DE1158081B

DE1158081B - Process for the preparation of salts of choline phosphoric acid

Info

Publication number: DE1158081B
Application number: DES63177A
Authority: DE
Inventors: Andre Debay
Original assignee: FR DE RECH S BIOCHIMIQUES H BE
Current assignee: FR DE RECH S BIOCHIMIQUES H BE
Priority date: 1958-05-31
Filing date: 1959-05-27
Publication date: 1963-11-28

Description

Verfahren zur Herstellung von Salzen der Cholinphosphorsäure Es sind eine Anzahl von Metallsalzen der durch Cholinchlorid monoveresterten Phosphorsäure bzw. durch Chloride von Metallcholinphosphaten monoveresterten Phosphorsäuren bekannt, insbesondere Calciumsalze und Bariumsalze der Formel: in der Me Calcium oder Barium ist.Process for the preparation of salts of choline phosphoric acid A number of metal salts of phosphoric acid monoesterified by choline chloride or phosphoric acids monoesterified by chlorides of metal choline phosphates are known, in particular calcium salts and barium salts of the formula: in which Me is calcium or barium.

Das Calciumsalz wird in der Therapie insbesondere wegen seiner lipotropen Wirkung und allgemein als Phosphor-Kalk-Medikament verwendet. The calcium salt is used in therapy in particular because of its lipotropic Effect and commonly used as a phosphorus-lime drug.

Es wurde nun gefunden, daß auf verhältnismäßig einfache Weise neue Stoffe bzw. Derivate, insbesondere bestimmte Metallsalze der Cholinphosphorsäure, hergestellt werden können, d. h. Stoffe, die kein Chlor mehr enthalten und Betainstruktur besitzen; diese Stoffe können durch eine der folgenden Formeln wiedergegeben werden: in denen X ein Kation, insbesondere das eines Metalls, und n, die Wertigkeit dieses Kations ist.It has now been found that new substances or derivatives, in particular certain metal salts of choline phosphoric acid, can be produced in a relatively simple manner, ie substances which no longer contain chlorine and have a betaine structure; these substances can be represented by one of the following formulas: in which X is a cation, in particular that of a metal, and n, the valence of this cation.

Es ist bekannt, daß man Cholinphosphorsäure in phosphorsaurer Lösung durch Phosphorylieren des Chlorcholins mittels eines Gemisches von Phosphorsäure und Phosphorsäureanhydrid im Überschuß und Arbeiten bei vermindertem Druck, der die aus dem Chlor des Cholins entstehende Chlorwasserstoffsäure zu entfernen gestattet, herstellen kann. It is known that choline phosphoric acid can be used in phosphoric acid solution by phosphorylating the chlorocholine using a mixture of phosphoric acid and phosphoric anhydride in excess and working at reduced pressure, the the hydrochloric acid arising from the chlorine of the choline can be removed, can produce.

Die Beweglichkeit des Chlors ist indessen nicht groß genug, um zu erreichen, daß in dem Produkt der Phosphorylierung unter diesen Bedingungen neben Cholinphosphorsäure in der Betainform, die eine schwache Monosäure ist, nicht noch gleichzeitig Phosphorsäure vorliegt (infolge des für die Phosphorylierung verwendeten Überschusses) und Chlorcholinphosphorsäure, die eine stärkere Disäure ist. The mobility of the chlorine, however, is not great enough to achieve that in the product of phosphorylation under these conditions besides Choline phosphoric acid in the betaine form, which is a weak monoacid, isn't yet at the same time phosphoric acid is present (due to that used for phosphorylation Excess) and chlorcholine phosphoric acid, which is a stronger diacid.

Würde man dieses Säuregemisch direkt in Salzform umwandeln, so wäre eine Salzbildung aus der Cholinphosphorsäure in Betainform nicht möglich, wenn man eine schwache Base oder das Salz einer schwachen Base einwirken läßt; läßt man hingegen eine starke Base oder ein Salz einer starken Base und einer schwachen Säure, z. B. Kohlensäure, einwirken, so ist die Isolierung des Salzes der Cholinphosphorsäure in Betainform schwierig, wenn das gebildete Phosphat in Wasser löslich ist. If this acid mixture were to be converted directly into salt form, it would be salt formation from choline phosphoric acid in betaine form is not possible if you allowing a weak base or the salt of a weak base to act; one lets however a strong base or a salt of a strong base and a weak acid, e.g. B. carbonic acid, so is the isolation of the salt of choline phosphoric acid difficult in betaine form if the phosphate formed is soluble in water.

Es ist der Vorschlag bekanntgeworden, das mit Wasser verdünnte Produkt der Phosphorylierung von Cholinchlorid mittels eines Überschusses eines Gemisches von Phosphorsäure und Phosphorsäureanhydrid unter vermindertem Druck zu behandeln mit Silbersulfat und dann mit Bariumcarbonat und schließlich mit Baryt bis zu einem pH-Wert von 5 mit Filtrieren nach jeder Zugabe und Verdampfen des endgültigen Filtrats. Auf diese Weise hat man einen festen Rückstand erhalten, der jedoch nicht beim Zusetzen von Alkohol kristallisiert. The proposal has become known, the product diluted with water the phosphorylation of choline chloride using an excess of a mixture to treat phosphoric acid and phosphoric anhydride under reduced pressure with silver sulfate and then with barium carbonate and finally with barite up to one pH 5 with filtering after each addition and evaporating the final filtrate. A solid residue was obtained in this way, but not when it was added crystallized from alcohol.

Es wurde nun gefunden, daß Cholinphosphate in Betainform, die in kristallinem Zustand isoliert werden können, ohne Verwendung eines löslichen Silbersalzes und Erdalkalicarbonat aus dem mit Wasser verdünnten Phosphorylierungsprodukt erhalten werden können durch direktes und allmähliches Zu- geben eines Oxyds oder Hydroxyds von Magnesium oder einem Erdalkalimetall bis zur Erreichung eines pH-Wertes von mindestens 8,5. It has now been found that choline phosphates in betaine form, which are described in crystalline state can be isolated without using a soluble silver salt and alkaline earth carbonate obtained from the phosphorylation product diluted with water can be achieved through direct and gradual give an oxide or hydroxides of magnesium or an alkaline earth metal to reach one pH value of at least 8.5.

Nach Entfernung des ausgefällten Phosphats läßt man aus der rückbleibenden wäßrigen Lösung das gewünschte Cholinphosphat auskristallisieren bzw. führt man das Kristallisieren herbei. After the precipitated phosphate has been removed, the remaining phosphate is left aqueous solution crystallize out the desired choline phosphate or is carried out crystallizing.

Mit Vorteil wird verwendet Magnesiumhydroxyd oder das Hydroxyd eines Erdalkalimetalls, insbesondere Calcium oder Barium. Man fügt das Hydroxyd sehr allmählich zu der Säurelösung zu unter Vermeidung einer Erhitzung, die der Stabilität des Cholinphosphorsäureesters schaden würde. It is advantageous to use magnesium hydroxide or the hydroxide of one Alkaline earth metal, especially calcium or barium. The hydroxide is added very gradually to the acid solution while avoiding heating, which affects the stability of the choline phosphoric acid ester would harm.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird mehrstufig gearbeitet und das Zufügen des Hydroxyds unterbrochen, wenn das Reaktionsgemisch beinahe die Neutralität (pn 6,5 bis 6,7) erreicht hat. In diesem Augenblick trennt man die Phosphatfällung, die von der Salzbildung aus der freien Phosphorsäure herrührt, leicht ab. Das den teilweise neutralisierten Ester enthaltende Filtrat wird dann bis zum pH-Wert 8,5 bis 8,7 alkalisch gemacht durch Zufügen einer weiteren Menge Hydroxyd. Ein direktes Alkalischmachen, ohne Zwischenfiltrierung bei einem PH 6,5 bis 6,7 führt oft zur Bildung einer Fällung von sehr schwer abzutrennendem und zu waschendem kolloidalem Phosphat. According to a preferred embodiment, work is carried out in several stages and interrupting the addition of the hydroxide when the reaction mixture approaches the Has achieved neutrality (pn 6.5 to 6.7). At this moment the phosphate precipitation is separated, which stems from the formation of salts from the free phosphoric acid, easily dissipates. That the partially neutralized ester-containing filtrate is then up to pH 8.5 Made alkaline to 8.7 by adding a further amount of hydroxide. A direct one Making alkaline without intermediate filtration at a pH 6.5 to 6.7 often leads to Formation of a precipitate of colloidal that is very difficult to separate and wash Phosphate.

Carbonate sind als Neutralisierungsmittel nicht von Vorteil. Bei ihrer Verwendung lassen sich Hydroxyde nicht ersetzen, die für die Erreichung des alkalischen pH-Wertes unerläßlich sind. Sie verursachen eine erhebliche Freisetzung von Kohlensäure, die die Lösung sättigt und die Bestimmung des pWertes stört. Carbonates are not beneficial as neutralizing agents. at Their use cannot be substituted for hydroxides, which are essential for the achievement of the alkaline pH value are essential. They cause a significant release of carbonic acid, which saturates the solution and interferes with the determination of the p-value.

In dem besonderen Fall des Magnesiums, dessen basisches Carbonat als Neutralisierungs- und Alkalisierungsmittel in Betracht gezogen werden könnte, würde die Verwendung zur Bildung einer nicht unwesentlichen Menge eines Carbonats des Magnesiumcholinphosphats der folgenden Formel führen: Dieses Salz liegt nicht mehr in Betainform vor; es muß von dem Magnesiumcholinphosphat getrennt werden und benötigt also ein zusätzliches umständliches Verfahren.In the particular case of magnesium, the basic carbonate of which could be considered as a neutralizing and alkalizing agent, its use would lead to the formation of a not insignificant amount of a carbonate of magnesium choline phosphate of the following formula: This salt is no longer in betaine form; it must be separated from the magnesium choline phosphate and so requires an additional cumbersome process.

Das Verfahren gemäß der Erfindung kann äußerst einfach bei Raumtemperatur und gewöhnlichem Druck durchgeführt werden. The method according to the invention can be extremely simple at room temperature and ordinary pressure.

Um festzustellen, daß der gewünschte pH-Wert erreicht ist, genügt es, das Hydroxyd bzw. das Oxyd bis zum Umschlag einer von Zeit zu Zeit gezogenen Probe mit Phenolphthalein in Rosa zuzufügen. It is sufficient to determine that the desired pH value has been reached it, the hydroxide or the oxide up to the change of one drawn from time to time Add pink phenolphthalein sample.

Zum Kristallisieren des gewünschten Cholinphosphats kann ein unlöslichmachendes Mittel zugefügt werden z. B. Äthylalkohol, da das Cholinphosphat zwar in Wasser und absolutem Äthylalkohol löslich ist, jedoch in Gemischen beider wenig löslich ist. An insolubilizing agent can be used to crystallize the desired choline phosphate Means are added z. B. ethyl alcohol, since the choline phosphate is in water and absolute ethyl alcohol is soluble, but not very soluble in mixtures of the two is.

Notwendigenfalls kann man sich des Acetons bedienen, in dem das Cholinphosphat unlöslich ist.If necessary, acetone can be used, which contains choline phosphate is insoluble.

Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf die Herstellung neuer industriell herstellbarer Salze der Cholinphosphorsäure in Betainform nach den oben beschriebenen Verfahren und insbesondere der nach- folgend - in der zweiten der beiden möglichen Formen - dargestellten Salze. a) Cholinphosphat des Magnesiums b) Cholinphosphat des Calciums Diese Salze und ihre wäßrigen Lösungen sind interessante therapeutische Produkte. Das Magnesiumcholinphosphat ist wegen seiner lipotropen Wirkung wichtig. Die Salze können gemeinsam verwendet werden und auch zusammen mit Chlorcholinphosphat (z. B. kann das Calciumcholinphosphat zusammen mit dem Chlorcholinphosphat des Calciums benutzt werden).The invention relates in particular to the production of new industrially producible salts of choline phosphoric acid in betaine form by the processes described above and in particular the salts shown below - in the second of the two possible forms. a) Magnesium choline phosphate b) calcium choline phosphate These salts and their aqueous solutions are interesting therapeutic products. Magnesium choline phosphate is important because of its lipotropic effect. The salts can be used together and also together with chlorcholine phosphate (e.g. the calcium choline phosphate can be used together with the chlorcholine phosphate of calcium).

Durch Zufügung von Schwefelsäure in berechneter Menge zu einer wäßrigen Lösung von Calciumcholinphosphat oder Bariumcholinphosphat und Entfernen des Niederschlages kann gemäß der Erfindung die Cholinphosphorsäure in Betainform praktisch rein auf eine so einfache Weise hergestellt werden, wie sie bisher nicht möglich war. By adding sulfuric acid in a calculated amount to an aqueous one Dissolving calcium choline phosphate or barium choline phosphate and removing the precipitate can, according to the invention, the choline phosphoric acid in betaine form practically pure can be made in such a simple way that has not been possible before.

Beispiel 1 Auf einem kochenden Wasserbad wird ein Gemisch aus Chlorcholin (1 kg), Phosphorsäure von 85 O/o (1 kg) und Phosphorsäureanhydrid (1 kg) während 5 Stunden unter einem Druck von 12 mm Quecksilber erhitzt. Am Ende dieser Zeitspanne ist der Veresterungsgrad des Cholinchlorids 95 95°/o. Example 1 A mixture of chlorcholine is made on a boiling water bath (1 kg), phosphoric acid of 85 O / o (1 kg) and phosphoric anhydride (1 kg) during Heated for 5 hours under a pressure of 12 mm of mercury. At the end of this period the degree of esterification of choline chloride is 95 95%.

Das Rohprodukt der Phosphorylierung wird mit einer hinreichenden Menge Wasser (15 bis 20 1) verdünnt, damit das Gemisch sich dann leicht abschleudem läßt; während etwa zweier Stunden fügt man allmählich und unter Rühren zu dem kalten Gemisch unter Vermeidung jeglicher übermäßigen Erhitzung Magnesiumoxyd (MgO) (750 bis 800 g) zu und läßt während einer Nacht unter Rühren einwirken. The crude product of the phosphorylation is with a sufficient Amount of water (15 to 20 liters) diluted so that the mixture is then easily centrifuged leaves; The mixture is gradually added to the cold one over a period of about two hours, with stirring Mixture avoiding any excessive heating Magnesium oxide (MgO) (750 up to 800 g) and let it act for one night while stirring.

Danach prüft man den pH-Wert der Flüssigkeit, der noch sehr schwach sauer sein soll. Man schleudert von der Fällung von Magnesiumphosphat ab und wäscht die Fällung reichlich mehrere Male mit kaltem Wasser, um zurückgehaltenes Magnesiumcholinphosphat herauszuholen. Die verschiedenen wäßrigen Filtrate und Waschflüssigkeiten werden vereinigt; in kleinen Portionen wird ihnen gemäß dem Ansteigen des pH-Wertes 15 bis 20g Magnesiumoxyd zugegeben, so daß schließlich mit Phenolphthalein eine rosa Färbung erhalten wird. Then you check the pH of the liquid, which is still very weak should be pissed off. The magnesium phosphate precipitate is spun off and washed the precipitation abundantly several times with cold water to remove retained magnesium choline phosphate to get out. The various aqueous filtrates and washing liquids are united; in small portions according to the increase in pH value is 15 up to 20g of magnesium oxide was added, so that finally a pink color with phenolphthalein Coloring is obtained.

Man läßt absitzen und filtriert oder zentrifugiert bis zum Erhalt einer klaren Flüssigkeit. Allow to settle and filter or centrifuge until obtained a clear liquid.

Die Flüssigkeit wird dann unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur (400 C) stark eingeengt. The liquid is then under reduced pressure at lower Temperature (400 C) strongly concentrated.

Zu dieser konzentrierten Lösung werden 1 bis 2 Volumen Athylalkohol zugegeben, wodurch die Kristallisation des Magnesiumcholinphosphat bei niedriger Temperatur zu Ende gebracht wird. 1 to 2 volumes of ethyl alcohol are added to this concentrated solution admitted, whereby the Crystallization of the magnesium choline phosphate is brought to an end at low temperature.

Mit einer Ausbeute von 85 bis 90t/o wird dann Magnesiumcholinphosphat gewonnen, das bei gewöhnlicher Temperatur getrocknet wird. Das Salz kristallisiert in farblosen Rosetten und enthält 14 Moleküle Wasser. Es ist bei gewöhnlicher Temperatur leicht löslich in Wasser und Methylalkohol. Magnesium choline phosphate is then produced with a yield of 85 to 90 t / o obtained, which is dried at ordinary temperature. The salt crystallizes in colorless rosettes and contains 14 molecules of water. It is at ordinary temperature Easily soluble in water and methyl alcohol.

In der Wärme ist es löslich in Äthylalkohol. Es ist unlöslich in Aceton.When heated, it is soluble in ethyl alcohol. It is insoluble in acetone.

Die Formel des Produktes ist: Analyse: Gefunden ... P 9,6, N 4,37, Mg 3,73, H2O 380/o; berechnet... P 9,7, N 4,4, Mg 3,75, H2O 39-ob.The formula of the product is: Analysis: Found ... P 9.6, N 4.37, Mg 3.73, H2O 380 / o; calculated ... P 9.7, N 4.4, Mg 3.75, H2O 39-ob.

Das Zufügen von Äthylalkohol, der das Kristallisieren erleichtert, ist indessen für die Erhaltung des kristallisierten Cholinphosphats nicht unerläßlich; es bildet in einer gesättigten, hinreichend gekühlten Lösung sehr große Kristalle. The addition of ethyl alcohol, which facilitates crystallization, however, it is not indispensable for the preservation of the crystallized choline phosphate; it forms very large crystals in a saturated, sufficiently cooled solution.

Der Stoff mit 14 Molekülen Kristallwasser verliert einen Teil dieses Wassers beim Erhitzen, selbst beim mäßigen Erhitzen (bei etwa 40 bis 500 C). Er wird dann hygroskopisch und nimmt langsam das abgegebene Wasser wieder auf. The substance with 14 molecules of crystal water loses part of this Water when heated, even with moderate heating (around 40 to 500 C). He then becomes hygroscopic and slowly absorbs the released water again.

Wie pharmakologische Untersuchungen und klinische Prüfungen zeigten, zeichnet sich das Magnesiumcholinphosphat durch eine sehr große lipotrope Wirksamkeit aus. As shown by pharmacological studies and clinical trials, Magnesium choline phosphate is characterized by a very high lipotropic effectiveness the end.

Beispiel 2 Die Phosphorylierung wird, ausgehend von der gleichen Menge (1 kg) Cholinchlorid, gemäß den Angaben des Beispiels 1 durchgeführt. Example 2 The phosphorylation is, starting from the same Amount (1 kg) of choline chloride, carried out as described in Example 1.

Nach dem Verdünnen des Rohproduktes der Phosphorylierung mit der gleichen Menge Wasser wird unter gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 neutralisiert mit Calciumhydroxyd (15 bis 20 g), man schleudert die Fällung von Calciumphosphat ab, die wie im Beispiel 1 gewaschen wird. After diluting the crude product of the phosphorylation with the the same amount of water is neutralized under the same conditions as in Example 1 with calcium hydroxide (15 to 20 g), one centrifuges the precipitation of calcium phosphate from, which is washed as in Example 1.

In diesem Falle bildet sich neben dem gewünschten Calciumcholinphosphat eine wechselnde Menge von Calciumcholinphosphatchlorid, das weniger löslich ist und spontan kristallisiert, wenn die Lösung eine bestimmte Konzentration erreicht hat. In this case, calcium choline phosphate is formed in addition to the desired a varying amount of calcium choline phosphate chloride, which is less soluble and crystallizes spontaneously when the solution reaches a certain concentration Has.

Die Produkte des Abschleuderns und Waschens werden vereinigt. Nach Aufheben in einem Kühlschrank wird filtriert, um eine gewisse Menge des kristallisierten Calciumcholinphosphatchlorids abzutrennen. The products of spinning and washing are combined. To Picking up in a refrigerator is filtered to remove a certain amount of the crystallized Separate calcium choline phosphate chloride.

Dem Filtrat wird dann das Zweifache seines Volumens Aceton zugegeben, wobei sich eine ölige Schicht absetzt. Man läßt dann noch im Kühlschrank, um den Rest von Calciumcholinphosphatchlorid, das im wäßrig-acetonischen Medium unlöslich ist, abzu- trennen (eine Bestimmung des Chlors zeigt die Beendigung dieser Kristallisation an). Twice its volume of acetone is then added to the filtrate, whereby an oily layer settles. You then leave it in the refrigerator to get the Remainder of calcium choline phosphate chloride, which is insoluble in the aqueous acetone medium is to separate (a determination of the chlorine shows the completion of this crystallization at).

Die abgetrennte und filtrierte ölige Schicht wird in einem Volumen Äthylalkohol von 90 bis 95 Volumprozent emulgiert. Es wird im Kühlschrank eine weitere Trennung in zwei Schichten erhalten; die obere äthylalkoholische Schicht enthält im wesentlichen die Gesamtmenge des freien, nicht veresterten Cholins; die untere Schicht enthält das gewünschte Calciumcholinphosphat. Diese ölige Schicht kristallisiert an der Luft sehr langsam und ergibt farblose, wachsartige, schwer zu isolierende Kristalle. Sie werden im Vakuum in Gegenwart von Phosphorsäureanhydrid getrocknet. The separated and filtered oily layer is in a volume Ethyl alcohol emulsified from 90 to 95 percent by volume. There'll be another one in the fridge Separation obtained in two layers; the upper ethyl alcoholic layer contains essentially the total amount of free, unesterified choline; the lower one Layer contains the desired calcium choline phosphate. This oily layer crystallizes very slowly in air and gives colorless, waxy, difficult to isolate Crystals. They are dried in vacuo in the presence of phosphoric anhydride.

Unter diesen Bedingungen wird ein Produkt von sehr verschiedenen Hydratationsgraden erhalten, das der Formel: entspricht, wobei n verschiedene Werte haben kann.Under these conditions a product of very different degrees of hydration is obtained, that of the formula: corresponds, where n can have different values.

Der Stoff ist in Wasser leicht löslich, ebenso in Methylalkohol und absolutem Äthylalkohol, jedoch unlöslich in Aceton. The substance is easily soluble in water, as well as in methyl alcohol and absolute ethyl alcohol, but insoluble in acetone.

Claims

PATENT'S CLAIMS: 1. Process for the preparation of salts of choline phosphoric acid in betaine form, based on the phosphorylation product diluted with water of choline chloride with an excess of a mixture of phosphoric acid and phosphoric anhydride under reduced pressure with introduction of an ion or metal into the product, characterized in that the formation of crystalline salts to be isolated Product directly and gradually until a p, value of at least is reached 8.5 a hydroxide or an oxide of magnesium or an alkaline earth metal is added will.

2. The method according to claim 1, characterized in that the hydroxide or the oxide is initially added until a pH value of 6.5 to 6.7 is reached, to remove the precipitated phosphate formed before further addition of hydroxide or oxide filtered and then hydroxide or oxide until a p-value is reached from 8.5 to 8.7 is added.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that a solubility-reducing agent, in particular ethyl alcohol and / or acetone, to the aqueous solution, brought to a pE value of at least 8.5, after removal of the precipitate or precipitates is added.

Documents considered: Helv. Chem. Acta, Vol. 29 (1946), S. 2015/2016.