DE1157596B

DE1157596B - Process for the preparation of salicylamide-O-acetic acid amides

Info

Publication number: DE1157596B
Application number: DEC25680A
Authority: DE
Inventors: Dr Helmut Schaefer
Original assignee: THIEMANN CHEM PHARM FAB
Current assignee: THIEMANN CHEM PHARM FAB
Priority date: 1961-12-06
Filing date: 1961-12-06
Publication date: 1963-11-21

Description

Verfahren zur Herstellung von Salicylamid-O-essigsäureamiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Salicylamid-O-essigsäureamiden.Process for the preparation of salicylamide-O-acetic acid amides The invention relates to a process for the production of salicylamide-O-acetic acid amides.

Gegenstand des Hauptpatentes 1 126 373 ist ein Verfahren zur Herstellung von Salicylamid-O-essigsäureamiden, bei dem man die Salicylamid-O-essigsäure durch innermolekulare Wasserabspaltung in Salicylsäure-O-essigsäureimid umwandelt, das entstandene Imid mit einer basisch oder amphoter reagierenden Stickstoffverbindung umsetzt (wobei der siebengliedrige Imidring geöffnet wird) und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in wasserlösliche Salze überführt.The subject of the main patent 1 126 373 is a process for production of salicylamide-O-acetic acid amides, in which the salicylamide-O-acetic acid is carried out converts intra-molecular dehydration into salicylic acid-O-acetic acid imide, the resulting imide with a basic or amphoteric reacting nitrogen compound converts (whereby the seven-membered imide ring is opened) and the bases obtained optionally converted into water-soluble salts in a manner known per se.

Es wurde nun gefunden, daß man die Umsetzung an Stelle mit Salicylamid-O-essigsäure auch mit Salicylamid-O-a-phenylessigsäure, die im ä-Phenylrest auch durch ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe substituiert sein kann, durchführen kann.It has now been found that the reaction can be carried out in place of salicylamide-O-acetic acid also with salicylamide-O-a-phenylacetic acid, which in the a-phenyl radical also has a halogen atom or an alkoxy group may be substituted.

Während bei dem Salicylsäure-O-essigsäureamid die Ringbildung und die Ringöffnung recht glatt verlaufen, müssen bei Salicylsäure-O-a-phenylessigsäureimid energischere Bedingungen angewendet werden, um die Ringöffnung im gewünschten Sinne durchzuführen. Es hat sich in manchen Fällen als zweckmäßig erwiesen, tertiäre Amine, die selbst nicht mit dem Imid in Reaktion treten können, als Lösungsmittel zu verwenden. Die tertiären Amine, von denen sich besonders Triäthylamin und Pyridin als vorteilhaft erwiesen haben, wirken dabei katalytisch und ermöglichen oft erst die Öffnung des Imidringes. Beim Umsetzen des Imids mit starken primären oder sekundären Aminen genügt es meistens, Benzol oder seine Homologe - z. B. Toluol - oder Chlorkohlenwasserstoffe, beispielsweise Chloroform, als Lösungsmittel zu verwenden und weitgehend wasserfrei zu arbeiten. Wenn die basisch reagierende Stickstoffverbindung, die zur Sprengung des Imidringes verwendet wird, Ammoniak ist, kann die Umsetzung mit wäßrigem Ammoniak durchgeführt werden.While with the salicylic acid-O-acetic acid amide the ring formation and the ring opening must be quite smooth in the case of salicylic acid-O-a-phenylacetic acid imide more energetic conditions are applied to the ring opening in the desired sense perform. In some cases it has proven to be useful to use tertiary amines, which themselves cannot react with the imide to be used as a solvent. The tertiary amines, of which triethylamine and pyridine are particularly advantageous have been shown to act catalytically and often allow the opening of the Imidringes. When reacting the imide with strong primary or secondary amines it is usually sufficient to add benzene or its homologues - e.g. B. toluene or chlorinated hydrocarbons, for example chloroform, to be used as a solvent and largely anhydrous to work. When the basic reacting nitrogen compound, which will blow up of the imide ring is used, if ammonia is used, the reaction with aqueous ammonia can be carried out be performed.

Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema In den Formeln bedeutet R Wasserstoff, eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, R, Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder mit R2 und dem N-Atom einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring, R2 Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Carboxyalkylrest oder, wenn R1 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls verzweigter Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist, einen Stickstoffring mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel bedeutet, in der R3 ein gegebenenfalls verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, der eine Hydroxylgruppe tragen kann oder ein isocyclischer Ring ist, und R4 und R5 geradkettige bzw. verzweigte Alkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sind oder zusammen mit N2 einen heterocyclischen Ring bilden.The reaction proceeds according to the following reaction scheme In the formulas, R denotes hydrogen, an alkoxy group or a halogen atom, R, hydrogen, an optionally substituted alkyl, aryl or aralkyl radical or with R2 and the N atom a five- or six-membered ring, R2 hydrogen, an optionally substituted alkyl , Aryl, aralkyl or carboxyalkyl radical or, if R1 is hydrogen or an optionally branched alkyl radical with up to 6 carbon atoms, a nitrogen ring with 4 or 5 carbon atoms or a radical of the general formula means in which R3 is an optionally branched alkylene radical with 2 to 6 carbon atoms, which can carry a hydroxyl group or is an isocyclic ring, and R4 and R5 are straight-chain or branched alkyl radicals with up to 6 carbon atoms or together with N2 form a heterocyclic ring .

Durch die Verwendung tertiär basisch substituierter Amine erhält man basisch substituierte Salicylamid-O-a-phenylessigsäureamide, die als Salze wasserlöslich sind und sich somit besonders gut als Arzneimittel eignen. Ebenso können auch gegebenenfalls substituierte Aminosäuren mit dem Imid umgesetzt werden, sie -liefern dann gegebenenfalls auch auf dem Umweg über die entsprechenden Ester sauer substituierte Salicylamid-O-a-phenylessigsäureamide.The use of tertiary basic substituted amines is obtained Basically substituted salicylamide-O-a-phenylacetic acid amides, which are water-soluble as salts and are therefore particularly suitable as medicinal products. Likewise, if necessary, can also Substituted amino acids are reacted with the imide, they then deliver if necessary Acid-substituted salicylamide-O-a-phenyl acetic acid amides also indirectly via the corresponding esters.

Das Salicylsäure - O - a - phenylessigsäureimid wird vorzugsweise dadurch hergestellt, daß man eine Mischung aus 1 Mol Salicylamid-O-a-phenylessigsäure, 2,1 Mol Acetylchlorid (als wasserentziehendes Mittel) und 900 cm3 Chlorbenzol unter Rühren am Rückflußkühler etwa 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Lösung klag und die zunächst beträchtliche Chlorwasserstoffabspaltung verringert sich. Nach weiterem zweistündigen Erhitzen der Mischung am Rückfluß zum Sieden wird ein Teil der Flüssigkeit abdestilliert ; aus dem abgekühlten Rückstand kristallisiert das reine Salicylsäure-O-a-phenylessigsäureimid aus, das nach seiner Abtrennung mit Aceton gewaschen wird. Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie; F. = 152°C.The salicylic acid - O - a - phenylacetic acid imide is preferred produced by a mixture of 1 mole of salicylamide-O-a-phenylacetic acid, 2.1 moles of acetyl chloride (as a dehydrating agent) and 900 cm3 of chlorobenzene Stirring on the reflux condenser heated to boiling for about 2 hours. After that time will the solution complains and the initially considerable elimination of hydrogen chloride is reduced themselves. After refluxing the mixture for an additional two hours, it becomes boiling part of the liquid is distilled off; crystallized from the cooled residue the pure salicylic acid-O-a-phenylacetic acid imide, which after its separation is washed with acetone. The yield is 80% of theory; M.p. = 152 ° C.

Die Herstellung der Amide - bei der von dem Imid ausgegangen wird - wird in den folgenden Beispielen erläutert.The manufacture of the amides - starting from the imide - is explained in the following examples.

Beispiel 1 Salicylamid-O-a-phenylessigsäureamid 25,3 g (0,1 Mol) Salicylsäure-O-a-phenylessigsäureimid werden mit 150 em3 wäßriger Ammoniaklösung (D. = 0,91) gut verrührt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach erhitzt man die Mischung kurz zum Sieden, verdünnt mit 250 cm3 Wasser und trennt nach dem Abkühlen die Kristalle ab. Die Ausbeute beträgt 96% der Theorie; F. = 174 bis 175'C.Example 1 Salicylamide-O-a-phenylacetic acid amide 25.3 g (0.1 mol) of salicylic acid-O-a-phenylacetic acid imide are stirred well with 150 em3 aqueous ammonia solution (D. = 0.91) and stirred for 24 hours left to stand at room temperature. Then the mixture is briefly heated to the boil, diluted with 250 cm3 of water and separates the crystals after cooling. The yield is 96% of theory; F. = 174 to 175'C.

Beispiel 2 Salicylamid-O-a-phenylessigsäureß-phenyläthylaniid 25,3 g (0,1 Mol) Salicylsäure-O-a-phenylessigsäureimid und 13 g (0,l08 Mol) ß-Phenyläthylamin werden mit 65 cm3 Pyridin verrührt. Dabei erwärmt sich das Gemisch, und beim Erhitzen bildet sich bald eine klare Lösung. Diese wird 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das reine Salicylamid-O-a-phenylessigsäure-ß-phenyläthylamid aus. Die Ausbeute beträgt 92% der Theorie; F. = 160 bis 161°C.Example 2 Salicylamide-O-a-phenylacetic acid-β-phenylethylaniid 25.3 g (0.1 mol) of salicylic acid-O-a-phenylacetic acid imide and 13 g (0.18 mol) of ß-phenylethylamine are stirred with 65 cm3 of pyridine. The mixture heats up during this process, and when it is heated A clear solution soon forms. This is refluxed for 3 hours heated. After cooling, the pure salicylamide-O-a-phenylacetic acid-ß-phenylethylamide crystallizes the end. The yield is 92% of theory; F. = 160 to 161 ° C.

Beispiel 3 Salicylamid-O-a-phenylessigsäurepiperidid 25,3 g Salicylsäure - O - a - phenylessigsäureimid (0,1 Mol) werden mit 10,2 g (0,12 Mol) Piperidin in 30 cm3 Triäthylamin 1 Stunde am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man in guter Ausbeute Salicylamid-O-a-phenylessigsäurepiperidid. F. = 217°C.Example 3 Salicylamide-O-a-phenylacetic acid piperidide 25.3 g salicylic acid - O - a - phenylacetic acid imide (0.1 mol) are mixed with 10.2 g (0.12 mol) of piperidine heated to boiling in 30 cm3 of triethylamine on the reflux condenser for 1 hour. According to the usual Working up gives salicylamide-O-a-phenylacetic acid piperidide in good yield. M.p. = 217 ° C.

Beispiel 4 Salicylamid-O-a-phenylessigsäure-N-ß-diäthylaminoäthylamid 25,3 g (0,1 Mol) Salicylsäure-O-a-phenylessigsäureimid werden mit 12,8 g (0,11 Mol) ß-Diäthylamin in 100 cm3 Benzol verrührt. Unter Erwärmen bildet sich eine klare Lösung. Die Mischung wird noch 1/2 Stunde am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Das Benzol wird dann im Vakuum der Wasserstrahlpumpe abdestilliert und der ölige Rückstand in Isopropanol aufgenommen.Example 4 Salicylamide-O-a-phenylacetic acid-N-ß-diethylaminoethylamide 25.3 g (0.1 mol) of salicylic acid-O-a-phenylacetic acid imide are mixed with 12.8 g (0.11 mol) ß-Diethylamine stirred in 100 cm3 of benzene. When heated, a clear one forms Solution. The mixture is heated to boiling for a further 1/2 hour on the reflux condenser. The benzene is then distilled off in the vacuum of the water jet pump and the oily The residue was taken up in isopropanol.

Durch Neutralisieren mit gasförmiger Salzsäure wird das Hydrochlorid des Salicylamid-O-phenylessigsäure-N-ß-diäthylaminoäthylamids kristallin erhalten. F. = 157°C.The hydrochloride is neutralized with gaseous hydrochloric acid of salicylamide-O-phenylacetic acid-N-ß-diethylaminoethylamide obtained in crystalline form. F. = 157 ° C.

Claims

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of salicylamide-O-acetic acid amides and their water-soluble salts according to patent 1 126 373 by internal molecular elimination of water from salicylamide-O-acetic acid and reaction of the resulting salicylic acid-O-acetic acid imide in a preferably anhydrous solvent at room temperature or elevated temperature a basic or amphoteric reacting nitrogen compound of the general formula in which R, hydrogen, an optionally substituted alkyl, aryl or aralkyl radical or with R2 and the N atom together a five- or six-membered ring, R2 is hydrogen, an optionally substituted alkyl, aryl, aralkyl or carboxyalkyl radical or, if Ri is hydrogen or an optionally branched alkyl radical with up to 6 carbon atoms, a nitrogen ring with 4 or 5 carbon atoms or a radical of the general formula means in which R3 is an optionally branched alkylene radical with 2 to 6 carbon atoms, which can carry a hydroxyl group or is an isocyclic ring, and R4 and R5 are straight-chain or branched alkyl radicals with up to 6 carbon atoms or together with N2 form a heterocyclic ring , and converting the bases obtained in a manner known per se into their water-soluble salts, characterized in that the reaction is carried out in place of salicylamide-O-acetic acid with salicylamide -Oa-phenylacetic acid, which in the a-phenyl radical also has a halogen atom or an alkoxy group can be substituted, performs.

2. The method according to claim 1, characterized in that as the solvent for the imide, the primary or involved in the reaction secondary amine, a tertiary amine, preferably triethylamine or pyridine or an inert solvent, preferably benzene, toluene or chloroform, is used.