DE1148560B

DE1148560B - Process for the preparation of amoebicidally active esters of p-hydroxy-N-dichloroacet-N-methylanilide

Info

Publication number: DE1148560B
Application number: DEB58676A
Authority: DE
Inventors: Peter Oxley; Norman William Bristow; John Stuart Nicholson
Original assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Current assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Priority date: 1957-11-08
Filing date: 1958-10-30
Publication date: 1963-05-16

Description

Verfahren zur Herstellung amoebicid wirksamer Ester des p-Hydroxy-N-dichloracet-N-methylanilids Die Erfindung betrifft die Herstellung von Dichloracetanilid-Derivaten, von welchen man festgestellt hat, daß sie wertvolle amoebicide Eigenschaften besitzen.Process for the preparation of amoebicidally active esters of p-hydroxy-N-dichloroacet-N-methylanilide The invention relates to the preparation of dichloroacetanilide derivatives, of which it has been found that they have valuable amoebicidal properties.

p-Hydroxy-N-dichloracet-N-methylanilid, im nachstehenden als Verbindung G bezeichnet, ist dafür bekannt, daß es Eigenschaften besitzt, welche es für die klinische Behandlung der Amoebiasis beim Menschen sehr geeignet macht. Bei bestimmten Estern der Verbindung, insbesondere beim Benzoat, wurden amoebicide Eigenschaften nachgewiesen.p-Hydroxy-N-dichloroacet-N-methylanilide, hereinafter referred to as a compound G, is known to have properties that make it suitable for clinical treatment of amoebiasis in humans. With certain Esters of the compound, particularly benzoate, have amoebicidal properties proven.

Das Benzoat und andere Ester der Verbindung G können durch direkte Veresterung der letzteren Verbindung nach den in der britischen Patentschrift 794 762 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Wirtschaftlichkeit solcher Verfahren wird in weitem Ausmaße durch die Verfügbarkeit und den Preis des Ausgangsmaterials, des p-Hydroxy-N-methylanilins, bedingt, und es ist daher wünschenswert, zu Verfahren zu gelangen, die andere und billigere Ausgangsmaterialien verwenden. Ferner kann es unter gewissen Umständen wirtschaftlicher, notwendig oder wünschenswert sein, einen Ester der Verbindung G zu erzeugen, ohne die letztgenannte Verbindung als Zwischenprodukt herzustellen.The benzoate and other esters of the compound G can by direct Esterification of the latter compound as described in British Patent 794 762 can be produced. The economics of such processes is largely determined by the availability and price of the raw material, of p-hydroxy-N-methylaniline, and it is therefore desirable to process using different and cheaper raw materials. Furthermore can it may be more economical, necessary or desirable in certain circumstances, to produce an ester of the compound G without the latter compound as Manufacture intermediate product.

Das Ziel der Erfindung ist es, Verfahren für die Herstellung von Estern der Verbindung G zu schaffen, welche neu und wertvoll sind und die oben aufgeführten Anforderungen erfüllen.The aim of the invention is to provide processes for the production of esters of compound G, which are new and valuable and those listed above Meet requirements.

Die Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung von amoebicid wirksamer Ester des p-Hydroxy-N-dichloracet-N-methylanilids der allgemeinen Formel wobei R1 ein Acvl-Radikal der Formel R2C0 -, in welcher R2 eine Alkyl-, Alkenyl- oder Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe, welche durch ein oder mehrere Chloratome substituiert ist, darstellt, wobei man so vorgeht, daß man in an sich bekannter Weise durch Einführung eines Formyl- oder Acylrestes oder durch Überführung in eine Schiffsche Base in der Aminogruppe blockiertes p-Aminophenol in an sich bekannter Weise mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R2COOH bzw. mit hierzu als geeigneten bekannten Derivaten derselben, wobei R2 die obige Bedeutung hat, verestert, dann in an sich bekannter Weise N-methyliert, den die methylierte Aminogruppe danach gegebenenfalls noch blockierenden Substituenten (Formyl-, Acetylrest) durch selektive Hydrolyse abspaltet und nach den hierfür bekannten Methoden den Dichloracetylrest einführt.The invention consists in a process for the preparation of amoebicidally active esters of p-hydroxy-N-dichloroacet-N-methylanilide of the general formula where R1 is an Acvl radical of the formula R2C0 -, in which R2 is an alkyl, alkenyl or phenyl group or an alkyl group which is substituted by one or more chlorine atoms, the procedure being followed in a manner known per se Introduction of a formyl or acyl radical or p-aminophenol blocked in the amino group by conversion into a Schiff base esterified in a manner known per se with a carboxylic acid of the general formula R2COOH or with derivatives thereof known to be suitable for this purpose, where R2 has the above meaning , then N-methylated in a manner known per se, which the methylated amino group then cleaves off by selective hydrolysis, which may also block substituents (formyl, acetyl radical) and introduces the dichloroacetyl radical by the methods known for this purpose.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist leichter zu verstehen, wenn man Einblick in das Schema 1 nimmt.The inventive method is easier to understand if one Takes a look at scheme 1.

Wie man sieht, ist das wesentliche Ausgangsmaterial p-Aminophenol (A). Um nun diese Verbindung in die gewünschten Ester der Verbindung G umzuwandeln, muß man eine Dichloracetylgruppe und eine Methylgruppe an dem N-Atom einführen. Wenn das p-Aminophenol selbst nach wohlbekannten Methoden der direkten Methylierung unterworfen wird, dann erfolgt die letztere nicht nur an dem N-Atom der Aminogruppe, sondern kann auch an dem 0-Atom der Hydroxylgruppe eintreten. Demzufolge ist es wünschenswert, die Hydroxylgruppe in geeigneter Weise zu schützen, bevor man die Methylierung versucht. Weiterhin führt die direkte Methylierung einer primären Aminogruppe durch solche Methoden, wie z. B. eine Behandlung mit einem Methyl-Halogenid oder Dimethylsulfat in Gegenwart eines Alkalis zu der Erzeugung eines Gemisches von Mono- und Dimethylamino-Verbindungen. Daher ist es notwendig, daß man entweder eines der Wasserstoffatome der primären Aminogruppe mit einer Gruppe schützt, welche anschließend leicht entfernt werden kann, oder eine Methode befolgt, bei welcher eine Zwischenverbindung methyliert wird, so daß man dann nur die gewünschte Monomethylamino-Verbindung erhält. Diese beiden Möglichkeiten werden durch das Schema 1 dargestellt. So kann beispielsweise das p-Aminophenol (A) über die Verbindung B in die Verbindung C umgewandelt werden, in deren allgemeiner Formel die Gruppe Z eine Formyl- oder Acetylgruppe darstellt und die Gruppe R1 die zuvor angegebene Bedeutung hat. Die Verbindung C kann dann der Methylierung unterworfen werden, beispielsweise durch Behandlung mit Methylhalogenid, vorzugsweise dem Methyljodid in Gegenwart eines Alkalis, wie beispielsweise Kaliumhydroxyd, oder durch Behandlung mit Dimethylsulfat in Gegenwart von beispielsweise Kaliumcarbonat oder durch Behandlung mit Methyl-toluolp-sulfonat. Die Gruppe Z kann dann entfernt werden durch Behandlung mit einem Hydrolysierungsmittel, beispielsweise mit einer verdünnten Mineralsäure, welche aber die Gruppe R1 nicht beseitigt. Auf diese Weise erhält man die Zwischenverbindung E.As can be seen, the essential starting material is p-aminophenol (A). In order to convert this compound into the desired ester of the compound G, one must introduce a dichloroacetyl group and a methyl group on the N atom. When the p-aminophenol itself is subjected to direct methylation by well-known methods, the latter occurs not only on the N atom of the amino group, but can also occur on the 0 atom of the hydroxyl group. Accordingly, it is desirable to properly protect the hydroxyl group before attempting methylation. Furthermore, the direct methylation of a primary amino group by such methods as, for. B. treatment with a methyl halide or dimethyl sulfate in the presence of an alkali to produce a mixture of mono- and dimethylamino compounds. Thus it is necessary either to protect one of the hydrogen atoms of the primary amino group with a group which can then be easily removed or to follow a method in which an intermediate compound is methylated so that only the desired monomethylamino compound is obtained. These two possibilities are represented by Scheme 1. For example, the p-aminophenol (A) can be converted via the compound B into the compound C, in the general formula of which the group Z represents a formyl or acetyl group and the group R1 has the meaning given above. The compound C can then be subjected to methylation, for example by treatment with methyl halide, preferably methyl iodide in the presence of an alkali such as potassium hydroxide, or by treatment with dimethyl sulfate in the presence of, for example, potassium carbonate or by treatment with methyl toluene sulfonate. The group Z can then be removed by treatment with a hydrolyzing agent, for example with a dilute mineral acid, which, however, does not remove the group R1. In this way one obtains the intermediate compound E.

Die zweite Möglichkeit, nämlich die Methylierung einer Zwischenverbindung nach einer Methode, welche nur die gewünschte Monomethylamino-Verbindung ergibt, umfaßt die folgenden Arbeitsgänge: p-Aminophenol (A) wird zunächst in die Schiffsche Base (H) durch die Reaktion mit einem Aldehyd von der allgemeinen Formel R4 - CHO umgewandelt, in welcher R4 ein Phenyl- oder ein substituiertes Phenyl-Radikal darstellt. Die freie Hydroxylgruppe in der Verbindung H wird dann durch die Einführung der Gruppe R1 geschützt, wobei R1 die gleiche Bedeutung hat wie zuvor. Die Verbindung K wird dann unter den Bedingungen, wie sie von Decker und Becker beschrieben sind (Annalen, 1913, S. 395, 362), mit Dimethylsulfat behandelt, wobei die Quaternisierung der Schiffschen Base erfolgt und das unbeständige quaternäre Salz sich zersetzt, um die Verbindung E zu ergeben. Die Zwischenverbindung E, welche nach einem der beiden obigen Verfahrensgängen hergestellt wurde, kann dann in der folgenden Weise der Dichloracetylierung unterworfen werden a) Durch Behandlung der Verbindung E mit Chloral-cyanhydrin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wobei das Cyanhydrin dem Reaktionsgemisch als solches hinzugesetzt oder in situ hergestellt wird; derartige Verfahren sind in der britischen Patentschrift 786 806 beschrieben; b) .furch Behandlung der Verbindung E mit Dichloracetylchlorid, wenn gewünscht in Gegenwart eines säurebindenden Mittels; c) durch Behandlung der Verbindung E mit Dichloressigsäureanhydrid, falls gewünscht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels; d) durch Behandlung der Verbindung E mit N : N-bis-Dichloracetamid ; e) durch Behandlung eines Gemisches der Verbindung E und der Dichloressigsäure mit Phosphortrichlorid ; f) durch Behandlung der Verbindung E mit Dichloracetonitril, das in einem niederen alipha-=tischen Alkohol gelöst ist.The second possibility, namely the methylation of an intermediate compound by a method which only gives the desired monomethylamino compound, comprises the following operations: p-aminophenol (A) is first put into the Schiffsche Base (H) by reaction with an aldehyde of the general formula R4 - CHO converted, in which R4 represents a phenyl or a substituted phenyl radical. The free hydroxyl group in compound H is then replaced by the introduction of the Group R1 protected, where R1 has the same meaning as before. The connection K then becomes under the conditions as described by Decker and Becker (Annalen, 1913, pp. 395, 362), treated with dimethyl sulfate, with the quaternization the Schiff base takes place and the volatile quaternary salt decomposes, to give compound E. The interconnection E, which after one of the Both of the above procedures can then be carried out in the following manner subjected to dichloroacetylation a) By treating compound E with chloral cyanohydrin in the presence of an acid-binding agent, the cyanohydrin added as such to the reaction mixture or prepared in situ; such Methods are described in British Patent 786,806; b) .for treatment of compound E with dichloroacetyl chloride, if desired in the presence of an acid-binding agent Means; c) by treating compound E with dichloroacetic anhydride, if desired, in the presence of an acid binding agent; d) by treating the connection E with N: N-bis-dichloroacetamide; e) by treating a mixture of the compound E and dichloroacetic acid with phosphorus trichloride; f) by treating the connection E with dichloroacetonitrile, which is dissolved in a lower aliphatic alcohol.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.The following examples serve to illustrate the present invention.

Beispiel 1 Herstellung von 4-(Dichloroacet-N-methylamido)-phenylacetat [Verbindung a, wenn R' = CH3C0 -] in dem Verfahrenswege p-Aminophenol (A) --> Verbindung H - Verbindung K - Verbindung E --> Verbindung (a) 1. p-Aminophenol (A) wird auf die folgende Weise in 4-Benzilidenaminophenol (Verbindung H, worin R4 = C6Hs -) umgewandelt: Einer Lösung von 25 g Benzaldehyd in 40 ml Alkohol werden 25 g p-Aminophenol zugesetzt. Nach Aufhören der anfänglichen Reaktion wird das Gemisch auf dem Dampfbad 15 Minuten lang erhitzt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt. Der sich abscheidende feste Körper wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 4-Benzylidenaminophenol in der Form fester Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 183°C. Ausbeute 960%.Example 1 Preparation of 4- (dichloroacet-N-methylamido) phenyl acetate [compound a, if R '= CH3C0 -] in the process route p-aminophenol (A) -> Compound H - Compound K - Compound E -> Compound (a) 1. p-Aminophenol (A) is converted to 4-benzilideneaminophenol (Compound H, where R4 = C6Hs -) in the following manner: 25 g of p-aminophenol are added to a solution of 25 g of benzaldehyde in 40 ml of alcohol. After the initial reaction has stopped, the mixture is heated on the steam bath for 15 minutes and then cooled to room temperature. The solid which separates out is filtered off, washed with water and dried. In this way, 4-benzylideneaminophenol is obtained in the form of solid crystals with a melting point of 183 ° C. Yield 960%.

II. Das 4-Benzylidenaminophenol wird auf die folgende Weise in 4-Benzyhdenaminophenylacetat (Verbindung K, wenn R1 = CH2C0 - und R4 = C6Hs -) umgewandelt: Ein Gemisch von 21,5 g 4-Benzylidenaminophenol und 35 ml 5 n-Natronlauge wird 1 Stunde lang geschüttelt, um eine klare Lösung zu erhalten, welche mit 170 ml Eis und 14 ml'Essigsäure behandelt und kräftig auf kurze Zeit geschüttelt wird. Der sich dabei abscheidende feste Körper wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4-Benzylidenaminophenylacetat in Form von festen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95°C. Ausbeute 80%.II. The 4-benzylidene aminophenol is dissolved in 4-benzylidene aminophenyl acetate in the following manner (Compound K when R1 = CH2C0 - and R4 = C6Hs -) converted: A mixture of 21.5 g of 4-benzylideneaminophenol and 35 ml of 5N sodium hydroxide solution are shaken for 1 hour, to obtain a clear solution which treated with 170 ml of ice and 14 ml of acetic acid and shaken vigorously for a short time. The solid body that is separated out in the process is filtered off, washed with water and recrystallized from alcohol. You get in this way 4-Benzylidenaminophenylacetat in the form of solid crystals with a melting point of 93 to 95 ° C. Yield 80%.

111. 4-Benzylidenaminophenylacetat wird in der folgenden Weise in 4-Methylaminophenylacetat (Verbindung E, worin R1 = CH3C0 -) umgewandelt: Ein Gemisch von 41,9 g 4-Benzylidenaminophenylacetat und 17,5 ml Dimethylsulfat wird 4 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Das Produkt wird gekühlt, mit 50 ml Wasser behandelt und über Nacht der Zersetzung überlassen. Das Gemisch wird mit zwei Teilmengen von je 50 ml Äther extrahiert, um den Benzaldehvr.i zu entfernen. Die restliche wäßrige Lösung wird dann mit Natriumbicarbonatlösung im Überschuß behandelt. Das ausgefällte Öl wird mit 100 ml Benzol extrahiert, der Benzolextrakt wird abgetrennt und das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert und die Fraktion, welche einen Siedepunkt von 130 bis 140°C bei einem Druck von 3 mm Hg hat, wird aufgesammelt. Das Produkt kristallisiert beim Stehenlassen langsam aus. Man erhält auf diese Weise 4-Methylaminophenylacetat in Kristallform. Ausbeute 63%. 111. 4-Benzylideneaminophenyl acetate is converted to 4-methylaminophenyl acetate (Compound E, where R1 = CH3CO-) in the following manner: A mixture of 41.9 g of 4-benzylidene aminophenyl acetate and 17.5 ml of dimethyl sulfate is heated on the steam bath for 4 hours . The product is cooled, treated with 50 ml of water and left to decompose overnight. The mixture is extracted with two 50 ml portions of ether in order to remove the Benzaldehvr.i. The remaining aqueous solution is then treated with excess sodium bicarbonate solution. The precipitated oil is extracted with 100 ml of benzene, the benzene extract is separated off and the benzene is distilled off. The residue is distilled under reduced pressure and the fraction, which has a boiling point of 130 to 140 ° C. at a pressure of 3 mm Hg, is collected. The product slowly crystallizes out on standing. In this way, 4-methylaminophenyl acetate is obtained in crystal form. Yield 63%.

IV. Das 4-Methylaminophenylacetat wird auf die folgende Weise in 4-(Dichloracet-N-methylamido)-phenylacetat (Verbindung A, wenn R1 = CH3C0 -) umgewandelt: Eine Lösung von 4,95 g 4-Methylaminophenylacetat, 5 g Natriumacetat-trihydrat, 25 ml Benzol und 25 ml Wasser wird in Eis gekühlt und gerührt, wobei eine Lösung von 5 g Dichloracetylchlorid in 10 ml Benzol tropfenweise hinzugesetzt und die Temperatur auf 4 bis 18°C gehalten wird. Nach vollendetem Zusatz wird die Benzolschicht abgetrennt, nacheinander mit 0,5 n-Salzsäure, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und bis zur Trocknung eingedampft. Der Rückstand wird mit 60%igem wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4-(Dichloracet-N-methylamido)-phenylacetat in der Form von festen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 89°C. Ausbeute 56%.IV. The 4-methylaminophenyl acetate is converted into 4- (dichloroacet-N-methylamido) phenyl acetate in the following manner (Compound A, if R1 = CH3C0 -) converted: A solution of 4.95 g of 4-methylaminophenyl acetate, 5 g of sodium acetate trihydrate, 25 ml of benzene and 25 ml of water is cooled in ice and stirred, a solution of 5 g of dichloroacetyl chloride in 10 ml of benzene dropwise added and the temperature is maintained at 4 to 18 ° C. After completing the addition the benzene layer is separated off, successively with 0.5N hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate solution and water, then dried and evaporated to dryness. The residue is recrystallized with 60% aqueous alcohol. In this way 4- (dichloroacet-N-methylamido) phenyl acetate is obtained in the form of solid crystals with a melting point of 84 to 89 ° C. yield 56%.

Beispiel 2 Herstellung von 4-Methylaminophenylbenzoat (E) aus p-Aminophenol (A) I. Verbindung A - Verbindung B (Z = - CHO) Ein Gemisch von 100 g p-Aminophenol und 100 ml 98%iger Ameisensäure wird 3 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt, worauf man es 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehenläßt. Die Kristalle von p-Hydroxyformanilid werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, um ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137°C zu ergeben. Ausbeute 68%.Example 2 Preparation of 4-methylaminophenylbenzoate (E) from p-aminophenol (A) I. Compound A - Compound B (Z = - CHO) A mixture of 100 g of p-aminophenol and 100 ml of 98% formic acid is added for 3 hours heated in the steam bath, whereupon it is left to stand for 18 hours at room temperature. The crystals of p-Hydroxyformanilid are filtered off, washed with water and air dried to give a product with a melting point 135-137 ° C. Yield 68%.

Il. Verbindung B -> Verbindung C (R1 = CsHsCO -, Z = - CHO) Einer eisgekühlten Lösung von 27,4 g 4-Formamidophenol in 80 ml Pyridin werden tropfenweise 23 ml Benzylchlorid hinzugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt und mit 250 ml Wasser, 0,1 g Natriumhydrosulfit enthaltend, verdünnt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus 95%igem Alkohol umkristallisiert. Man erhält Kristalle von 4-Formamidophenylbenzoat mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 1720C. (Die Analyse ergab 70,1% C und 4,7% H; die Bruttoformel C14H11NOa erfordert 69,701o C und 4,6% H.) Ausbeute 61%.Il. Compound B -> Compound C (R1 = CsHsCO -, Z = - CHO) One Ice-cooled solution of 27.4 g of 4-formamidophenol in 80 ml of pyridine are added dropwise 23 ml of benzyl chloride were added. The mixture is left for 15 minutes at room temperature stirred and diluted with 250 ml of water containing 0.1 g of sodium hydrosulfite. Of the Precipitate is collected, washed with water and recrystallized from 95% alcohol. Crystals of 4-formamidophenyl benzoate with a melting point of 171 are obtained until 1720C. (Analysis found 70.1% C and 4.7% H; the gross formula requires C14H11NOa 69.7010 C and 4.6% H.) Yield 61%.

111. Verbindung C - Verbindung D Ein Gemisch aus 11,7 g 4-Formamidophenylbenzoat, 4 ml Dimethylsulfat und 12 g Kaliumcarbonat wird 6 Stunden lang unter Rückfluß in 60 ml trockenen Aceton behandelt, filtriert und zur Trocknung eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus 95%igem Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4-(Formo-N-methylamido)-phenylbenzoat in Form fester Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 121'C. (Die Analyse ergab 70,2% C und 5,4% H sowie 5,3% N; die Bruttoformel C1sH13N03 erfordert 70,6% C, 5,1% H und 5,5% N.) Ausbeute 24%.111. Compound C - Compound D A mixture of 11.7 g of 4-formamidophenyl benzoate, 4 ml of dimethyl sulfate and 12 g of potassium carbonate is refluxed in 60 ml of dry acetone for 6 hours, filtered and evaporated to dryness. The residue is recrystallized twice from 95% alcohol. In this way 4- (formo-N-methylamido) -phenylbenzoate is obtained in the form of solid crystals with a melting point of 120 to 121.degree. (The analysis showed 70.2% C and 5.4% H and 5.3% N; the gross formula C1sH13N03 requires 70.6% C, 5.1% H and 5.5% N.) Yield 24%.

IV. Verbindung D - Verbindung E Ein Gemisch aus 13,55 g 4-(Formo-N-methylamido)-phenylbenzoat und 100 ml n-Salzsäure wird 30 Minuten unter Rückfluß behandelt und ergibt eine klare Lösung. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird 5 n-Natronlauge im Überschuß hinzugegeben. Der sich dabei abscheidende feste Körper wird abfiltriert, mit n-Natronlauge und dann mit ein wenig Natriumhydrosulfit enthaltendem Wasser gewaschen und aus 95%igem Alkohol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4-Methylaminophenylbenzoat in festen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 126°C. (Die Analyse ergab 73,5% C, 5,7% H und 6,4% N; die Bruttoformel C14H13N02 erfordert 74,00% C, 5,7% H und 6,2% N.) Ausbeute 74%.IV. Compound D - Compound E A mixture of 13.55 g of 4- (formo-N-methylamido) phenylbenzoate and 100 ml of n-hydrochloric acid is refluxed for 30 minutes and gives a clear solution. After cooling to room temperature, 5N sodium hydroxide solution is added in excess. The solid body which separates out is filtered off, washed with sodium hydroxide solution and then with water containing a little sodium hydrosulfite and recrystallized from 95% alcohol. In this way, 4-methylaminophenyl benzoate is obtained in solid crystals with a melting point of 125 to 126.degree. (Analysis found 73.5% C, 5.7% H and 6.4% N; the gross formula C14H13N02 requires 74.00% C, 5.7% H and 6.2% N.) Yield 74%.

V. Verbindung E - Verbindung a Ein Gemisch von 4,54 g 4-Methylaminophenylbenzoat und 3,5 g Dichloracetylchlorid in 20 ml trockenen Benzols wird 45 Minuten lang unter Rückfluß behandelt, his die Entwicklung von Salzsäure aufhört. Die gekühlte Lösung wird nacheinander mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird die Lösung eingedampft und ergibt 4-(hichloracet-N-methylamido)-.phenylbenzoat mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 118°C. Der Schmelzpunkt eines Gemisches dieses Materials und einem Material, hergestellt durch Benzoylation von Dichloracet-4-hydroxy-N-methylanilid, wird nicht gesenkt. Ausbeute 910/0. .V. Compound E - Compound a A mixture of 4.54 g of 4-methylaminophenyl benzoate and 3.5 g of dichloroacetyl chloride in 20 ml of dry benzene is refluxed for 45 minutes until the evolution of hydrochloric acid ceases. The cooled solution is washed successively with water, sodium carbonate solution and water. After drying, the solution is evaporated and gives 4- (hichloroacet-N-methylamido) -. Phenylbenzoate with a melting point of 115 to 118 ° C. The melting point of a mixture of this material and a material made by the benzoylation of dichloroacet-4-hydroxy-N-methylanilide is not lowered. Yield 910/0. .

VI. Verbindung E --> Verbindung a Ein Gemisch von 4 g aus 4-Methylaminophenylbenzoat, 4 g Natriumacetat-trihydrat, 25 ml Benzol und 25 ml Wasser wird gekühlt und gerührt, worauf bei einer Temperatur von 15 bis 20°C 3 g Dichloracetylchlorid in 4 ml Benzol hinzugefügt werden. Das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt und die Benzolschicht aufgesammelt und nacheinander mit n-Schwefelsäure, n-Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wird mit kristallwasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trocknung eingedampft. Man erhält auf diese Weise 4-(Dichloracet-N-methylamido)-phenylbenzoat mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 118'C. Der Schmelzpunkt eines Gemisches aus diesem Material und einem Material, das durch Benzoylierung von Dichloracet-4-hydroxy-N-methylanilid hergestellt ist, wird nicht gesenkt. Ausbeute 89%.VI. Compound E -> Compound a A mixture of 4 g of 4-methylaminophenyl benzoate, 4 g of sodium acetate trihydrate, 25 ml of benzene and 25 ml of water is cooled and stirred, whereupon 3 g of dichloroacetyl chloride in 4 ml of benzene are added. The mixture is stirred for 10 minutes and the benzene layer is collected and washed successively with n-sulfuric acid, n-sodium carbonate solution and water. The solution is dried with anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness. In this way 4- (dichloroacet-N-methylamido) -phenylbenzoate with a melting point of 114 to 118 ° C. is obtained. The melting point of a mixture of this material and a material made by the benzoylation of dichloroacet-4-hydroxy-N-methylanilide is not lowered. Yield 89%.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of amoebicidally active esters of p-hydroxy-N-dichloroacet-N-methylanilide of the general formula where R1 is an acyl radical of the formula R2C0 -, in which R2 is an alkyl, alkenyl or phenyl group or an alkyl group which is substituted by one or more chlorine atoms, characterized in that in a manner known per se by introducing a Formyl or acyl radical or p-aminophenol blocked in the amino group by conversion into a Schiff base is esterified in a manner known per se with a carboxylic acid of the general formula R2COOH or with derivatives thereof known to be suitable for this purpose, where R2 has the above meaning, then N-methylated in a manner known per se, which the methylated amino group then cleaves off by selective hydrolysis, which may still be blocking substituents (formyl, acetyl radical) and introduces the dichloroacetyl radical by the methods known for this purpose. References considered: British Patent No. 767 148.