DE1160438B

DE1160438B - Process for the preparation of isonicotinic acid hydrazide

Info

Publication number: DE1160438B
Application number: DED23204A
Authority: DE
Inventors: Edward James Gasson
Original assignee: Distillers Co Yeast Ltd
Current assignee: Distillers Co Yeast Ltd
Priority date: 1955-06-29
Filing date: 1956-06-23
Publication date: 1964-01-02

Description

Verfahren zur Herstellung von Isonicotinsäurehydrazid Isonicotinsäurehydrazid ist ein wertvolles Arzneimittel. Seine Darstellung in einfacher Art und Weise in einer möglichst reinen Form und aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen ist daher von Wichtigkeit.Process for the preparation of isonicotinic acid hydrazide Isonicotinic acid hydrazide is a valuable medicine. Its representation in a simple manner in is therefore as pure as possible and made from easily accessible starting materials of importance.

Es ist bekannt, das Isonicotinsäurehydrazid durch Einwirkung von Hydrazin auf Isonicotinsäureamid herzustellen. Die letztgenannte Verbindung kann z. B. durch begrenzte Hydrolyse von 4-Cyanpyridin in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines schwach basischen Katalysators, z. B. eines Oxyds, Hydroxyds oder Carbonats des Magnesiums oder eines Erdalkalimetalls, erzeugt werden. It is known that isonicotinic acid hydrazide by the action of To produce hydrazine on isonicotinic acid amide. The latter connection can z. B. by limited hydrolysis of 4-cyanopyridine in an aqueous medium in the presence a weakly basic catalyst, e.g. B. an oxide, hydroxide or carbonate of magnesium or an alkaline earth metal.

Das erfindungsgemäße Verfahren erfordert nicht die vorherige Herstellung von Isonicotinsäureamid, sondern gestattet, das Isonicotinsäurehydrazid unmittelbar aus 4-Cyanpyridin in einer einzigen Stufe zu synthetisieren. The method according to the invention does not require previous production of isonicotinic acid amide, but allows the isonicotinic acid hydrazide to be used directly from 4-cyanopyridine in a single step.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Isonicotinsäurehydrazid ist dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrazin in Gegenwart von Wasser, in An- oder Abwesenheit eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels sowie vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Katalysators, besonders eines Gxyds, Hydroxyds oder Carbonats eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder des Magnesiums, auf 4-Cyanpyridin bei erhöhter Temperatur zur Einwirkung bringt. The process according to the invention for the preparation of isonicotinic acid hydrazide is characterized in that hydrazine in the presence of water, in or Absence of a water-miscible organic solvent and preferably in the presence of an alkaline catalyst, especially a oxide, hydroxide or Carbonate of an alkali or alkaline earth metal or of magnesium on 4-cyanopyridine brings about action at elevated temperature.

Geeignete, mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, welche beide Reaktionsteilnehmer lösen, sind beispielsweise Methylalkohol und Äthylalkohol. Die Reaktionstemperatur kann in sehr weiten Grenzen schwanken. Vorzugsweise wird jedoch die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 80° C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Suitable, water-miscible, organic solvents, which solve both reactants are, for example, methyl alcohol and ethyl alcohol. The reaction temperature can vary within very wide limits. Preferably will However, the reaction at a temperature between 80 ° C and the boiling point of the Reaction mixture carried out.

An Stelle von Hydrazin selbst läßt sich Hydrazinhydrat zur Anwendung bringen, und es ist von Vorteil, dieses im molekularen Überschuß in bezug auf das Cyanpyridin zu verwenden. Instead of hydrazine itself, hydrazine hydrate can be used bring, and it is advantageous to use this in a molecular excess with respect to the Use cyanopyridine.

Es wurde gefunden, daß beim erfindungsgemäßen Verfahren außer Isonicotinsäurehydrazid feste Substanzen mit hohem Schmelzpunkt gebildet werden, besonders dann, wenn die anfängliche Konzentration des Cyanpyridins im Reaktionsgemisch 10 ovo überschreitet. Diese hochschmelzenden basischen Stoffe sind in Wasser, Alkohol, Chloroform und anderen organischen Lösungsmitteln unlöslich. Die Bildung dieser Stoffe läßt sich bis zu einem gewissen Grade dadurch vermeiden, daß man die Umsetzung mit Konzentrationen von 4-Cyanpyridin von weniger als 10 0/o und vorzugsweise von ungefähr 5 ovo vornimmt. It has been found that in addition to isonicotinic acid hydrazide in the process according to the invention solid substances with a high melting point are formed, especially when the initial concentration of cyanopyridine in the reaction mixture exceeds 10 ovo. These high melting bases are found in water, alcohol, and chloroform insoluble in other organic solvents. The formation of these substances can Avoid to some extent by doing the reaction with concentrations of 4-cyanopyridine is less than 10% and preferably about 5 ovo.

Es wurde ferner gefunden, daß sich verbesserte Ausbeuten erzielen lassen, wenn man die Umsetzung in Anwesenheit eines alkalisehen Katalysators durchführt. Solche alkalischen Katalysatoren sind z. B. die Hydroxyde, Oxyde oder Carbonate der Alkalien, der Erdalkalien odtr des Magnesiums, weiterhin Ammoniak oder Amine. Die Menge der dem Lösungsmittel zuzusetzenden alkalischen Katalysatoren kann innerhalb weiter Grenzen schwanken und hängt auch von der Basizität der verwendeten Katalysatoren ab. Die die besten Ergebnisse liefernde Menge läßt sich durch einfache Vorversuche leicht feststellen. It was also found to improve Achieve yields leave if the reaction is carried out in the presence of an alkaline catalyst. Such alkaline catalysts are, for. B. the hydroxides, oxides or carbonates of alkalis, alkaline earths or magnesium, furthermore ammonia or amines. The amount of the alkaline catalysts to be added to the solvent can be within further limits vary and also depends on the basicity of the catalysts used away. The amount that gives the best results can be determined by simple preliminary tests easily ascertain.

Beim Arbeiten mit wäßrigen Lösungen in Gegenwart von entsprechenden Mengen eines alkalischen Katalysators läßt sich die Bildung von hochschmelzenden Produkten weitgehend vermeiden. Dabei läßt sich auch die Konzentration des 4-Cyanpyridins im Reaktionsmedium erheblich vergrößern, ohne daß sich eine unzulässig hohe Menge der hochschmelzenden Nebenprodukte bildet. Aus wirtschaftlichen Gründen ist es vorteilhaft, das Hydrazin in einem geringen molekularen Überschuß über das benutzte Cyanpyridin anzuwenden. When working with aqueous solutions in the presence of appropriate Amounts of an alkaline catalyst can prevent the formation of high melting points Avoid products as much as possible. The concentration of 4-cyanopyridine can also be determined increase considerably in the reaction medium without an inadmissibly high amount which forms high melting point by-products. For economic reasons it is advantageous to the hydrazine in a slight molecular excess over the cyanopyridine used apply.

Daß die Umsetzung lo leicht und mit erhöhten Ausbeuten in alkalischer Lösung vonstatten geht, ist um so überraschender, als es bekannt war, daß 4-Cyanpyridin leicht in Anwesenheit von alkalischen Stoffen der Hydrolyse unter Bildung von Isonicotinsäure oder ihrer Salze unterliegt und demnach die Bildung von Hydrazinsalzen der Isonicotinsäure zu erwarten gewesen wäre. That the reaction lo easily and with increased yields in alkaline Solution is all the more surprising as it was known that 4-cyanopyridine easily in the presence of alkaline Substances subject to hydrolysis Formation of isonicotinic acid or its salts is subject and therefore the formation would have been expected from hydrazine salts of isonicotinic acid.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die angegebenen Teile sind Gewichtsteile, und die Ausbeuten beziehen sich auf das angewendete Cyanpyridin. The following examples serve to illustrate the invention Procedure. The parts given are parts by weight and the yields relate to on the applied cyanopyridine.

Beispiel 1 4 Teile 4-Cyanpyridin, 80 Teile Wasser und 4,5 Teile Hydrazinhydrat wurden zusammen 6 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt, abgekühlt und zur Entfernung von unlöslichen Nebenprodukten filtriert. Example 1 4 parts of 4-cyanopyridine, 80 parts of water and 4.5 parts of hydrazine hydrate were heated together on a water bath for 6 hours, cooled and removed to remove filtered from insoluble by-products.

Das wäßrige Filtrat wurde mit Äther extrahiert, um färbende Substanzen und unverändertes Cyanpyridin zu entfernen, und dann auf einem Dampfbad zur Trockene eingedampft.The aqueous filtrate was extracted with ether to remove coloring substances and remove unchanged cyanopyridine, and then on a steam bath to dryness evaporated.

Der Rückstand aus rohem Isonicotinsäurehydrazid belief sich auf 3,8 Teile und wurde zweimal aus wäßrigem Methylalkohol umkristallisiert. Es wurden 2,1 Teile fast reines Hydrazid mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 1700 C erhalten. Die Ausbeute an gereinigtem Produkt betrug 40 0/o. The residue from crude isonicotinic hydrazide was 3.8 Part and was recrystallized twice from aqueous methyl alcohol. There were 2.1 Parts of almost pure hydrazide with a melting point of 168 to 1700 C are obtained. the The yield of the purified product was 40%.

Beispiel 2 4 Teile 4-Cyanpyridin, 80 Teile Wasser und 4 Teile Hydrazinhydrat wurden unter Zusatz von 0,04 Teilen Magnesiumoxyd 15 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt. Die Lösung wurde noch heiß zur Entfernung von Magnesia und irgendwelchen während der Reaktion gebildeten unlöslichen Verbindungen filtriert und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Methylalkohol umkristallisiert und fast reines Isonicotinsäurehydrazid mit einem Schmelzpunkt von 1650 C und einer Ausbeute von 61 0/o gewonnen. Nach dem nochmaligen Umkristallisieren aus Methylalkohol schmolz das Hydrazid bei 171 bis 1730 C. Example 2 4 parts of 4-cyanopyridine, 80 parts of water and 4 parts of hydrazine hydrate were with the addition of 0.04 parts of magnesium oxide for 15 hours on a water bath heated. The solution became still hot to remove magnesia and any insoluble compounds formed during the reaction are filtered and dried to dryness evaporated. The solid residue was recrystallized from methyl alcohol and almost pure isonicotinic hydrazide with a melting point of 1650 C and a yield won by 61 0 / o. After another recrystallization from methyl alcohol melted the hydrazide at 171 to 1730 C.

Beispiel 3 4 Teile 4-Cyanpyridin, 4 Teile Hydrazinhydrat, 30 Teile Wasser und 2 Teile n-NaOH-Lösung wurden unter Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde heiß filtriert, um eine geringe Menge (0,2 Teile) unlösliches Nebenprodukt zu entfernen, und die Lösung eingeengt, bis sich Kristalle abschieden. Das erhaltene Produkt war Isonicotinsäurehydrazid in einer Menge von 3,5 Teilen und von einer Reinheit von 900/n. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Methylalkohol wurde reines Hydrazid erhalten. Die Ausbeute betrug demnach 50°/". Example 3 4 parts of 4-cyanopyridine, 4 parts of hydrazine hydrate, 30 parts Water and 2 parts of n-NaOH solution were heated under reflux for 6 hours. The solution was filtered hot to remove a small amount (0.2 part) of insoluble by-product to remove, and the solution concentrated until crystals separate out. That received The product was isonicotinic hydrazide in an amount of 3.5 parts and one Purity of 900 / n. Recrystallization once from methyl alcohol became pure Obtained hydrazide. The yield was accordingly 50%.

Beispiel 4 4 Teile 4-Cyanpyridin in 12 Teilen Wasser wurden mit 4 Teilen Hydrazinhydrat in Gegenwart von 0,08 Teilen Natriumhydroxyd bei 100- C unter Rückfluß 7 Stunden umgesetzt. Das nach dem Filtrieren und Eindampfen zur Trockene anfallende Produkt wurde aus Athylalkohol umkristallisiert. Die Ausbeute an Isonicotinsäurehydrazid belief sich auf 3,27 Teile, d. h. 620/o der Theorie. Example 4 4 parts of 4-cyanopyridine in 12 parts of water were mixed with 4 Parts of hydrazine hydrate in the presence of 0.08 part of sodium hydroxide at 100- C below Reacted reflux for 7 hours. That after filtering and evaporation to dryness resulting product was recrystallized from ethyl alcohol. The yield of isonicotinic hydrazide amounted to 3.27 parts, i.e. H. 620 / o of theory.

Claims

Claims: 1. Process for the production of isonicotinic acid hydrazide, characterized in that one hydrazine in the presence of water, in the presence or absence a water-miscible organic solvent and preferably in the presence an alkaline catalyst, especially an oxide, hydroxide or carbonate an alkali or alkaline earth metal or magnesium, to 4-cyanopyridine at increased Brings temperature to action.

2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction temperature is kept between 80 C and the boiling point of the solution.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that at Absence of an alkaline catalyst the 4-cyanopyridine in one concentration of less than 100 / n is used in the mixture to be converted.

4. The method according to claim 1 and 2, characterized in that in Presence of an alkaline catalyst the 4-cyanopyridine in one concentration of more than 10% in the mixture to be converted is used.

Publications considered: monthly f. Ch., Vol. 33, pp. 400 and 401 (1912); Swiss Patent No. 305 891; Afinidad 13], vol. 31, pp. 441-450 (1954), ref. in Ch. Ztrbl., 1956, pp. 9446 and 9447.