht bestimmen.The reaction is advantageously carried out at room temperature in an inert organic solvent, preferably in tetrahydrofuran, as this is the cheapest Has solution properties. First, 4 moles of imidazole with 1 mole of thionyl chloride reacted at room temperature, the precipitated imidazole hydrochloride is expedient sucked off in an inert gas atmosphere, but it can also be used together with the after When the reaction is complete, the imidazole obtained can be recovered. To the solution of the The N, N'-thionyldiimidazole formed is then added to an acid of the formula II and the mixture shaken at room temperature; after about half an hour it will then a steroid alcohol of formula III is added, the mixture is then preferred in the presence of an imidazole salt as a catalyst for 10 to 24 hours at room temperature shaken. The acid and the steroid alcohol are preferably in equimolar Amounts used, nro moles of the two reactants are 1 to 3 moles of the N, N'-thionyl-diimidazole, preferably 2.7 moles is used. The timing of the full implementation leaves easily determined by thin-layer chromatography.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt sehr einfach in der Weise, daß das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verrieben wird, der gewünschte Ester fällt dann aus und wird abgenutscht und durch Umkristallisation gereinigt, aus dem wäßrigen Filtrat läßt sich das eingesetzte Imidazol nahezu quantitativ zurückgewinnen. Die Ausbeute am Reinprodukt beträgt durchschnittlich 60 bis 8001o der Theorie und mehr.The reaction mixture is worked up very easily in the Way that the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is rubbed with water, the desired ester then precipitates and is filtered off with suction and purified by recrystallization, from the aqueous filtrate that can be used Recover imidazole almost quantitatively. The yield of the pure product is an average of 60 to 8001o of theory and more.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen stellen wertvolle Heilmittel dar, insbesondere besitzen sie eine hohe antiphlogistische Wirksamkeit. Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, der Einfachheit halber wurden in ihnen folgende Trivialnamen verwendet: Hydrocortison für llit,17,t,21-Trihydroxypregn-4-en-3,20-dion.The compounds obtained by the process according to the invention provide valuable remedies, in particular they have high anti-inflammatory properties Effectiveness. The following examples serve to explain the invention in more detail, For the sake of simplicity, the following common names were used in them: Hydrocortisone for llit, 17, t, 21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dione.

Prednison für 17a.21-Dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,11,20-trion, Prednisolon für ll,i,17(x,21-Trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion.Prednisone for 17a.21-dihydroxy-pregna-1,4-diene-3,11,20-trione, prednisolone for ll, i, 17 (x, 21-trihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione.

9a - Fluorhydrocortison für 9a - Fluor - 1 l #.17a, 21-trihydroxypregn-4-en-3.20-dion, Dexamethason für 9a-Fluor-16a-methyl-11 f,17a, 21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion und Triamcinolon für 9a-Fluor-ll@,16a,17a,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion.9a - fluorohydrocortisone for 9a - fluorine - 1 l # .17a, 21-trihydroxypregn-4-en-3.20-dione, Dexamethasone for 9a-fluoro-16a-methyl-11f, 17a, 21-trihydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione and triamcinolone for 9a-fluoro-II @, 16a, 17a, 21-tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione.

1. Pyridin-2-carbonsäure-(hydrocortison-21')-ester Zu 1 g Imidazol, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, werden 0,3 ml Thionylchlorid zugetropft. Das ausfallende Imidazolhydrochlorid wird unter Stickstoffatmosphäre abgesaugt und 0,45 g trockene Pyridin-2-carbonsäure der Reaktionslösung zugesetzt. Nach I,stündigem Schütteln versetzt man mit 0,5 g Hydrocortison. Als Katalysator dienen etwa 0.07 mMol Natriumimidazol. Nun schüttelt man 21 Stunden bei Zimmertemperatur. Auf Grund des dünnschichtchromatographischen Nachweises war nach dieser Zeit die Reaktion beendet. Nach Einengen der Reaktionslösung im Rotationsverdampfer wird der Rückstand mit Wasser verrieben, und nach Absaugen des ungelösten Anteiles kann dieser aus einem Gemisch Äthanol-Wasser umkristallisiert werden. Man erhält 0,5 g = 77,611!o weißen Ester. Fp. 243 bis 246'C (Zersetzung).1. Pyridine-2-carboxylic acid (hydrocortisone-21 ') ester For 1 g of imidazole, dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran, 0.3 ml of thionyl chloride are added dropwise. The failing one Imidazole hydrochloride is suctioned off under a nitrogen atmosphere and 0.45 g dry Pyridine-2-carboxylic acid was added to the reaction solution. After I, shaking for hours it is mixed with 0.5 g of hydrocortisone. About 0.07 mmol of sodium imidazole serve as the catalyst. Shake for 21 hours at room temperature. Due to the thin layer chromatographic According to evidence, the reaction was over after this time. After concentrating the reaction solution the residue is triturated with water in a rotary evaporator, and then filtered off with suction the undissolved portion can be recrystallized from a mixture of ethanol and water will. 0.5 g = 77.611% white ester is obtained. Mp. 243 to 246'C (decomposition).

2. Pyridin-3-carbonsäure-(hydrocortison-21')-ester Nach der gleichen Methode wie im Beispiel 1 erhält man nach 21stündigem Schütteln bei Zimmertemperatur und der oben beschriebenen Aufarbeitung 0,6 g = 930% weißen Ester vom Fp. 210 bis 212°C (Zersetzung).2. Pyridine-3-carboxylic acid (hydrocortisone-21 ') ester According to the same Method as in Example 1 is obtained after shaking for 21 hours at room temperature and the work-up described above 0.6 g = 930% white ester from m.p. 210 to 212 ° C (decomposition).

3. Pyridin-4-carbonsäure-(hydrocortison-21')-ester Nach der gleichen Methode wie im Beispiel 1 erhält man nach 20stündigem Schütteln bei Zimmertemperatur und der oben beschriebenen Aufarbeitung 0,5 g = 77,60% Ester vom Fp. 235 bis 237°C (Zersetzung). 4. Pyridyl-3-glyoxylsäure-(hydrocortison-21')-ester Zu 1 g Imidazol, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, tropft man 0,27 ml Thionylchlorid. Das nach Abfiltrieren des Imidazolhydrochlorids in der Lösung verbleibende N,N'-Thionyl-diimidazol wird mit 0,55 g Pyridyl-3-glyoxylsäure und 0,5 g Hydrocortison wie unter Beispiel 1 beschrieben versetzt. Nach 6stündiger Reaktion und Aufarbeitung wie im Beispiel 1 erhält man 0,4 g = 59% Ester vom Fp. 209 bis 211 °C (Zersetzung).3. Pyridine-4-carboxylic acid (hydrocortisone-21 ') ester According to the same Method as in Example 1 is obtained after shaking for 20 hours at room temperature and the work-up described above 0.5 g = 77.60% ester of melting point 235 to 237 ° C (Decomposition). 4. Pyridyl-3-glyoxylic acid (hydrocortisone-21 ') ester For 1 g of imidazole, dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran, 0.27 ml of thionyl chloride is added dropwise. That after filtering off of the imidazole hydrochloride remaining in the solution is N, N'-thionyl-diimidazole with 0.55 g of pyridyl-3-glyoxylic acid and 0.5 g of hydrocortisone as described in Example 1 offset. After 6 hours of reaction and work-up as in Example 1, one obtains 0.4 g = 59% ester, melting point 209 to 211 ° C (decomposition).

5. Pyridyl-3-essigsäure-(hydrocortison-21')-ester 1 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,27 ml Thionylchlorid, 0,5 g Pyridyl-3-essigsäure und 0,5 g Hydrocortison werden wie unter Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 0,55 g = 82,6% Ester vom Fp.236 bis 238°C (Zersetzung). 6. Pyridin-2-carbonsäure-(prednisolon-21')-ester 1 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,27 ml Thionylchlorid, 0,45 g Pyridin-2-carbonsäure und 0,5 g Prednisolon werden 6 Stunden bei 40°C und 28 Stunden bei Zimmertemperatur wie unter Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 65% Ausbeute vom Fp. 261 bis 264°C (Zersetzung). 7. Pyridin-4-carbonsäure-(prednisolon-21')-ester 2 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,54m1 Thionylchlorid, 0,45g Isonicotinsäure und 0,5g Prednisolon werden 56 Stunden bei Zimmertemperatur wie unter Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. F. 240 bis 243'C (Zersetzung). B. Pyridyl-3-essigsäure-(prednisolon-21')-ester 1 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,27 ml Thionylchlorid, 0,5 g Pyridyl-3-essigsäure und 0,5 g Prednisolon werden 16 Stunden bei Zimmertemperatur wie unter Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Fp. 239 bis 241'C (Zersetzung).5. Pyridyl-3-acetic acid (hydrocortisone-21 ') ester 1 g of imidazole, dissolved in tetrahydrofuran, 0.27 ml of thionyl chloride, 0.5 g of pyridyl-3-acetic acid and 0.5 g of hydrocortisone are as in Example 1 implemented and processed. 0.55 g = 82.6% ester with a melting point of 236 ° to 238 ° C. (decomposition) is obtained. 6. Pyridine-2-carboxylic acid (prednisolone-21 ') ester 1 g of imidazole, dissolved in tetrahydrofuran, 0.27 ml of thionyl chloride, 0.45 g of pyridine-2-carboxylic acid and 0.5 g of prednisolone are 6 hours at 40 ° C and reacted and worked up for 28 hours at room temperature as in Example 1. A 65% yield of melting point 261 ° to 264 ° C. (decomposition) is obtained. 7. Pyridine-4-carboxylic acid (prednisolone-21 ') ester 2 g of imidazole, dissolved in tetrahydrofuran, 0.54 ml of thionyl chloride, 0.45 g of isonicotinic acid and 0.5 g of prednisolone are reacted and worked up for 56 hours at room temperature as in Example 1 . F. 240 to 243 ° C (decomposition). B. Pyridyl-3-acetic acid- (prednisolone-21 ') - ester 1 g of imidazole, dissolved in tetrahydrofuran, 0.27 ml of thionyl chloride, 0.5 g of pyridyl-3-acetic acid and 0.5 g of prednisolone are 16 hours at room temperature implemented and worked up as in Example 1. Mp 239 to 241 ° C (decomposition).

9. Pyridin-2-carbonsäure-(dexamethason-21')-ester 0,5 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,14 ml Thionylchlorid, 0,12g Pyridin-2-carbonsäure und 0,25g Dexamelhason werden 20 Stunden bei 40°C gehalten und wie unter Beispiel l aufgearbeitet. Fp. 254°C. 10. Pyridin-2-carbonsäure-(triamcinolon-21')-ester 0,5 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,14 ml Thionylchlorid, 0,23 g Pyridin-2-carbonsäure und 0,25g Triamcinolon werden 20 Stunden bei 40°C gehalten und wie unter Beispiel l aufgearbeitet. Fp. 207°C. 11. Pyridin-3-carbonsäure-(prednisolon-21')-ester 0,38 g Imidazol, gelöst in 45 ml Tetrahydrofuran, werden mit 0,1 ml Thionylchlorid versetzt. Nach Absaugen des gebildeten Imidazolhydrochlorides gibt man 0,4 g Pyridin-3-carbonsäurechlorid zu und versetzt nach etwa 30 Minuten die Lösung, die N-Nicotinylimidazolid enthält, mit 0,5 g Prednisolon. Nach 16 Stunden Zimmertemperatur wurde mit einer Lösung, bestehend aus 1 g Imidazol in Tetrahydrofuran, 0,3 ml Thionylchlorid und '0,45 g Nicotinsäure, versetzt und weitere 60 Stunden bei 40°C gehalten. Aufarbeitung wie üblich ergibt den weißen Ester mit einer Ausbeute von 32% und Fp.218 -bis 221'C. 12. Pyridyl-3-essigsäure-(dexamethason-21')-ester 0,5g Imidazol, gelöst in trockenem Tetrahydrofuran, 0,14 ml Thionylchlorid, 0,25 g Pyridin-3-essigsäure und 0,25 g Dexamethason werden wie bei der Herstellung von Pyridin-2-carbonsäure-(hydrocortir son-21')-ester umgesetzt und nach 20 Tagen aufgearbeitet und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Der weiße Ester hat einen Fp. von 128 bis 131 ° C (Zersetzung). 13. Pyridin-4-carbonsäure-(cortison-21')-ester 1 g Imidazol, gelöst in 45 ml Tetrahydrofuran, 0,27m1 Thionylchlorid, 0,45g Pyridin-4-carbonsäure, 0,25g Cortison und 0,6m1 Na-Imidazol werden zusammengegeben und wie bei der Darstellung' von Pyridin - 2 - carbonsäure - (hydrocortison-21')-ester nach 15 Stunden aufgearbeitet. Es ergibt sich der weiße Ester in 61,8% Ausbeute vom Fp. 137 bis 139°C.9. Pyridine-2-carboxylic acid (dexamethasone-21 ') ester 0.5 g of imidazole, dissolved in tetrahydrofuran, 0.14 ml of thionyl chloride, 0.12 g of pyridine-2-carboxylic acid and 0.25 g of dexamethasone are heated to 40 for 20 hours ° C and worked up as in Example I. Mp 254 ° C. 10. Pyridine-2-carboxylic acid (triamcinolone-21 ') ester 0.5 g of imidazole, dissolved in tetrahydrofuran, 0.14 ml of thionyl chloride, 0.23 g of pyridine-2-carboxylic acid and 0.25 g of triamcinolone are added for 20 hours Maintained 40 ° C and worked up as in Example I. Mp 207 ° C. 11. Pyridine-3-carboxylic acid (prednisolone-21 ') ester 0.38 g of imidazole, dissolved in 45 ml of tetrahydrofuran, are mixed with 0.1 ml of thionyl chloride. After the imidazole hydrochloride formed has been filtered off with suction, 0.4 g of pyridine-3-carboxylic acid chloride is added and, after about 30 minutes, the solution, which contains N-nicotinylimidazolide, is treated with 0.5 g of prednisolone. After 16 hours of room temperature, a solution consisting of 1 g of imidazole in tetrahydrofuran, 0.3 ml of thionyl chloride and 0.45 g of nicotinic acid was added and the mixture was kept at 40 ° C. for a further 60 hours. Working up as usual gives the white ester with a yield of 32% and melting point 218 to 221.degree. 12. Pyridyl-3-acetic acid (dexamethasone-21 ') ester 0.5 g of imidazole, dissolved in dry tetrahydrofuran, 0.14 ml of thionyl chloride, 0.25 g of pyridine-3-acetic acid and 0.25 g of dexamethasone are used as in the preparation of pyridine-2-carboxylic acid (hydrocortir son-21 ') - reacted and worked up after 20 days and recrystallized from ethanol-water. The white ester has a melting point of 128 to 131 ° C. (decomposition). 13.Pyridine-4-carboxylic acid (cortisone-21 ') ester 1 g of imidazole, dissolved in 45 ml of tetrahydrofuran, 0.27 ml of thionyl chloride, 0.45 g of pyridine-4-carboxylic acid, 0.25 g of cortisone and 0.6 ml of Na Imidazole are combined and, as in the preparation of pyridine-2-carboxylic acid (hydrocortisone-21) ester, worked up after 15 hours. The white ester is obtained in a 61.8% yield with a melting point of 137 to 139.degree.

14. Pyridin-4-carbonsäure-(prednison-21')-ester Mit den gleichen Ansatzzahlen, nur an Stelle von Cortison wird Prednison eingesetzt, erhält man wie bei der Herstellung von Pyridin-4-carbonsäure-(cortison-21')-ester den gewünschten Ester in einer Aus beute von 58,6% vom Fp. 169°C. 15. Pyridyl-3-glyoxylsäure-(prednisolon-21')-ester 1 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,27 ml Thionylchlorid, 0,55 g Pyridyl-3-glyoxylsäure und 0,5 g Prednisolon werden wie bei der Darstellung von Pyridin-2-carbonsäure-(hydrocortison-21')-ester 16 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol erhält man den gewünschten Ester vom Fp.212°C (Zersetzung). 16. Pyridyl-3-essigsäure-(9'a-fiuorhydrocortison-21')-ester 2 g Imidazol, gelöst in Tetrahydrofuran, 0,54g Thionylchlorid, 0,5 g 9a-Fluorhydrocortison und 1 g Pyridyl-3-essigsäure werden 30 Stunden bei 25°C geschüttelt und wie bei der Herstellung von Pyridin-2-carbonsäure-(hydrocortison-21)-ester aufgearbeitet. Fp. 145°C. Ausbeute: 64%.14. Pyridine-4-carboxylic acid- (prednisone-21 ') - ester With the same batch numbers, only instead of cortisone prednisone is used, one obtains as in the production of pyridine-4-carboxylic acid- (cortisone-21') - ester the desired ester in a yield of 58.6% from the melting point 169 ° C. 15. Pyridyl-3-glyoxylic acid (prednisolone-21 ') ester 1 g of imidazole, dissolved in tetrahydrofuran, 0.27 ml of thionyl chloride, 0.55 g of pyridyl-3-glyoxylic acid and 0.5 g of prednisolone are as shown in the illustration of pyridine-2-carboxylic acid (hydrocortisone-21 ') ester reacted and worked up for 16 hours at room temperature. After recrystallization from aqueous ethanol, the desired ester has a melting point of 212 ° C. (decomposition). 16. Pyridyl-3-acetic acid- (9'a-fluorohydrocortisone-21 ') - ester 2 g of imidazole, dissolved in tetrahydrofuran, 0.54 g of thionyl chloride, 0.5 g of 9a-fluorohydrocortisone and 1 g of pyridyl-3-acetic acid are 30 Shaken for hours at 25 ° C and worked up as in the preparation of pyridine-2-carboxylic acid (hydrocortisone-21) ester. M.p. 145 ° C. Yield: 64%.

17. Pyridin-4-carbonsäure-(dexamethason-21')-ester 0,25g Dexamethason und 0,13g Isonikotinsäure werden analog der Darstellung im Beispiel 124 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt und wie üblich aufgearbeitet. Es ergeben sich 88,8% des gewünschten Esters vom Fp.256°C.17. Pyridine-4-carboxylic acid (dexamethasone-21 ') ester 0.25 g of dexamethasone and 0.13 g of isonicotinic acid are shaken at room temperature for 24 hours as shown in Example 1 and worked up as usual. This gives 88.8% of the desired ester with a melting point of 256 ° C.

18. Pyridin-3-carbonsäure-(dexamethason-21')-ester Nach gleicher Vorschrift wie im Beispiel 17 erhält man den gewünschten Ester in 810% Ausbeute mit einem Fp. von 257°C.18. Pyridine-3-carboxylic acid (dexamethasone-21 ') ester According to the same procedure as in Example 17, the desired ester is obtained in 810% yield with a melting point. of 257 ° C.

Claims

Claims: 1. Process for the production of steroid esters of the general formula in which Ri and R2 are hydrogen atoms or together a double bond, R3 is the oxo group or (H, f-OH), X is a hydrogen or fluorine atom, Y is a hydrogen atom, the hydroxyl or methyl group and Z is a C - C bond or the radicals mean, characterized in that, in a manner known per se, N, N'-thionyldiimidazole with an acid of the formula in which Z has the meaning given, and then with a steroid alcohol of the general formula in which R, R2, R3, X and Y have the meaning given, is reacted at room temperature, preferably in the presence of an inert organic solvent and preferably in the presence of an imidazole salt as catalyst.

2. The method according to claim 1, characterized in that per mole of the acid of the general formula II and des Steroid alcohol of the general formula III 1 to 3 mol, preferably 2.7 mol of N, N'-thionyl-diimidazole can be used.

3. The method according to claims 1 and 2, characterized in that that tetrahydrofuran is used as the solvent.