DE1144290B

DE1144290B - Process for the production of new substituted aminophenols

Info

Publication number: DE1144290B
Application number: DEM41919A
Authority: DE
Inventors: Julius Nicholson Ashley; Raymond Frederick Collins; Michael Davis
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1958-06-24
Filing date: 1959-06-23
Publication date: 1963-02-28

Description

Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminophenole Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen Aminophenolen. Die neuen substituierten Aminophenole entsprechen der allgemeinen Formel in der R, und RE, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, niedere Oxyalkyl- (einschließlich Polyoxyalkyl-) oder niedere Alkoxyalkylreste, Ra einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest und R einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette und 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere primäre oder tertiäre Hydroxylreste oder Acyloxyreste substituiert sein kann, bedeuten. Unter einem »niederen Reste soll ein organischer Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden werden.Process for the preparation of new substituted aminophenols The invention relates to the preparation of new therapeutically active aminophenols. The new substituted aminophenols correspond to the general formula in which R, and RE, which can be the same or different from one another, hydrogen atoms, lower alkyl, lower oxyalkyl (including polyoxyalkyl) or lower alkoxyalkyl radicals, Ra a lower alkyl or alkoxy radical and R a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radical with a straight line or branched chain and 3 to 12 carbon atoms, which may optionally be substituted by one or more primary or tertiary hydroxyl radicals or acyloxy radicals. A »lower radical is to be understood as meaning an organic radical with 1 to 4 carbon atoms.

Die neuen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen eine interessante therapeutische Wirkung. Sie eignen sich zur Behandlung von durch Würmer hervorgerufenen Infektionen, wie Bilharziosen und Distomatosen (insbesondere Leberwurm bei Schafen und Rindern). Zur Behandlung der Bilharziosis besitzen die Alkyläther, in deren allgemeiner Formel R einen n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl- oder n-Decylrest darstellt, besondere Bedeutung, wobei das 1-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-n-heptan und 1-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-n-octan sowie deren Additionssalze mit Säuren die bevorzugten Verbindungen darstellen.The new compounds prepared according to the invention have a interesting therapeutic effect. They are useful for treating worms caused infections such as schistosomiasis and distomatosis (especially liverworm in sheep and cattle). For the treatment of schistosomiasis, the alkyl ethers have in their general formula R is an n-hexyl, n-heptyl, n-octyl or n-decyl radical represents, particular meaning, the 1- (4'-amino-2'-methoxy-phenoxy) -n-heptane and 1- (4'-Amino-2'-methoxyphenoxy) -n-octane and their addition salts with acids represent the preferred compounds.

Die Verbindungen der Formel I können in Form ihrer Additionssalze mit Säuren verwendet werden. Selbstverständlich ist es erforderlich, daß das Anion gegenüber dem tierischen Organismus in den angewandten Dosen unschädlich ist, so daß die Wirkung der Base nicht durch den Anionen zuzuschreibende Nebenwirkungen nachteilig beeinflußt wird. Mit anderen Worten, man verwendet nur nichttoxische Salze. Als verwendbare Salze seien die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride, die Phosphate, Nitrate, Sulfate, Maleate, Fumarate, Citrate, Tartrate, Methansulfonate und Äthandisulfonate genannt. Diese Salze können aus den Basen der allgemeinen Formel I nach an sich üblichen Methoden hergestellt werden. Man kann beispielsweise die Base mit der nichttoxischen Säure in einem Lösungsmittel mischen und das gebildete Salz erforderlichenfalls nach Verdampfen des gesamten oder eines Teils des Lösungsmittels isolieren. Die Salze können durch Kristallisation oder durch jede andere, hierfür normalerweise angewandte Methode gereinigt werden.The compounds of the formula I can be in the form of their addition salts be used with acids. Of course, it is necessary that the anion is harmless to the animal organism in the doses used, so that the effect of the base is not caused by side effects attributable to the anions is adversely affected. In other words, you are only using non-toxic ones Salts. The salts that can be used are the hydrohalides, in particular the hydrochlorides, the phosphates, nitrates, sulfates, maleates, fumarates, citrates, tartrates, methanesulfonates and called Äthandisulfonate. These salts can be made from the bases of the general formula I can be produced by conventional methods. For example, you can use the Mix the base with the non-toxic acid in a solvent and the formed Salt, if necessary, after evaporating all or part of the solvent isolate. The salts can do this by crystallization or by any other means normally used method can be cleaned.

Es sind zwar bereits zahlreiche p-Aminophenoläther als Schistomizide bekannt; jedoch wurde von Collins und Mitarbeitern in Journal Pharmacol., 1958, Bd. 13, S. 238 bis 243, gezeigt, daß diese Produkte in ihrer Anwendung selbst in kurativen Dosen wegen ihrer schädlichen Wirkung auf das Auge sehr gefährlich sind. Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen in dieser Hinsicht den bekannten überlegen sind.There are already numerous p-aminophenol ethers used as schistomicides known; however, it was reported by Collins et al in Journal Pharmacol., 1958, Vol. 13, pp. 238 to 243, shown that these products in their application even in curative doses are very dangerous because of their harmful effects on the eye. Surprisingly, it has been shown that the compounds obtainable according to the process in this respect are superior to the known ones.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel ZEY hergestellt, wobei X den Rest R,RZN oder einen in den Rest R,RZN überführbaren Rest, B den Rest R3 oder einen in den Rest R3 überführbaren Rest, beispielsweise eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe, wie beispielsweise die Methoxymethoxy- oder Benzyloxygruppe, Z, ein Wässerstoffatom oder ein Alkaliion, ZZ den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise ein Halogenatom, oder den Rest eines organischen Sulfonsäureesters und Y den Rest R oder einen in den Rest R überführbaren Rest, wie beispielsweise einen Alkenylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, bedeutet. Als Beispiele für die umwandelbaren Reste X seien die folgenden genannt: In einen primären Aminorest überführbare Reste, wie beispielsweise der Acylamido-, Nitro-, Carbonamido-, Alkoxycarbonylamido- und Arylazorest; in sekundäre Aminoreste überführbare Reste, wie beispielsweise Acylalkylaminoreste (durch Hydrolyse) und Acylamidoreste (durch Reduktion); in tertiäre Aminoreste überführbare Reste, wie beispielsweise quaternäre Ammoniumreste (durch Pyrolyse) und Acylalkylaminoreste (durch Reduktion).According to the invention, the compounds of the formula I are prepared by reacting a compound of the formula II with a compound of the formula ZEY, where X represents the radical R, RZN or a radical convertible into the radical R, RZN, B the radical R3 or a radical convertible into the radical R3, for example a hydroxyl group or a protected hydroxyl group, such as, for example Methoxymethoxy or benzyloxy group, Z, a hydrogen atom or an alkali ion, ZZ the radical of a reactive ester, such as a halogen atom, or the radical of an organic sulfonic acid ester and Y the radical R or a radical that can be converted into the radical R, such as an alkenyl radical 3 to 12 carbon atoms. The following may be mentioned as examples of the convertible radicals X: radicals which can be converted into a primary amino radical, such as, for example, the acylamido, nitro, carbonamido, alkoxycarbonylamido and arylazo radical; radicals which can be converted into secondary amino radicals, such as, for example, acylalkylamino radicals (by hydrolysis) and acylamido radicals (by reduction); radicals convertible into tertiary amino radicals, such as, for example, quaternary ammonium radicals (by pyrolysis) and acylalkylamino radicals (by reduction).

Erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen, die primäre oder. sekundäre Reste R@R.N enthalten, können gegebenenfalls noch in Verbindungen mit sekundären oder tertiären Resten nach an sich bekannten Methoden übergeführt werden. So kann man beispielsweise eine Verbindung, die eine primäre Aminogruppe enthält, mit einem Aldehyd oder einem Keton kondensieren und das erhaltene Produkt unter Bildung der einen sekundären Aminorest enthaltenden Verbindung reduzieren.Compounds obtainable according to the invention, the primary or. secondary Containing radicals R@R.N, can optionally also be in compounds with secondary or tertiary residues are converted by methods known per se. So can for example, a compound that contains a primary amino group with a Aldehyde or a ketone condense and the product obtained to form the reduce a secondary amino radical containing compound.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 Man erhitzt 22,1 g n-Decylbromid mit 20,7 g Kalium-2-methoxy-4-nitrophenolat in 50 ccm Äthoxyäthanol 3 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt ab und filtriert. Die Festsubstanz wäscht man mit Wasser und kristallisiert aus Äthanol. Man erhält so als Zwischenprodukt 1-(2'-Metboxy-4'-nitro-phenoxy)-n-decanvom F. = 50°C, das katalytisch reduziert wird und 1-(4'-Amino-2'-metlioxy-phenoxy)-n-decanvorn F. =61 bis 62°C liefert.The following examples illustrate the invention. Example 1 Heating is carried out 22.1 g of n-decyl bromide with 20.7 g of potassium 2-methoxy-4-nitrophenolate in 50 cc of ethoxyethanol 3 hours under reflux. It is cooled and filtered. The solid substance is washed with water and crystallized from ethanol. This gives 1- (2'-metboxy-4'-nitro-phenoxy) -n-decane from the intermediate F. = 50 ° C, which is catalytically reduced and 1- (4'-amino-2'-metlioxy-phenoxy) -n-decane before F. = 61 to 62 ° C delivers.

Nach der gleichen Arbeitsweise stellt man die folgenden Zwischen- und Endprodukte her: 1-(2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy)-n-heptan vom F. = 53 bis 55°C und 1-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-n-heptan vom F. 72 bis 74°C; 1-(2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy)-n-propan vom F. = 70,5 bis 71,5°C (Olivero, Gazzetta, 1943, Bd. 73, S. 181, gibt 72°C an) und 1-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-n-propan vom F. = 65 bis 67°C; 1-(2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy)-n-butan vom F. = 55 bis 56 ° C (O 1 i v e r o , a. a. O., gibt 56 ° C an) und 1-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-n-butan vom F. = 35 bis 36°C (das entsprechende Methansulfonat schmilzt bei 173 bis 175°C); 1-(2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy)-n-pentan vom F. = 55 bis 56°C und 1-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-n-pentan vom F. = 43 bis 44°C. (das entsprechende Methansulfonat schmilzt bei 185 bis 200°C); 1-(2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy)-n-hexan vom F. = 69,5 bis 70,5°C und 1-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-n-hexan vom F. = 67 bis 69°C (das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 185 bis 200°C); 1-(2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy)-n-octan vom F. = 33 bis 34°C und 1-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-n-octan vom F. = 62 bis 64°C; 1-(2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy)-n-nonan, ein Öl, und 1-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-n-nonan vom F. = 71 bis 73'C; 1-(2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy)-n-undecan vom F. = 49 bis 50,5'C und 1-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-n-undecan vom F. = 67°C; 1-(2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy)-n-dodecan vom F. = 51 bis 52,5°C und 1-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-n-dodecan vom F. = 65 bis 66°C; 2-(2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy)-n-octan vom F. = 42 bis 43°C und 2-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-n-octan vom Kp.o,o5 = 143 bis 146°C (das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 160 bis 180°C); 1-(2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy)-3,5,5-trimethyln-hexan, ein Öl, und 1-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-3,5,5-trimethyl-n-hexan vom F. = 72 bis 73,5°C; 1-(2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy)-2-äthyl-n-hexan vom Kp.o,o2 = 164 bis 184°C (Ausbeute 43 °/o) und 1-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-2-äthyln-hexan, eine Flüssigkeit, in Form des Hydrochlorids vom F. = 160 bis 164°C isoliert (Ausbeute 55 0/,); 1-(2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy)-2-äthyl-n-butan vom Kp.o,os = 150 bis 170°C (Ausbeute 53 °/o) und 1-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-2-äthyln-butan, eine Flüssigkeit, in Form des Hydrobromids vom F. = 214 bis 217°C isoliert (Ausbeute 69 °/o); 1-(2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy)-3,7-dimethyln-octan vom Kp.o,3 = 204 bis 215°C (Ausbeute 29 °/o) und 1-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-3,7-dimethyln-octan, eine Flüssigkeit, in Form des Hydrochlorids vom F. = 158 bis 164°C isoliert (Ausbeute 58,6 °/o); 2-(2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy)-n-nonan vom Kp.o,3 = 186 bis 194°C (Ausbeute 19,10/,) und 2-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-n-nonan vom Kp.o,2 = 160 bis 170°C (Ausbeute 49 °/o), dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 164 bis 166°C besitzt. Beispiel 2 Man versetzt eine Lösung von 9,5 g 1-Oxy-n-penten-(4) in 50 ccm wasserfreiem Pyridin bei einer Temperatur unterhalb 25°C mit 23,2 g p-Toluolsulfonylchlorid. Nach 2 Stunden gießt man das Gemisch in Eiswasser, säuert an und extrahiert mit Äther. Nach Eindampfen des Ätherextraktes erhitzt man den Rückstand 24 Stunden mit 22,9 g Kalium-2-methoxy-4-nitro-phenolat in 300 ccm 2-Äthoxy-äthanol unter Rückfluß. Nach Abkühlen verdünnt man das Gemisch mit Wasser, filtriert das Produkt ab und kristallisiert aus wäßrigem Äthanol um. Man erhält so 1-(2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy)-n-penten-(4) vom F. = 65 bis 66°C. Durch Reduktion von 15 g dieses Nitroderivats mit 45 g Natriumsulfidnonahydrat in wäßrigem Äthanol erhält man 1-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-n-penten-(4) vom F. = 25 bis 26°C.Using the same procedure, make the following intermediate and end products: 1- (2'-methoxy-4'-nitro-phenoxy) -n-heptane with a melting point of 53 to 55 ° C and 1- (4'-amino-2'-methoxyphenoxy) -n-heptane with a melting point of 72 to 74 ° C; 1- (2'-methoxy-4'-nitro-phenoxy) -n-propane vom F. = 70.5 to 71.5 ° C (Olivero, Gazzetta, 1943, vol. 73, p. 181, indicates 72 ° C) and 1- (4'-amino-2'-methoxyphenoxy) -n-propane with a melting point of 65 to 67 ° C; 1- (2'-methoxy-4'-nitro-phenoxy) -n-butane from m.p. = 55 to 56 ° C (O 1 i v e r o, a. a. O., indicates 56 ° C) and 1- (4'-amino-2'-methoxyphenoxy) -n-butane from m.p. = 35 to 36 ° C (the corresponding methanesulfonate melts at 173 to 175 ° C); 1- (2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy) -n-pentane with a temperature of 55 to 56 ° C and 1- (4'-Amino-2'-methoxyphenoxy) -n-pentane from F. = 43 to 44 ° C. (the corresponding methanesulfonate melts at 185 to 200 ° C); 1- (2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy) -n-hexane with a melting point of 69.5 to 70.5 ° C and 1- (4'-Amino-2'-methoxyphenoxy) -n -hexane from m.p. = 67 to 69 ° C (the corresponding hydrochloride melts at 185 to 200 ° C); 1- (2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy) -n-octane with a melting point of 33 to 34 ° C and 1- (4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy) -n-octane from m.p. = 62 to 64 ° C; 1- (2'-methoxy-4'-nitro-phenoxy) -n-nonane, an oil, and 1- (4'-amino-2'-methoxy-phenoxy) -n-nonane from m.p. = 71 to 73'C; 1- (2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy) -n-undecane from F. = 49 to 50.5'C and 1- (4'-amino-2'-methoxyphenoxy) -n-undecane, mp = 67 ° C; 1- (2'-methoxy-4'-nitro-phenoxy) -n-dodecane from the mp = 51 to 52.5 ° C and 1- (4'-amino-2'-methoxyphenoxy) -n-dodecane from the mp = 65 up to 66 ° C; 2- (2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy) -n-octane with a melting point of 42 to 43 ° C and 2- (4'-Amino-2'-methoxyphenoxy) -n-octane from b.p. o, o5 = 143 to 146 ° C (the corresponding hydrochloride melts at 160 to 180 ° C); 1- (2'-methoxy-4'-nitro-phenoxy) -3,5,5-trimethyln-hexane, an oil, and 1- (4'-amino-2'-methoxy-phenoxy) -3.5, 5-trimethyl-n-hexane from m.p. = 72 to 73.5 ° C; 1- (2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy) -2-ethyl-n-hexane of bp o2 = 164 to 184 ° C (yield 43 ° / o) and 1- (4'-amino-2'-methoxyphenoxy) -2-ethyln-hexane, a liquid isolated in the form of the hydrochloride with a temperature of 160 to 164 ° C (yield 55 0 /,); 1- (2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy) -2-ethyl-n-butane with b.p. o, os = 150 to 170 ° C (Yield 53%) and 1- (4'-amino-2'-methoxyphenoxy) -2-ethyln-butane, a liquid, isolated in the form of the hydrobromide with a melting point of 214 to 217 ° C. (yield 69%); 1- (2'-methoxy-4'-nitro-phenoxy) -3,7-dimethyln-octane from b.p. 3 = 204 to 215 ° C (yield 29 ° / o) and 1- (4'-amino-2'-methoxyphenoxy) -3,7-dimethyln-octane, a liquid isolated in the form of the hydrochloride with a temperature of 158 to 164 ° C (yield 58.6%); 2- (2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy) -n-nonane with a boiling point of 3 = 186 to 194 ° C (yield 19,10 /,) and 2- (4'-amino-2'-methoxyphenoxy) -n-nonane with a boiling point of 0.2 = 160 to 170 ° C (Yield 49%), the hydrochloride of which has a melting point of 164 to 166 ° C. Example 2 A solution of 9.5 g of 1-oxy-n-pentene- (4) in 50 cc of anhydrous Pyridine at a temperature below 25 ° C. with 23.2 g of p-toluenesulfonyl chloride. After 2 hours, the mixture is poured into ice water, acidified and extracted with Ether. After evaporation of the ether extract, the residue is heated 24 Hours with 22.9 g of potassium 2-methoxy-4-nitro-phenolate in 300 ccm of 2-ethoxy-ethanol under reflux. After cooling, the mixture is diluted with water and filtered Product and recrystallizes from aqueous ethanol. This gives 1- (2'-methoxy-4'-nitro-phenoxy) -n-pentene- (4) from the F. = 65 to 66 ° C. By reducing 15 g of this nitro derivative with 45 g of sodium sulfide nonahydrate 1- (4'-Amino-2'-methoxyphenoxy) -n-pentene- (4) from is obtained in aqueous ethanol F. = 25 to 26 ° C.

In der gleichen Weise stellt man 1-(2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy)-n-hepten-(3) vom Kp.o,ol = 164 bis 168'C in 36°/oiger Ausbeute und 1-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-n-hepten-(3) vom F. = 38 bis 42°C in 41,5°/oiger Ausbeute her.1- (2'-Methoxy-4'-nitro-phenoxy) -n-hepten- (3) from b.p. o, ol = 164 to 168'C in 36% yield and 1- (4'-amino-2'-methoxy-phenoxy) -n-hepten- (3) from m.p. = 38 to 42 ° C in 41.5% yield.

Beispiel 3 Man versetzt eine Lösung von Natriumäthylat 1,22g Natrium, gelöst in l50 ccm wasserfreiem thanol) mit 8,1 g 2-Methyl-4-nitrophenol und behandelt die Lösung mit 10,2g n-Octylbromid. Man erhitzt 18 Stunden unter Rückfluß und verdünnt dann mit Wasser. Das abgekühlte Gemisch wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung mit Wasser, mit 2 n-Natronlauge und erneut mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Einengen setzt man ein wenig Petroläther (Siedebereich 40 bis 60°C) zu und erhält so 6,75 g 1-(2'-Methyl-4'-nitro-phenoxy)-n-octan vom F. = 37 bis 38°C, das durch Abkühlen der Lösung auf -80°C kristallisiert. Die katalytische Reduktion dieses Produkts in Äthanol in Anwesenheit von Raney-Nickel führt zum 1-(4'-Amino-2'-methyl-phenoxy)-n-octan, das flüssig ist und in Form seines Methansulfonats vom F. = 177 bis 178,5°C isoliert wird (Ausbeute 810/0).Example 3 A solution of sodium ethylate, 1.22 g of sodium, is added dissolved in 150 ccm of anhydrous ethanol) with 8.1 g of 2-methyl-4-nitrophenol and treated the solution with 10.2 g of n-octyl bromide. The mixture is refluxed for 18 hours and diluted then with water. The cooled mixture is extracted with ether and the ether solution washed with water, with 2N sodium hydroxide solution and again with water. After drying and Concentrate, a little petroleum ether (boiling range 40 to 60 ° C) is added and obtained so 6.75 g of 1- (2'-methyl-4'-nitro-phenoxy) -n-octane of m.p. = 37 to 38 ° C, the through Cooling of the solution to -80 ° C crystallizes. The catalytic reduction of this Product in ethanol in the presence of Raney nickel leads to 1- (4'-amino-2'-methyl-phenoxy) -n-octane, which is liquid and isolated in the form of its methanesulphonate with a temperature of 177 to 178.5 ° C becomes (yield 810/0).

Beispiel 4 Man löst 53,8 g 4-Aminoguajacol in einer Lösung von 131 g Natriumbicarbonat und 193 ccm Wasser und setzt 131 ccm Dimethylsulfat zu. Man rührt das Gemisch 18 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur, wobei die Temperatur während der ersten beiden Stunden mit Hilfe eines Wasser-Eis-Bades auf 20 bis 25°C gehalten wird. Dann setzt man einen Überschuß an Kaliumjodid zu der filtrierten Lösung zu und trennt den kristallinen Niederschlag ab. Man kristallisiert aus Wasser um und erhält so 83 g reines 4-Oxy-3-methoxy-phenyltrimethylammoniumjodid vom F. = 208 bis 211'C (Zersetzung). 30,9g dieses Produkts in 100 ccm Äthanol, 10,6 g Natriumcarbonat und 19,3 g n-Octylbromid werden 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch verdünnt man mit Äther und trennt die ausgefallene Festsubstanz ab, die mit Äther gewaschen und in 200 ccm siedendem Wasser gelöst wird. Dann stellt man den pH-Wert mit 2 n-Essigsäure auf etwa 6 ein. Man gibt einen Überschuß an Natriumjodid zu und kühlt die Lösung ab. Auf diese Weise erhält man 28,15 g 1-(4'-Dimethylamino-2'-methoxy-phenoxy)-n-octan jodmethylat vom F. = 184 bis 185°C (Zersetzung); man wäscht mit ein wenig Wasser und trocknet. 27,15 g dieses quaternären Jodids werden vorsichtig unter vermindertem Druck erhitzt, bis die Freisetzung des Methyljodids beendet ist. Man kühlt das flüssige Produkt ab, extrahiert mit Äther, filtriert und engt ein. Das flüssige, zurückbleibende 1-(4'-Dimethylamino-2'-methoxyphenoxy)-n-octan führt man in das Hydrobromid über, wobei man 18,7g Substanz erhält, die nach Umkristallisieren aus einem Gemisch Äthanol-Äther bei 119 bis 120°C schmilzt.EXAMPLE 4 53.8 g of 4-aminoguajacol are dissolved in a solution of 131 g of sodium bicarbonate and 193 cc of water, and 131 cc of dimethyl sulfate are added. The mixture is stirred for 18 hours at ordinary temperature, the temperature being kept at 20 to 25 ° C. for the first two hours with the aid of a water-ice bath. An excess of potassium iodide is then added to the filtered solution and the crystalline precipitate is separated off. It is recrystallized from water and 83 g of pure 4-oxy-3-methoxyphenyltrimethylammonium iodide with a melting point of 208 to 211 ° C. (decomposition) are obtained. 30.9 g of this product in 100 cc of ethanol, 10.6 g of sodium carbonate and 19.3 g of n-octyl bromide are refluxed for 20 hours. The cooled mixture is diluted with ether and the precipitated solid substance is separated off, which is washed with ether and dissolved in 200 cc of boiling water. The pH is then adjusted to about 6 with 2N acetic acid. An excess of sodium iodide is added and the solution is cooled. In this way, 28.15 g of 1- (4'-dimethylamino-2'-methoxyphenoxy) -n-octane iodomethylate with a melting point of 184 ° to 185 ° C. (decomposition) are obtained; wash with a little water and dry. 27.15 g of this quaternary iodide are carefully heated under reduced pressure until the liberation of the methyl iodide has ended. The liquid product is cooled, extracted with ether, filtered and concentrated. The liquid, remaining 1- (4'-dimethylamino-2'-methoxyphenoxy) -n-octane is converted into the hydrobromide, giving 18.7 g of substance which, after recrystallization from an ethanol-ether mixture, at 119 ° to 120 ° C melts.

Beispiel 5 Man erhitzt 25,1 g 1-@4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-n-octan in 50 ccm Athanol, 50 ccm Äthyljodid und 10,6 g Natriumcarbonat 22 Stunden unter Rückfluß. Dann entfernt man das Lösungsmittel und unterwirft den Rückstand, wie im Beispiel 4 beschrieben, der Pyrolyse, bis die Freisetzung von Äthyljodid beendet ist. Die rohe Base wird in Äther gelöst, filtriert und eingeengt. Der Rückstand liefert durch Destillation 26 g 1-(4'-Diäthylamino-2'-methoxy-phenoxy)-n-octan vom Kp.a,as = 162 bis 174°C.Example 5 25.1 g of 1- @ 4'-amino-2'-methoxyphenoxy) -n-octane are heated in 50 cc of ethanol, 50 cc of ethyl iodide and 10.6 g of sodium carbonate for 22 hours Reflux. Then the solvent is removed and the residue is subjected as described in Example 4, the pyrolysis until the release of ethyl iodide has ended is. The crude base is dissolved in ether, filtered and concentrated. The residue gives by distillation 26 g of 1- (4'-diethylamino-2'-methoxy-phenoxy) -n-octane vom Bp a, as = 162 to 174 ° C.

Beispiel 6 Man behandelt 25,1 g 1-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-n-octan in 9,2 ccm konzentrierter Salzsäure mit 45 g Formamid. Man erhitzt 11/2 Stunden unter Rückfluß, entfernt den Überschuß an Formamid im Vakuum und gießt den Rückstand in kaltes Wasser. Das Produkt, das sich verfestigt, filtriert man ab und erhält nach Umkristallisieren aus Äthanol 22,5 g 1-(4'-Formamido-2'-methoxy-phenoxy)-n-octan vom F. = 77 bis 78°C. Man löst 22 g dieser Verbindung in der geringst möglichen Menge eines Gemisches. Äther-Benzol und setzt die Lösung tropfenweise zu einer Suspension von 3,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ccm Äther unter Rühren zu. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und dann vorsichtig zur Zersetzung überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids mit feuchtem Äther und dann mit 2 n-Natronlauge behandelt. Man filtriert und trennt die Benzol-Äther-Schicht ab. Dann wäscht man mit einer kleinen Menge Wasser, trocknet und engt ein. Den erhaltenen Rückstand destilliert man und erhält so 14,5 g 1-(2'-Methoxy-4'-methylamino-phenoxy)-n-octan vom KP-0,2 = 161 bis 163'C und n' = 1,592 (das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 107 bis 108,5°C).Example 6 25.1 g of 1- (4'-amino-2'-methoxyphenoxy) -n-octane are treated in 9.2 cc of concentrated hydrochloric acid with 45 g of formamide. The mixture is heated for 11/2 hours under reflux, removed the excess of formamide in vacuo and poured the residue in cold water. The product, which solidifies, is filtered off and obtained after recrystallization from ethanol 22.5 g of 1- (4'-formamido-2'-methoxyphenoxy) -n-octane from F. = 77 to 78 ° C. Dissolve 22 g of this compound as little as possible Amount of a mixture. Ether-benzene and add the solution dropwise to a suspension of 3.4 g of lithium aluminum hydride in 150 cc of ether with stirring. The mixture will Heated under reflux for 3 hours, cooled and then carefully excess to decompose Lithium aluminum hydride treated with moist ether and then with 2N sodium hydroxide solution. It is filtered and the benzene-ether layer is separated off. Then you wash with one small amount of water, dries and constricts. The residue obtained is distilled this gives 14.5 g of 1- (2'-methoxy-4'-methylaminophenoxy) -n-octane from KP-0.2 = 161 to 163'C and n '= 1.592 (the hydrochloride of the compound melts at 107 up to 108.5 ° C).

Beispiel 7 Man suspendiert 25,1 g 1-(4'-Amino-2'-methoxyphenoxy)-n-octan in 180 ccm Wasser und 6 ccm Essigsäure und behandelt mit 11,4 ccm Chlorameisensäure-2-chloräthylester und 8,2 g Natriumacetat. Man rührt das Gemisch 11/2 Stunden, filtriert, wäscht den Rückstand mit Wasser und kristallisiert aus Äthanol. Man erhält so 37 g 1-[4'-(2"-Chlor-äthoxycarbonylamino)-2'-methoxy-phenoxy]-n-octan vom F. = 72,5 bis 74°C. 36,5 g dieser Verbindung behandelt man in einem Gemisch aus 100 ccm 2-Äthoxyäthanol und 100 ccm Äthanol mit 24 g Natriumhydroxyd in 46 ccm Wasser und erhitzt 10 Minuten unter Rückfluß. Nach Abkühlen verdünnt man mit Wasser und gießt das Gemisch in Chloroform ein. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und eingeengt und der Rückstand in Petroläther (Siedebereich 40 bis 60°C) gegossen. Man kühlt die Lösung auf -20°C ab und gewinnt 22 g 1-[4'-(2"-Oxy-äthylamino)-2'-methoxy-phenoxy]-n-octan vom F. = 35 bis 36,5°C.Example 7 25.1 g of 1- (4'-amino-2'-methoxyphenoxy) -n-octane are suspended in 180 cc of water and 6 cc of acetic acid and treated with 11.4 cc of 2-chloroethyl chloroformate and 8.2 g of sodium acetate. The mixture is stirred for 11/2 hours, filtered and washed Residue with water and crystallized from ethanol. 37 g of 1- [4 '- (2 "-chloro-ethoxycarbonylamino) -2'-methoxyphenoxy] -n-octane are obtained in this way from the F. = 72.5 to 74 ° C. 36.5 g of this compound are treated in a mixture from 100 cc of 2-ethoxyethanol and 100 cc of ethanol with 24 g of sodium hydroxide in 46 cc Water and refluxed for 10 minutes. After cooling, it is diluted with water and pour the mixture into chloroform. The chloroform extract is dried and concentrated and the residue poured into petroleum ether (boiling range 40 to 60 ° C). The solution is cooled to -20 ° C. and 22 g of 1- [4 '- (2 "-oxy-ethylamino) -2'-methoxyphenoxy] -n-octane are obtained from F. = 35 to 36.5 ° C.

Beispiel 8 Man suspendiert 25 g Calciumcarbonat und 25,1 g 1-(4'-Amino-2'-methoxy-phenoxy)-n-octan in Wasser und setzt 25 ccm 2-Chloräthanol zu. Dann erhitzt man das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen extrahiert man das Gemisch mit Chloroform, filtriert, engt ein und destilliert den Rückstand, wobei 16g 1-[4'-(2"-Dioxy-äthylamino)-2'-methoxy-phenoxy]-n-octan vom Kp.o,3 = 225°C und F. = 63 bis 65°C (nach Umkristallisieren aus Äther) erhalten werden.Example 8 25 g of calcium carbonate and 25.1 g of 1- (4'-amino-2'-methoxyphenoxy) -n-octane are suspended in water and 25 cc of 2-chloroethanol are added. The mixture is then refluxed for 18 hours. After cooling, the mixture is extracted with chloroform, filtered, concentrated and the residue is distilled, whereby 16 g of 1- [4 '- (2 "-Dioxy-ethylamino) -2'-methoxyphenoxy] -n-octane of bp , 3 = 225 ° C and F. = 63 to 65 ° C (after recrystallization from ether).

Zum pharmazeutischen Gebrauch kann man eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder deren Additionssalze mit Säuren zusammen mit einem pharmazeutischen Träger insbesondere zur Verabreichung auf oralem oder parenteralem Wege zubereiten. Klinisch werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise auf oralem Wege in den hierfür bekannten Zubereitungsformen verabreicht.One or more compounds can be used for pharmaceutical use of formula I or their addition salts with acids together with a pharmaceutical In particular, prepare carriers for administration by the oral or parenteral route. Clinically, the compounds of the invention will normally be administered orally administered in the preparation forms known for this purpose.

Zur parenteralen Verabreichung sind wäßrige oder nichtwäßrige sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen geeignet.For parenteral administration, aqueous or non-aqueous are sterile Solutions, suspensions or emulsions are suitable.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of new substituted aminophenols of the general formula in which R1 and R2, which can be the same or different from one another, hydrogen atoms, lower alkyl, lower oxyalkyl (including polyoxyalkyl) or lower alkoxyalkyl radicals, R3 a lower alkyl or alkoxy radical and R a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radical with straight or branched chain and 3 to 12 carbon atoms, which can optionally be substituted by one or more primary or tertiary hydroxyl radicals or acyloxy radicals, and their addition salts with acids, characterized in that a compound of the general formula reacts in a manner known per se with a compound of the general formula ZzY, where X is the radical R, .RZN or a radical convertible into the radical RIR, N, B the radical R3 or a radical convertible into the radical R3, such as a hydroxyl group or a protected hydroxyl group, such as the methoxymethoxy or benzyloxy group, Z1 is a hydrogen atom or an alkali ion, ZZ is the residue of a reactive ester, such as a halogen atom, or the residue of an organic sulfonic acid ester and Y is the residue R or a residue that can be converted into the residue R, such as is an alkenyl radical having 3 to 12 carbon atoms. Documents considered: British Patent Nos. 749 907, 749 923, 758 382, 770 411, 770 412, 770 870, 775 478, 778 919.