DE19631543C1 - 3-Sulphatoxy-oestra-1,3,5(10)-tri:ene derivatives preparation - Google Patents

3-Sulphatoxy-oestra-1,3,5(10)-tri:ene derivatives preparation

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DE19631543C1
DE19631543C1 DE1996131543 DE19631543A DE19631543C1 DE 19631543 C1 DE19631543 C1 DE 19631543C1 DE 1996131543 DE1996131543 DE 1996131543 DE 19631543 A DE19631543 A DE 19631543A DE 19631543 C1 DE19631543 C1 DE 19631543C1
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hydroxy
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J31/00Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003

Abstract

The invention concerns a method of producing 3-sulfanato-oxy-estra-1,3,5(10)-trien derivates of the general formula (I) where the bonds marked with <u>---</u> symbolize three single bonds, two single bonds and a double bond or two conjugated double bonds, X means a carbonyl group, and hydroxy-methylene group, an alkoxy-methylene group with two to six carbon atoms in the alkoxy residue, a benzyl oxymethylene group, an acyl oxymethylene group with up to eight carbon atoms in the acyl residue or an alkylene dioxymethylene group with two to six carbon atoms in the alkylene residue, and Z<+> represents an alkali-metal cation, a pyridinium cation, or a piperazinium cation, by reacting a 3-hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien derivate in the absence of catalysts with a sulphur trioxide-pyridine complex, and converting the corresponding pyridinium salt obtained, if required, into the alkali-metal salts or piperazinium salts of the general formula (I) by the action of alkali-metal bases of piperazine.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)- trien-Derivaten der allgemeinen Formel I The invention relates to a process for preparing 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5 (10) - triene derivatives of the general formula I

worin wherein
die mit - - - gekennzeichneten Bindungen drei Einfachbindungen, zwei Einfachbindungen und eine Doppelbindung oder zwei konjugierte Doppelbindungen symbolisieren, X eine Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylengruppe, eine Alkoxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Benzyloxymethylengruppe, eine Acyloxymethylengruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen im Acylrest oder eine Alkylendioxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest bedeutet und Z⁺ ein Alkalimetallkation oder ein Piperaziniumkation darstellt, wobei man 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivat der allgemeinen Formel II with - symbolize marked bonds three single bonds, two single bonds and one double bond or two conjugated double bonds, X is a carbonyl group, a hydroxymethylene group, an alkoxymethylene group having 2 to 6 carbon atoms in the alkoxy radical, a Benzyloxymethylengruppe, a Acyloxymethylengruppe with a maximum of 8 carbon atoms in the acyl radical or - - means a Alkylendioxymethylengruppe having 2 to 6 carbon atoms in the alkylene radical and z⁺ represents an alkali metal cation or an Piperaziniumkation to give 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene derivative of the general formula II

worin - - - und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, wherein - - -, and X have the same meaning as in formula I,
in Abwesenheit von Katalysatoren mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel Ia reacting in the absence of catalysts with a sulfur trioxide-pyridine complex and optionally the pyridinium salt of the general formula Ia obtained

worin - - - und X die obengenannte Bedeutung besitzen, durch Einwirken von Alkalimetallbasen oder Piperazin in die Alkalimetallsalze oder Piperaziniumsalze der allgemeinen Formel I überführt. wherein - - -, and X have the abovementioned meaning, by the action of alkali metal bases or piperazine in the alkali metal salts or Piperaziniumsalze of general formula I converted.

Bekanntlich sind die Alkalimetallsalze der allgemeinen Formel I pharmakologisch wirksame Substanzen, die man als konjugierte Estrogene bezeichnet (Pharmacopeia/Forum May, June 1991, p 1951-1962 und J. of Chromatography 224, 1981, p 355-370 und 234, 1982, p 234-239). It is known that alkali metal salts of the general formula I are pharmacologically active substances which are known as conjugated estrogens (Pharmacopeia / Forum May, June 1991, p 1951-1962 and J. of Chromatography 224, 1981, p 355-370 and 234, 1982, p 234-239).

Nach dem bekannten Stand der Technik werden diese konjugierten Estrogene aus den 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten der allgemeinen Formel II in der Weise hergestellt, daß man diese in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex umsetzt (US-PS 3.391, 169, US-PS 5.210,081 und US-PS 5.288,717). According to the known prior art, these conjugated estrogens are prepared from the 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene derivatives of the general formula II in such a way that this in presence of sodium hydride with a sulfur trioxide reacting pyridine complex (U.S. Patent No. 3,391, 169, US Patent No. 5,210.081 and U.S. Patent No. 5,288.717). Intermediär werden auch bei dieser Synthese die Pyridiniumsalze der allgemeinen Formel Ia gebildet, die aber unter den Bedingungen des vorbekannten Verfahrens direkt in die entsprechenden Natriumsalze der allgemeinen Formel I umgewandelt werden. Intermediary be pyridinium salts of the general formula Ia also formed in this synthesis but which are converted directly under the conditions of the previously known method into the corresponding sodium salts of the general formula I.

Dieses vorbekannte Verfahren hat aber den Nachteil, daß bei ihm häufig beträchtliche Anteile an Nebenprodukten gebildet werden. However, this previously known method has the disadvantage that often considerable amounts of by-products are formed in it. Besonders ausgeprägt ist die Nebenproduktbildung, wenn man als Ausgangsverbindungen 3-Hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-Derivate der allgemeinen Formel II verwendet, die isolierte Doppelbindungen im B-Ring des Steroids besitzen, wie zum Beispiel das Equilin. Especially pronounced is the by-product formation when the starting compounds 3-hydroxyestra-1,3,5 (10) -triene derivatives of the general formula II is used, have the isolated double bonds in the B ring of the steroid, such as the equilin. Hierbei bilden sich viele Nebenprodukte, es kommt leicht zu Verschiebungen der Doppelbindung und somit zur Disproportionierung der Verfahrensprodukte. Here, many by-products form, it is easy to shift the double bond and thus to disproportionate the process products.

Demgegenüber hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß es Nebenprodukt ärmer abläuft, so daß man in der Regel ohne aufwendige Reinigungsoperationen in höheren Ausbeuten reinere Verfahrensprodukte im großtechnischen Verfahren erhält. In contrast, the inventive method has the advantage that it expires byproduct poorer, so as to obtain, as a rule without expensive purification operations in higher yields purer process products in industrial processes.

Es ist schon lange vorbekannt, daß man 3-Hydroxysteroide in Abwesenheit von Katalysatoren mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in die entsprechenden Pyridiniumsalze der entsprechenden 3-Sulfatoxysteroide überführen kann (J. Biol. Ch., 115, 1936, 391 ff und J. Amer. Chem. Soc., 63, 1941, 1259 ff). It is previously known for a long time that can be converted to 3-hydroxy steroids in the absence of catalysts with a sulfur trioxide-pyridine complex to the corresponding pyridinium salt of the corresponding 3-Sulfatoxysteroide (J. Biol. Ch., 115, 1936, 391 et seq, and J. Amer. Chem. Soc., 63, 1941, 1259 ff).

Dieses Verfahren ist jedoch noch nie zur Herstellung konjugierter Estrogene verwendet worden, offensichtlich weil es aufwendiger in der Verfahrensdurchführung ist und der Fachmann nicht erwarten konnte, daß man auf diesem Weg wesentlich reinere Verfahrensprodukten erhalten kann. This process has, however, never used for the production of conjugated estrogens, apparently because it is more expensive to process operation and the skilled person could not expect that you can get on this way much purer process products.

Wie nachfolgend dargelegt wird, sind auch die Piperaziniumsalze der allgemeinen Formel I wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung konjugierter Estrogene. As set forth below, the Piperaziniumsalze of the general formula I are valuable intermediates for the preparation of conjugated estrogens. Darüber hinaus sind sie aber auch selbst pharmakologisch wirksame Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung wie die konjugierten Estrogene; In addition, they are also themselves pharmacologically active compounds of the same direction of action as the conjugated estrogens; so zum Beispiel das Estropipate (das Piperaziniumsalz des 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-ens). For example, the Estropipate (the Piperaziniumsalz 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-ene).

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt unter Bedingungen, die dem Fachmann an sich bekannt sind. The implementation of the method according to the invention under conditions which are known in the art per se.

So kann man beispielsweise die Umsetzung der 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- Derivate der allgemeinen Formel II mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in der Weise durchführen, daß man den Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in einem gegenüber diesem Reagenz inerten Lösungsmittel löst oder suspendiert, mit dem 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivat der allgemeinen Formel II versetzt und gegebenenfalls unter Rühren bei -25 bis 50°C (einfachheitshalber bei Raumtemperatur) bis zur Beendigung oder Umsetzung aufbewahrt. Thus, for example, the reaction of 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene perform derivatives of the general formula II with a sulfur trioxide-pyridine complex in such a way that the sulfur trioxide-pyridine complex in one triggers an opposite this reagent inert solvent or suspended, with the 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene-added derivative of general formula II and, if appropriate, with stirring at -25 to 50 ° C (for simplicity at room temperature ) until completion or implementation kept. Für diese Reaktion eignen sich als inerte Lösungsmittel beispielsweise polare Ether, wie Dioxan, 1,2-Dimethoxyethanol oder insbesondere Tetrahydrofuran. For this reaction, for example, polar ethers such as dioxane, 1,2-dimethoxyethanol or in particular tetrahydrofuran are suitable as inert solvents. Die optimale Reaktionszeit wird mittels der üblichen Analytik, so beispielsweise mittels Dünnschicht- oder Gaschromatographie in an sich bekannter Weise ermittelt. The optimum reaction time is determined by means of the conventional analysis, such as thin-film or by means of gas chromatography in a conventional manner. Sie beträgt normalerweise 30 Minuten bis 2 Stunden. It is normally 30 minutes to 2 hours. Das auskristallisierte Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel Ia kann nach Abfiltrieren und gegebenenfalls Waschen direkt zur weiteren Umsetzung verwendet werden. The crystallized pyridinium salt of the general formula Ia can, after filtration and optionally washing be used directly for further reaction.

Die Umsetzung der Pyridiniumsalze in die entsprechenden Piperaziniumsalze erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, in dem man diese mit Piperazin oder einer alkoholischen Lösung von Piperazin unter Rückfluß erhitzt. The reaction of the pyridinium salts into the corresponding Piperaziniumsalze is also carried out in known manner, in the heating this with piperazine or an alcoholic solution of piperazine under reflux. Geeignete Alkohole sind vorzugsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol. Suitable alcohols are preferably methanol, ethanol or isopropanol. Nach erfolgter Umsetzung wird das freigesetzte Pyridin, das überschüssige Piperazin und gegebenenfalls auch der Alkohol durch Destillation eliminiert und das erhaltene Rohprodukt aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem der obengenannten niederen Alkohole, umkristallisiert. After the reaction, the liberated pyridine, the excess piperazine, and, if appropriate, and the alcohol is eliminated by distillation and the crude product obtained from a suitable solvent, such as any of the above lower alcohols recrystallized.

Zur Überführung der Pyridiniumsalze der allgemeinen Formel Ia in die konjugierten Estrogene werden diese zweckmäßigerweise in einen niederen Alkohol als Lösungsmittel mit Alkalimetallbasen, vorzugsweise Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat umgesetzt. For conversion of the pyridinium salts of the general formula Ia in the conjugated estrogens these are conveniently carried out in a lower alcohol as the solvent with alkali metal bases, preferably lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate. Diese Umsetzung wird vorzugsweise durch Erwärmen der Reaktionsmischung unter Rückfluß durchgeführt. This reaction is preferably carried out by heating the reaction mixture under reflux. Nach erfolgter Reaktion entfernt man das Lösungsmittel und das entstandene Pyridin durch Destillation und kristallisiert das erhaltene Produkt nun, indem man beispielsweise den Destillationsrückstand mit einem Lösungsmittel geringer Polarität, wie zum Beispiel einem Ether, wie Diethylether oder Di-tert.-butylether versetzt. After the reaction the solvent is removed and the resulting pyridine by distillation, and crystallizing the resulting product now, by treating, for example, the distillation residue with a solvent of low polarity, such as an ether, such as diethyl or di-tert-butyl ether.

In der gleichen Weise können auch die Piperaziniumsalze der allgemeinen Formel I in die konjugierten Estrogene überführt werden. In the same manner, the Piperaziniumsalze the general formula I in the conjugated estrogens can be converted. Dieses Vorgehen kann trotz des erhöhten Aufwandes vorteilhaft sein, da man auf diese Weise oft reinere Verfahrensprodukte erhält, als wenn man die Pyridiniumsalze selbst zur Herstellung der konjugierten Estrogene verwendet. This procedure can be advantageous since to obtain purer often products of the process in this manner than when used by itself, the pyridinium salts for the preparation of conjugated estrogens despite the increased costs.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. The following examples serve to illustrate the method.

Beispiel 1 example 1

a) Zu einer Suspension von 7,0 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (Aldrich Chem. Comp. Inc., Milwaukee USA; LF Fieser und M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inco New York et al. 1, 1127 und 1128, 2, 393-394, 3, 275-276) in 160 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran fügt man in einer Stickstoff-Atmosphäre bei Raumtemperatur 10,0 g 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on zu und rührt eine Stunde lang bei Raumtemperatur. (a) To a suspension of 7.0 g of pyridine-sulfur trioxide complex Aldrich Chem Comp Inc., Milwaukee USA;.. LF Fieser and M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inco New York et al. 1, 1127, and 1128, 2, 393-394, 3, 275-276) in 160 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added in a nitrogen atmosphere at room temperature, 10.0 g of 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one is added and stirred for one hour at room temperature. Dann tropft man zu der Reaktionsmischung 0,3 ml Wasser zu, rührt noch weitere 15 Minuten und kühlt auf 0°C. Is then added dropwise to the reaction mixture 0.3 ml of water, stirring is continued for another 15 minutes and cooled to 0 ° C.

Man läßt die Mischung 15 Minuten lang bei 0°C stehen, filtriert das Pyridiniumsalz ab und wäscht es mit wenig kaltem Tetrahydrofuran. The mixture is left stand for 15 minutes at 0 ° C, the pyridinium salt filtered off and washed with a little cold tetrahydrofuran.

b) Die gemäß Beispiel 1a hergestellte fein kristalline Substanz wird zu einer Lösung von 4,0 g Natriumhydroxid in 150 ml Methanol gegeben, 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. b) The finely crystalline substance prepared according to Example 1a is added to a solution of 4.0 g of sodium hydroxide in 150 ml methanol, heated for 30 minutes under reflux and then concentrated in vacuo. Dann setzt man mehrmals Methanol zu und engt jeweils im Vakuum ein, um das freigesetzte Pyridin zu entfernen. Is then added several times and concentrated to methanol respectively in a vacuum to remove the released pyridine. Anschließend versetzt man die Reaktionsmischung mit Ethanol, engt sie im Vakuum ein, kühlt sie auf Raumtemperatur und versetzt sie mit 200 ml Methyl-tert.-butylether. Then added to the reaction mixture with ethanol, they concentrated in vacuo, cooled it to room temperature and added to methyl tert-butyl ether with 200 ml. Das ausgefallene Natriumsalz des 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ons wird abgesaugt, mit wenig Methyl-tert.-butylether gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. The precipitated sodium salt of 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5 (10) -trien-3-one is filtered off, dried washed with a little methyl tert-butyl ether and in a vacuum drying cabinet. Man erhält so 14,0 g Rohprodukt welches mit 0,5 g Natriumacetat in 24 ml absolutem Ethanol versetzt und eine Stunde lang bei 50°C gerührt wird. Are thus obtained 14.0 g of crude product which with 0.5 g of sodium acetate in 24 ml of absolute ethanol and stirred at 50 ° C for one hour. Die Mischung wird dann auf 10°C gekühlt, filtriert, mit wenig absolutem Ethanol gewaschen und getrocknet. The mixture is then cooled to 10 ° C, filtered, washed with small amount of absolute ethanol and dried.

Man erhält so 12,6 g Reinprodukt, welches als Stabilisator 5% Natriumacetat enthält. This gives 12.6 g of pure product, which contains as a stabilizer 5% sodium acetate.

= + 95,0° (c = 1/in Wasser) = + 95.0 ° (c = 1 / in water)

Beispiel 2 example 2

100,0 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex werden in 35 ml Pyridin und 800 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 100,0 g 17α-acetoxy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol versetzt. 100.0 g of pyridine-sulfur trioxide complex are suspended in 35 ml of pyridine and 800 ml of tetrahydrofuran, and 100.0 g of 17α-acetoxy-estra-1,3,5 (10) -triene-3-ol. Man rührt die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur, kühlt auf 10°C ab, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab und wäscht es mit 100 ml kaltem Tetrahydrofuran. Stir the reaction mixture for 4 hours at room temperature, cooled to 10 ° C, the precipitated crystals are filtered off and washed with 100 ml of cold tetrahydrofuran.

Das so erhaltene Pyridiniumsalz (160,0 g) wird einer Lösung von 35 g Natriumhydroxid in 1950 ml Methanol zugefügt und die Mischung 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. The pyridinium salt thus obtained (160.0 g) of a solution of 35 g sodium hydroxide in 1950 ml of methanol is added and the mixture heated under reflux for 30 minutes. Dann destilliert man 500 ml Lösungsmittelgemisch ab, gibt 500 ml Methanol zu und destilliert abermals 500 ml Gemisch ab. Then distilled 500 ml of solvent mixture from, 500 ml of methanol and distilled again from 500 ml of mixture.

Man wiederholt diesen Vorgang noch mehrfach, kühlt dann ohne Destillationsrückstand auf Raumtemperatur und versetzt ihn mit 22,4 ml Eisessig und 600 ml Methyl-tert.-butylether. This operation is repeated several more times, then cooled without distillation residue to room temperature and treated it with 22.4 ml of glacial acetic acid and 600 ml of methyl tert-butyl ether. Nach 2-stündigem Stehen bei Raumtemperatur filtriert man das ausgefallene Kristallisat ab und wäscht es mit 100 ml Methyl-tert.-butylether. After 2 hours of standing at room temperature is filtered off, the precipitated crystals are washed and methyl tert-butyl ether with 100 ml. Das so erhaltene Produkt wird im Vakuumtrockenschrank bei 30°C getrocknet, und man erhält 117 g des Natriumsalzes des 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17α-ols, welches etwa 7% Natriumacetat als Stabilisator enthält. The product thus obtained is dried in a vacuum drying cabinet at 30 ° C, obtaining 117 g of the sodium salt of 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17α-ol containing about 7% of sodium acetate as a stabilizer ,

= 182° (c = 0,5/in Wasser) = 182 ° (c = 0.5 / in water)

Beispiel 3 example 3

90,0 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex werden in 800 ml Tetrahydrofuran suspendiert. 90.0 g of pyridine-sulfur trioxide complex are suspended in 800 ml of tetrahydrofuran. Dann setzt man der Suspension 100,0 g 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 17-on zu, rührt 30 Minuten bei 20°C, kühlt die Mischung auf 0°C, filtriert das erhaltene Pyridiniumsalz ab und wäscht es mit 50 ml kaltem Tetrahydrofuran. Then sets one of the suspension 100.0 g of 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene-17-one, stirred for 30 minutes at 20 ° C, the mixture is cooled to 0 ° C, filtered the resulting pyridinium off and washed with 50 ml of cold tetrahydrofuran.

Das so erhaltene Pyridiniumsalz wird in eine Lösung von 184,0 g Piperazin-Hexahydrat in 1200 ml Methanol eingetragen und 45 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, wobei man 450 ml Pyridin/Methanol-Gemisch abdestilliert. The pyridinium salt thus obtained is introduced into a solution of 184.0 g of piperazine hexahydrate in 1200 ml of methanol and heated under reflux for 45 minutes while distilling off 450 ml of pyridine / methanol mixture. Dann entfernt man das restliche Pyridin durch Vakuumdestillation bei einer Innentemperatur von 45°C bei mehrmaliger Methanolzugabe. Then removed the remaining pyridine by vacuum distillation at an internal temperature of 45 ° C with repeated addition of methanol.

Zuletzt engt man die Mischung auf 440 ml ein, kühlt auf -15°C und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Last the mixture is concentrated to a 440 ml, cooled to -15 ° C and filtered from the precipitated crystals. Man trocknet sie im Umluftschrank im Vakuum und erhält 151,0 g des Piperaziniumsalzes des 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-ons. They were dried in a circulating air cabinet in vacuum to give 151.0 g of the 3-Piperaziniumsalzes Sulfatoxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one.

= + 88° (c = 1/in 1%iger wäßriger Natronlauge) = + 88 ° (c = 1 / in 1% aqueous sodium hydroxide solution)

Beispiel 4 example 4

Eine Suspension von 17,5 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf 0°C gekühlt, mit 25,0 g Estra-1,3,5(10)-tetraen-3,17α-diol versetzt und 3 Stunden lang gerührt, wobei sich die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt. A suspension of 17.5 g of pyridine-sulfur trioxide complex in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran is cooled to 0 ° C, treated -tetraene-3,17α-diol with 25.0 g of estra-1,3,5 (10), and 3 stirred for hours, with the reaction mixture warmed to room temperature. Dann setzt man der Mischung 500 ml Methyl-tert.- butylether zu, filtriert das Pyridiniumsalz ab und wäscht es mit Methyl-tert.-butylether. Then added to the mixture 500 ml of methyl tert-butyl ether, filtered off and the pyridinium salt is washed with methyl tert-butyl ether.

Das erhaltene Pyridiniumsalz wird in eine Lösung von 46,0 g Piperazin-Hexahydrat in 950 ml Methanol eingetragen, auf 45°C erwärmt und die Lösungsmittel und das Pyridin durch Vakuumdestillation entfernt, wobei man diese mehrfach durch Zugabe von Methanol und später von Ethanol ersetzt. The pyridinium salt obtained is introduced into a solution of 46.0 g of piperazine hexahydrate in 950 ml methanol, heated to 45 ° C and the solvent and the pyridine is removed by vacuum distillation to obtain multiple replaces it by adding methanol and then ethanol. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert und man erhält 20,0 g Piperaziniumsalz des 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-7-tetraen-17α-ols. The residue is recrystallized from ethanol to obtain 20.0 g of 3-Piperaziniumsalz Sulfatoxy-estra-1,3,5 (10) -7-tetraen-17α-ol.

= + 115,6° (c = 1/in 50%igem wäßrigem Methanol) = + 115.6 ° (c = 1 / dissolved in 50% aqueous methanol)

Beispiel 5 example 5

Unter den Bedingungen von Beispiel 4, jedoch unter Einsatz von 25,0 g 3-Hydroxy estra-1,3,5(10),8-tetraen-17-on werden 26,5 g Piperaziniumsalz des 3-Sulfatoxy-estra- 1,3,5(10),8-tetraen-17-ons hergestellt. Under the conditions of Example 4, but using 25.0 g of 3-hydroxy estra-1,3,5 (10), 8-tetraene-17-one 26.5 g of 3-Piperaziniumsalz Sulfatoxy-estra-1 , 3,5 (10), 8-tetraene-17-one prepared.

= + 7,0°C (c = 1/in 50%igem wäßrigem Methanol) = + 7.0 ° C (c = 1 / dissolved in 50% aqueous methanol)

Beispiel 6 example 6

25,0 g Piperaziniumsalz des 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-ons werden mit 7,2 g Natriumkarbonat und 900 ml Methanol versetzt, auf 50°C erwärmt und das Methanol im Vakuum abdestilliert. 25.0 g of 3-Piperaziniumsalz Sulfatoxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one are treated with 7.2 g of sodium carbonate and 900 ml methanol, heated to 50 ° C and methanol was distilled off in vacuo , Man fügt dann mehrfach Methanol und später Ethanol zu und destilliert es im Vakuum ab. It then adds multiple methanol and later ethanol and distilled it in a vacuum. Man erhält so 21,5 g Natriumsalz des 3-Sulfatoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-17-ons. This gives 21.5 g sodium salt of 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one.

= 95,5 0 (c = 1/in Wasser) = 95.5 0 (c = 1 / in water)

Claims (2)

  1. 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten der allgemeinen Formel I worin 1. A process for the preparation of 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5 (10) -triene derivatives of the general formula I wherein
    die mit - - - gekennzeichneten Bindungen drei Einfachbindungen, zwei Einfachbindungen und eine Doppelbindung oder zwei konjugierte Doppelbindungen symbolisieren, with - symbolize bonds marked three single bonds, two single bonds and one double bond or two conjugated double bonds, - -
    X eine Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylengruppe, eine Alkoxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Benzyloxymethylengruppe, eine Acyloxymethylengruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen im Acylrest oder eine Alkylendioxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest bedeutet und X represents a carbonyl group, a hydroxymethylene group, an alkoxymethylene group having 2 to 6 carbon atoms in the alkoxy radical, a Benzyloxymethylengruppe, a Acyloxymethylengruppe with a maximum of 8 carbon atoms in the acyl radical or a Alkylendioxymethylengruppe having 2 to 6 carbon atoms in the alkylene radical and
    Z⁺ ein Alkalimetallkation oder ein Piperaziniumkation darstellt, dadurch gekennzeichnet, Z⁺ an alkali metal cation or an Piperaziniumkation represents, characterized in that
    daß man ein 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivat der allgemeinen Formel II worin - - - und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, in Abwesenheit von Katalysatoren mit einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Pyridiniumsalz der allgemeinen Formel Ia worin - - - und X die obengenannte Bedeutung besitzen, durch Einwirken von Alkalimetallbasen oder Piperazin in die Alkalimetallsalze oder Piperaziniumsalze der allgemeinen Formel I überführt. that a 3-hydroxy-estra-1,3,5 (10) -triene derivative of the general formula II wherein - - -, and X have the same meaning as in formula I, in the absence of catalysts with a sulfur trioxide-pyridine reacting complex and optionally the pyridinium salt obtained of the general formula Ia wherein - - -, and X have the abovementioned meaning, is converted by the action of alkali metal bases or piperazine in the alkali metal salts or Piperaziniumsalze the general formula I.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten der allgemeinen Formel Ib worin 2. A process for the preparation of 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5 (10) -triene derivatives of general formula Ib wherein
    die mit - - - gekennzeichneten Bindungen drei Einfachbindungen, zwei Einfachbindungen und eine Doppelbindung oder zwei konjugierte Doppelbindungen symbolisieren, with - symbolize bonds marked three single bonds, two single bonds and one double bond or two conjugated double bonds, - -
    X eine Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylengruppe, eine Alkoxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Benzyloxymethylengruppe, eine Acyloxymethylengruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen im Acylrest oder eine Alkylendioxymethylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, im Alkylenrest bedeutet und X represents a carbonyl group, a hydroxymethylene group, an alkoxymethylene group having 2 to 6 carbon atoms in the alkoxy radical, a Benzyloxymethylengruppe, a Acyloxymethylengruppe with a maximum of 8 carbon atoms in the acyl radical or a Alkylendioxymethylengruppe having 2 to 6 carbon atoms in the alkylene radical and
    Z⁺ ein Alkalimetallkation darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man das korrespondierende Piperaziniumsalz der allgemeinen Formel I durch Einwirken von Alkalimetallbasen in die Alkalimetallsalze überführt. Z⁺ an alkali metal cation, characterized in that one converts the corresponding Piperaziniumsalz of general formula I by the action of alkali metal bases in the alkali metal salts.
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