DE1165586B - Process for the preparation of fumaric acid monoalkyl esters by isomerizing maleic acid half esters - Google Patents
Process for the preparation of fumaric acid monoalkyl esters by isomerizing maleic acid half estersInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
Internat. Kl.: C 07 cBoarding school Class: C 07 c
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Deutsche Kl.: 12 ο-21German class: 12 ο-21
Sch 29991 IVb /12 οSch 29991 IVb / 12 ο
13.Mi 1961May 13, 1961
19. März 1964March 19, 1964
Halbester der Fumarsäure haben wegen ihrer adrenalinähnlichen Wirkung zunehmende Bedeutung erlangt (vgl. Medizinische Monatsschrift, Heft 2,Half-esters of fumaric acid are becoming increasingly important because of their adrenaline-like effects obtained (see Medical Monthly, Issue 2,
1959, S. 103; Deutsches Medizinisches Journal, Heft 9,1959, p. 103; German Medical Journal, Issue 9,
1960, S. 317; V. Internationaler Biochemikerkongress 1961 in Moskau, Section 16, S. 368, Vortrag Dr. W. Schweckendiek und Dr. med. W. W. Kühnau).1960, p. 317; V. International Biochemist Congress 1961 in Moscow, Section 16, p. 368, Lecture by Dr. W. Schweckendiek and Dr. med. W. W. Kühnau).
Fumarsäuremonomethyl und -äthylester bewirken, per os eingenommen, beim Menschen eine starke Steigerung der Durchblutung der peripheren Gefäße bei der Verabreichung kleinster Mengen, 50 bis 100 mg, und bringen Blutungen bei der äußeren Behandlung sogleich zum Stehen. Sie wirken ferner als innere fiebererregende Mittel (endogene Pyrogene). Je nach der verabreichten Menge kann man damit beim Menschen künstliches Fieber erzeugen.Fumaric acid monomethyl and ethyl ester, taken orally, have a strong effect on humans Increased blood flow to the peripheral vessels when administering very small amounts, 50 to 100 mg, and immediately stop bleeding during external treatment. They also act as internal ones febrile agents (endogenous pyrogens). Depending on the amount administered, you can use it at People create an artificial fever.
Sie katalysieren ferner als antidiabetisch wirkende Mittel den oxydativen Abbau der Kohlenhydrate und senken den Blutzuckergehalt zuckerkranker Menschen.As an antidiabetic agent, they also catalyze the oxidative breakdown of carbohydrates and lower the blood sugar level of people with diabetes.
Es ist bekannt, daß man Fumarsäuremonomethyl und -äthylester durch teilweise Veresterung von Fumarsäure herstellen kann, jedoch liefert dieses Verfahren besonders bei den höhermolekularen Fumarsäuremonoalkylestem schlechte Ausbeuten, da mehr oder minder große Mengen der entsprechenden Diester entstehen. So sind die Halbester höhermolekularer Alkohole im Schrifttum fast unbekannt (vgl. Beilstein Handbuch der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 2 1920, S. 741, und Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 30, 1897, S. 2651).It is known that fumaric acid monomethyl and ethyl ester by partial esterification of Can produce fumaric acid, but this process delivers particularly in the case of the higher molecular weight fumaric acid monoalkyl esters poor yields, since more or less large amounts of the corresponding diesters develop. The half esters of higher molecular weight alcohols are almost unknown in literature (cf. Beilstein Handbook of organic chemistry, 4th edition, Vol. 2 1920, p. 741, and reports of the German chemical Gesellschaft, Vol. 30, 1897, p. 2651).
Es ist ferner bekannt, daß Fumarsäuremonomethylester auch durch Umlagerung von Maleinsäuremonomethylester in Gegenwart von Thioharnstoff als Katalysator gebildet wird. Diese Isomerisierung ist jedoch nicht allgemein anwendbar und versagt schon beim Maleinsäuremonoäthylester (vgl. Journal of Organic Chemistry, Bd. 23, 1958, S. 1559 bis 1560.)It is also known that monomethyl fumarate can also be produced by rearrangement of monomethyl maleate is formed in the presence of thiourea as a catalyst. This isomerization is however not generally applicable and fails even with maleic acid monoethyl ester (see Journal of Organic Chemistry, Vol. 23, 1958, pp. 1559-1560.)
Es wurde nun gefunden, daß man Fumarsäuremonoalkylester in guten Ausbeuten bei kurzen Reaktionszeiten erhält, wenn man Maleinsäurehalbester in Gegenwart einer geringen Menge eines Carbonsäurechlorids als Isomerisierungskatalysator erhitzt.It has now been found that fumaric acid monoalkyl esters can be obtained in good yields with short reaction times obtained when maleic acid half-ester is obtained in the presence of a small amount of a carboxylic acid chloride heated as an isomerization catalyst.
Maleinsäurehalbester sind durch Umsetzen von Maleinsäureanhydrid mit Alkoholen im Molverhältnis 1: 1 leicht zugänglich. Das Verfahren nach der Erfindung wird mit Maleinsäurehalbestern durchgeführt, die sich von primären und sekundären gesättigten aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ableiten, wie Methanol, Äthanol, Butanol, Isobutanol, 2-Äthylhexanol, Laurylalkohol und Octadecylalkohol. Ferner sind geeignet Glykolmonoäthyläther, Äthylenchlorhydrin, Benzylalkohol und ^-Phenyläthylalkohol.Maleic acid half esters are made by reacting maleic anhydride with alcohols in a molar ratio 1: 1 easily accessible. The method according to the invention is carried out with maleic acid half-esters, which differ from primary and secondary saturated aliphatic alcohols having 1 to 18 carbon atoms derive, such as methanol, ethanol, butanol, isobutanol, 2-ethylhexanol, lauryl alcohol and octadecyl alcohol. Glycol monoethyl ether, ethylene chlorohydrin, benzyl alcohol and ^ -phenylethyl alcohol are also suitable.
Verfahren zur Herstellung von
Fumarsäuremonoalkylestern durch Isomerisieren von MaleinsäurehalbesternProcess for the production of
Fumaric acid monoalkyl esters by isomerizing maleic acid half esters
Anmelder:Applicant:
Dr. Walter Schweckendiek,Dr. Walter Schweckendiek,
Ludwigshafen/Rhein, IV. Gartenweg 11,Ludwigshafen / Rhine, IV. Gartenweg 11,
Dr. Walter Schließer,Dr. Walter Closer,
Limburgerhof (Pfalz), Maxbürgstr. 1Limburgerhof (Palatinate), Maxbürgstr. 1
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Dr. Walter Schweckendiek, Ludwigshafen/Rhein, Dr. Walter Schließer, Limburgerhof (Pfalz)Dr. Walter Schweckendiek, Ludwigshafen / Rhine, Dr. Walter Closer, Limburgerhof (Palatinate)
Als Umlagerungskatalysatoren dienen Carbonsäurechloride, bevorzugt gut eignen sich aliphatische Dicarbonsäurechloride, besonders Oxalylchlorid. Weitere geeignete Carbonsäurechloride sind Benzoylchlorid, Isonicotinsäurechlorid, Bernsteinsäuredichlorid, Terephthalsäuredichlorid und Adipinsäuredichlorid. Acetylbromid zeigt dagegen erst bei Temperaturen über 150° C nur eine geringe Wirkung unter Bildung von Nebenprodukten. Man wendet die Katalysatoren zweckmäßig in Mengen von 1 bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf den Maleinsäurehalbester, an.The rearrangement catalysts used are carboxylic acid chlorides, aliphatic chlorides being particularly suitable Dicarboxylic acid chlorides, especially oxalyl chloride. Other suitable carboxylic acid chlorides are benzoyl chloride, Isonicotinic acid chloride, succinic acid dichloride, terephthalic acid dichloride and adipic acid dichloride. Acetyl bromide, on the other hand, only shows a slight effect at temperatures above 150 ° C Formation of by-products. The catalysts are expediently used in amounts of 1 to 10 percent by weight, based on the maleic acid half-ester.
Das Verfahren wird bei Temperaturen zwischen 60 und 200°C durchgeführt. Die Isomerisierung nimmt im allgemeinen etwa 3 bis 40 Minuten in Anspruch. Das ist ein Bruchteil der Zeit, die man üblicherweise für die Isomerisierung von Maleinsäureestern unter Verwendung eines Halogenids einer Säure des Phosphors benötigt (vgl. USA.-Patentschrift 2 764 609, Beispiel 20). Nach diesem Verfahren braucht man zur Herstellung von Fumarsäuretetradecylester durch Isomerisierung des entsprechenden Maleinsäureesters mit Phosphoroxychlorid als Katalysator bei 110° C 6 Stunden.The process is carried out at temperatures between 60 and 200 ° C. The isomerization generally takes about 3 to 40 minutes. That is a fraction of the time it would normally take for the isomerization of maleic acid esters using a halide of an acid des Phosphorus is required (see U.S. Patent 2,764,609, Example 20). Following this procedure one needs for the production of tetradecyl fumarate by isomerizing the corresponding maleic ester with phosphorus oxychloride as a catalyst at 110 ° C. for 6 hours.
Man führt das Verfahren der Erfindung in der Weise durch, indem man den Maleinsäurehalbester mit dem Katalysator vorteilhaft unter Rühren einige Zeit erhitzt. Da die Fumarsäurehalbester im Gegensatz zu den Maleinsäurehalbestern als Ausgangsstoffe im allgemeinen fest sind, ist das Ende der Isomerisierung gut erkennbar. Darüber hinaus läßt sich die Isomerisierung sehr gut verfolgen, indem man mittels einerThe method of the invention is carried out in the manner by heating the maleic acid half-ester with the catalyst for some time, advantageously with stirring. Since the fumaric acid half-esters, in contrast to the maleic acid half-esters, are generally used as starting materials are solid, the end of the isomerization can be clearly seen. In addition, the isomerization track very well by using a
409 539/558409 539/558
Pipette in bestimmten Zeitabständen einige Tropfen aus dem Reaktionsgefäß entnimmt und in einem Reagenzglas mit Triphenylphosphin gelinde erhitzt. Solange noch Maleinsäurehalbester vorliegt, tritt unter Kohlendioxydabspaltung eine Verfärbung nach gelborange auf. Liegt der Fumarsäurehalbester vor, so wird die Farbe rotviolett.A few drops are removed from the reaction vessel and placed in a pipette at certain time intervals Test tube heated gently with triphenylphosphine. As long as maleic acid half-ester is still present, occurs under The elimination of carbon dioxide changes the color to yellow-orange. If the fumaric acid half-ester is present, so the color becomes red-violet.
Es ist auch möglich, die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Butyrolacton, durchzuführen. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Eisessig lassen sich die Fumarsäurehalbester reinigen.It is also possible to carry out the reaction in an inert solvent such as benzene, chloroform, tetrahydrofuran or butyrolactone. By recrystallization from cyclohexane, benzene, toluene, xylene or glacial acetic acid, the fumaric acid half-esters can be cleaned.
Die in den folgenden Beispielen genannten Teile sind Gewichtsanteile,The parts mentioned in the following examples are parts by weight,
65 Teile Maleinsäuremonomethylester werden bei 60 bis 700C mit 3 Teilen Oxalylchlorid vermischt. Die so Temperatur steigt rasch auf 120°C an, und nach 3 Minuten erstarrt das Gemisch. Durch Umkristallisieren der Mischung aus Xylol erhält man 60 Teile Fumarsäuremonomethylester vom Schmelzpunkt 142°C; die Ausbeute beträgt 92% der Theorie.65 parts of maleic acid monomethyl ester are mixed at 60 to 70 ° C. with 3 parts of oxalyl chloride. The temperature thus rises rapidly to 120 ° C., and after 3 minutes the mixture solidifies. Recrystallization of the mixture from xylene gives 60 parts of monomethyl fumarate with a melting point of 142 ° C .; the yield is 92% of theory.
Man gibt zu 72 Teilen Maleinsäuremonoäthylester bei 60 bis 70° C 4 Teile Benzoylchlorid und erhitzt das Gemisch 20 Minuten auf 1100C. Unter Rühren läßt man die Mischung erkalten, wobei sie erstarrt. Durch Umkristallisieren des Gemisches aus Cyclohexan erhält man 50 Teile Fumarsäuremonoäthylester vom Schmelzpunkt 65 0C, entsprechend einer Ausbeute von 70% der Theorie.Are added to 72 parts Maleinsäuremonoäthylester at 60 to 70 ° C, 4 parts of benzoyl chloride and the mixture heated 20 minutes 110 0 C. With stirring, the mixture is allowed to cool, whereby it solidifies. Recrystallization of the mixture from cyclohexane gives 50 parts of monoethyl fumarate with a melting point of 65 ° C., corresponding to a yield of 70% of theory.
172 Teile Maleinsäuremonoisobutylester und 4 Teile Oxalylchlorid werden in einem mit Kühler und Thermometer versehenen 500 ecm fassenden 3halsigen Rundkolben langsam auf 850C erhitzt. Die Temperatur steigt weiter bis auf 130° C. Bei dieser Temperatur wird die Mischung 10 Minuten gerührt und dann erkalten gelassen. Es entsteht ein weißer Kristallbrei mit dem Schmelzpunkt 50 bis 60° C. Eine aus Benzol in Nadeln kristallisierende Probe schmilzt bei 44 bis 45° C.172 parts Maleinsäuremonoisobutylester and 4 parts of oxalyl chloride are heated in a vessel equipped with a condenser and thermometer 500 cc comprehensive 3halsigen round bottom flask slowly to 85 0 C. The temperature continues to rise to 130 ° C. At this temperature, the mixture is stirred for 10 minutes and then left to cool. A white crystal pulp with a melting point of 50 to 60 ° C. is formed. A sample crystallizing from benzene in needles melts at 44 to 45 ° C.
Der entstandene Fumarsäuremonoisobutylester hat einen aufdringlichen durchdringenden Geruch. Kleinste Mengen davon röten die Haut des Menschen. Der Ester bildet leicht Polymere mit Schmelzpunkten über 500C.The resulting fumaric acid monoisobutyl ester has an intrusive, penetrating odor. Smallest amounts of it redden human skin. The ester easily forms polymers with melting points above 50 ° C.
Der in entsprechender Weise hergestellte Fumarsäuremonobutylester kristallisiert aus Benzol in Blättchen und hat den Schmelzpunkt 78 bis 8O0C. Er hat ähnliche Eigenschaften wie der vorstehend genannte Isobutylester.The Fumarsäuremonobutylester prepared in a corresponding manner crystallized from benzene in flakes and has a melting point of 78 to 8O 0 C. It has properties similar to the above-mentioned isobutyl ester.
6060
In einem 500 ecm fassenden Rundkolben werden unter Rühren 61 Teile /5-Phenyläthylalkohol und 49 Teile Maleinsäureanhydrid auf 16O0C erhitzt. Danach läßt man die Mischung auf 13O0C abkühlen und setzt 5 Teile Oxalylchlorid zu. Die Isomerisierung zum entsprechenden Fumarsäuremonoäthyl-ß-phenylester bei dieser Temperatur setzt sofort ein und nach 2 bis 3 Minuten erstarrt der Kolbeninhalt.In a 500 cc round bottom flask 61 parts / 5-phenylethyl alcohol and 49 parts of maleic anhydride are heated to 16O 0 C with stirring. Thereafter, the mixture is allowed to 13O 0 C to cool and set 5 parts oxalyl to. The isomerization to the corresponding monoethyl-β-phenyl fumarate at this temperature begins immediately and the contents of the flask solidify after 2 to 3 minutes.
Als Ausbeute werden 103 Teile roher Fumarsäuremonoäthyl-/?-phenylester vom F. = 103 bis 1040C erhalten, entsprechend 93,6%iger Ausbeute. Nach dem Umkristallisieren aus Toluol beträgt die Ausbeute 97 Teile an reinem Halbester vom F. = 1120C, das sind etwa 88 %.As yield 103 parts crude Fumarsäuremonoäthyl be - phenyl ester, mp = 103 to 104 0 C, corresponding to 93.6% yield - /?. After recrystallization from toluene, the yield is 97 parts of pure half-ester with a temperature of 112 ° C., which is about 88%.
28 Teile Glykolmonoäthyläther und 30 Teile Maleinsäureanhydrid werden unter Rühren in einem 250 ecm fassenden Becherglas langsam auf 1250C erhitzt. Unter Verfärbung nach gelborange bildet sich dabei der Maleinsäuremonoglykolmonoäthylätherester unter Temperaturanstieg bis 1550C. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf 80° C werden 3 Teile Oxalylchlorid zugesetzt. Unter Wärmeentwicklung auf 1050C tritt die Umlagerung in den Fumarsäuremonoglykolmonoäthylätherester ein. Abschließend wird die Mischung noch 5 Minuten auf 1300C erhitzt.28 parts Glykolmonoäthyläther and 30 parts of maleic anhydride are heated with stirring in a 250 cc beaker slowly to 125 0 C. Under discolouration to yellow-orange thereby forming the Maleinsäuremonoglykolmonoäthylätherester rise in temperature to 155 0 C. After cooling the mixture to 80 ° C, 3 parts of oxalyl chloride was added. The rearrangement into the fumaric acid monoglycol monoethyl ether ester occurs with the development of heat to 105 ° C. Finally, the mixture is heated to 130 ° C. for a further 5 minutes.
Der leicht braungefärbte Ester ist bei Zimmertemperatur ein dickes öl, welches beim gelinden Erwärmen mit Triphenylphosphin unter rotvioletter Verfärbung decarboxyliert wird.The slightly brown-colored ester is a thick oil at room temperature, which when heated gently is decarboxylated with triphenylphosphine with a red-violet discoloration.
Sein Kochpunkt liegt bei 195 bis 2000C bei einem Druck von 20 mm Quecksilbersäule. Das öl ist nach dem Destillieren farblos. Dieselbe schnelle Isomerisierung erreicht man mit 3 Teilen Bernsteinsäuredichlorid als Isomerisierungskatalysator.Its boiling point is 195 to 200 0 C at a pressure of 20 mm of mercury. The oil is colorless after distillation. The same rapid isomerization is achieved with 3 parts of succinic acid dichloride as the isomerization catalyst.
54 Teile Octadecylalkohol und 20 Teile Maleinsäureanhydrid werden in einem 250 ecm fassenden Becherglas kurz auf 180 bis 19O0C erhitzt. Dabei bildet sich unter Gelbfärbung der Maleinsäuremonooctadecylester. Bei 1100C werden unter Rühren 3 Teile Isonicotinsäurechlorid als Hydrochlorid zugegeben, und das Gemisch wird 40 Minuten bei 110°C gehalten. Nach dieser Zeit ist die Umlagerung beendet. Der rohe Fumarsäuremonooctadecylester hat einen Schmelzpunkt von 74 bis 75°C. Nach dem Umkristallisieren aus Eisessig schmilzt er bei 78 bis 79°C; die Ausbeute an rohem Ester beträgt etwa 75 %. Wird derselbe Versuch unter Zusatz von 3 Teilen Oxalylchlorid bei HO0C durchgeführt, ist die Umlagerung nach 25 Minuten beendet. Der Schmelzpunkt des rohen Esters liegt bei 77 bis 78°C; nach dem Umkristallisieren aus Eisessig schmilzt er bei 79 bis 8O0C: die Ausbeute beträgt etwa 85%. Für die Herstellung der Maleinsäurehalbester wird Schutz nicht begehrt.54 parts of octadecyl alcohol and 20 parts of maleic anhydride are heated in a 250 cc beaker briefly to 180 to 19O 0 C. The maleic acid monooctadecyl ester forms with a yellow color. At 110 0 C, 3 parts Isonicotinsäurechlorid be added as hydrochloride with stirring, and the mixture is kept for 40 minutes at 110 ° C. After this time, the rearrangement is finished. The crude monooctadecyl fumarate has a melting point of 74 to 75 ° C. After recrystallization from glacial acetic acid, it melts at 78 to 79 ° C; the yield of the crude ester is about 75%. If the same experiment is carried out with the addition of 3 parts of oxalyl chloride at HO 0 C, the rearrangement is complete after 25 minutes. The melting point of the crude ester is 77 to 78 ° C; after recrystallization from glacial acetic acid it melts at 79 to 8O 0 C, the yield is about 85%. Protection is not desired for the production of the maleic acid half esters.
Wird derselbe Versuch, wie er im Beispiel 6 beschrieben wurde, mit 3 Teilen Oxalylchlorid bei 180 bis 19O0C ausgeführt, benötigt die Umlagerung 7 Minuten. Der Fumarsäuremonooctadecylester hat den Schmelzpunkt 75 bis 76° C. Isonicotinsäurechlorid als Isomerisierungskatalysator führt bei dieser Temperatur zu starker Nebenproduktbildung.If the same experiment as described in Example 6, carried out with 3 parts of oxalyl chloride at 180 to 19O 0 C, the rearrangement required 7 minutes. The fumaric acid monooctadecyl ester has a melting point of 75 to 76 ° C. Isonicotinic acid chloride as an isomerization catalyst leads to strong by-product formation at this temperature.
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