DE1144289B

DE1144289B - Process for the preparation of 3-oxo-spiro- (cycloalkane-1 ', 2-coumarans)

Info

Publication number: DE1144289B
Application number: DEF32051A
Authority: DE
Inventors: Dr Gerhard Korger
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1960-09-06
Filing date: 1960-09-06
Publication date: 1963-02-28
Also published as: NL6409817A

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-spiro-(cycloalkan-1',2-cumaranen) Derivate von 3 - Oxo - spiro - (cycloalkan -1',2 - cumaranen) kommen bekanntlich als Stoffwechselprodukte von Schimmelpilzen in der Natur vor. Aus dieser Verbindungsklasse hat das 7-Chlor-4,6,2'-trimethoxy-6'-methyl-3,4'-dioxo-spiro-(,42'-cyclohexen-1',2-cumaran), das als Griseofulvin bezeichnet wird, als Arzneimittel besondere Bedeutung erlangt. Es sind bereits verschiedene synthetische Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-spiro-(cycloalkan-1',2-cumaran)-Derivaten bekannt (vgl. zum Beispiel Journal of the Chemical Society [London], 1953, S. 1250 bis 1261; 1957, S. 3112 bis 3123, 1958, S. 4732 bis 4737; 1959, S.2211 bis 2233 und 2203 bis 2210).Process for the preparation of 3-oxo-spiro- (cycloalkane-1 ', 2-coumarans) derivatives of 3-oxo-spiro- (cycloalkane-1', 2-coumarans) are known to occur naturally as metabolic products of molds. From this class of compounds there is 7-chloro-4,6,2'-trimethoxy-6'-methyl-3,4'-dioxo-spiro (, 42'-cyclohexene-1 ', 2-coumaran), which is known as griseofulvin as a medicinal product is of particular importance. Various synthetic processes for the preparation of 3-oxo-spiro- (cycloalkane-1 ', 2-coumarane) derivatives are already known (cf., for example, Journal of the Chemical Society [London], 1953, pp. 1250 to 1261; 1957, pp. 3112 to 3123, 1958, pp. 4732 to 4737; 1959, pp. 2211 to 2233 and 2203 to 2210).

Die meisten der bisher bekannten Verfahren verlaufen über eine größere Anzahl von Zwischenstufen und ergeben nur unbefriedigende Ausbeuten.Most of the previously known processes involve a larger one Number of intermediate stages and only give unsatisfactory yields.

Es wurde nun gefunden, daß man 3-Oxo-spiro-(cycloalkan-1',2-cumarane) der allgemeinen Formel in der R' eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, X1 und X2, die gleich oder-voneinander verschieden sein können, ein Halogen- oder Wasserstoffatom, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, dadurch erhält, daß man eine 1-Aryloxy-cycloalkan-l-carbonsäure der allgemeinen Formel in der R', R, X1, X2 und n die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder deren Säurechlorid oder -bromid bei mäßig erhöhter Temperatur in Gegenwart eines inerten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittels mit Borfluorid oder einer Borfluoridkomplexverbindung ringschließt.It has now been found that 3-oxo-spiro- (cycloalkane-1 ', 2-coumarans) of the general formula in which R 'is a low molecular weight alkoxy group, X1 and X2, which can be the same or different from one another, a halogen or hydrogen atom, R is a hydrogen atom or an alkyl radical and n is the number 0 or 1, obtained by a 1- Aryloxy-cycloalkane-1-carboxylic acid of the general formula in which R ', R, X1, X2 and n have the meaning given above, or their acid chloride or bromide rings at a moderately elevated temperature in the presence of an inert organic solvent or diluent with boron fluoride or a boron fluoride complex compound.

Es war nicht zu erwarten, daß der Ringschluß mit Hilfe von Borfluorid gelingen würde, da es bekannt 2 ist, daß bei der Herstellung solcher aromatischer Ketone, die in o-Stellung zur Eintrittsstelle der Ketogruppe eine Methoxygruppe tragen, mit Hilfe von Borfluorid als Katalysator auch schon bei tiefen Temperaturen die o-ständige Methoxygruppe unter Abspaltung der Methylgruppe in Form von Methylfluorid angegriffen wird und dabei gleichzeitig sehr stabile innerkomplexe BF2-Verbindungen entstehen (vgl. hierzu »Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie«, I, 3. Auflage [1949], S. 442). Außerdem besitzt das erfindungsgemäße Verfahren gegenüber den bekannten Verfahren den Vorteil, daß die 3-Oxo-spiro-(cycloalkan-1',2-cumarane) der angegebenen allgemeinen Formel in einfacher Weise in sehr guten Ausbeuten erhalten werden.It was not to be expected that the ring closure with the help of boron fluoride would succeed, since it is known 2 that in the production of such aromatic Ketones which have a methoxy group in the o-position to the entry point of the keto group wear, with the help of boron fluoride as a catalyst, even at low temperatures the o-methoxy group with elimination of the methyl group in the form of methyl fluoride is attacked and at the same time very stable intra-complex BF2 compounds arise (cf. "Newer Methods of Preparative Organic Chemistry", I, 3rd edition [1949], p. 442). In addition, the method according to the invention has opposite the known processes have the advantage that the 3-oxo-spiro- (cycloalkane-1 ', 2-coumarans) obtained the general formula given in a simple manner in very good yields will.

Zum Beispiel erhält man nach dem im Journal of the Chemical Society (London), 1959, S. 2207, Absatz 3 von unten, beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-4,6-dimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1',2-cumaran) durch Umsetzung des entsprechenden Cumaran-3-ons mit 1,5-Dibrompentan eine Ausbeute von 2,30% der Theorie, während nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die gleiche Verbindung in einer Ausbeute von 9101o der Theorie, bezogen auf 1-(3',5'-Dimethoxy-6'-chlor-phenoxy)-cyclohexan-l-carbonsäure, erhalten werden konnte.For example, one gets after that in the Journal of the Chemical Society (London), 1959, p. 2207, paragraph 3 below of 7-chloro-4,6-dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane-1 ', 2-coumaran) by reaction of the corresponding coumaran-3-one with 1,5-dibromopentane a yield of 2.30% of the Theory, while according to the method according to the invention the same compound in a yield of 9,101o of theory, based on 1- (3 ', 5'-dimethoxy-6'-chlorophenoxy) -cyclohexane-1-carboxylic acid, could be obtained.

Als für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete 1 - Aryloxy - cycloalkan - 1 - carbonsäuren seien beispielsweise die folgenden Verbindungen genannt: 1-(3',5-Dimethoxy-phenoxy)-cyclohexan-1-carbonsäure, 1 - (3',5' - Diäthoxy - phenoxy) - cyclohexan-1- carbonsäure, 1- (3',5' - Di - n - propoxy - phenoxy)-cyclohexan - 1 - carbonsäure, 1 - (3',5' - Dimethoxy-4' - chlor - phenoxy) - cyclohexan - 1 - carbonsäure, 1-(3',5'-Dimethoxy-6'-chlor-phenoxy)-cyclohexan- 1-carbonsäure, 1-(3',5'-Dimethoxy-6'-brom-phenoxy) - cyclohexan -1- earbonsäure und 1- (3',5' - Dimethoxy-phenoxy) -4-methyl-cyclohexan -1-carbonsäure.As a 1-aryloxy-cycloalkane suitable for the process according to the invention - 1 - carboxylic acids are for example the following compounds: 1- (3 ', 5-dimethoxyphenoxy) -cyclohexane-1-carboxylic acid, 1 - (3 ', 5' - diethoxy - phenoxy) - cyclohexane-1-carboxylic acid, 1- (3 ', 5' - di - n - propoxy - phenoxy) cyclohexane - 1 - carboxylic acid, 1 - (3 ', 5' - dimethoxy-4 '- chlorine - phenoxy) - cyclohexane - 1 - carboxylic acid, 1- (3 ', 5'-dimethoxy-6'-chlorophenoxy) -cyclohexane 1-carboxylic acid, 1- (3 ', 5'-dimethoxy-6'-bromophenoxy) - cyclohexane -1-carboxylic acid and 1- (3', 5 '- Dimethoxyphenoxy) -4-methyl-cyclohexane -1-carboxylic acid.

Weiterhin kommen auch die analogen 1-Aryloxycyclopentan-l-carbonsäuren, z. B. die 1-(3',5'-Dimethoxy-phenoxy)-cyclopentan-l-carbonsäure oder die 1-(3',5'-Dimethoxy-6'-chlor-phenoxy)-cyclopentan-1-carbonsäure als Ausgangsstoffe in Betracht.Furthermore, there are also the analogous 1-aryloxycyclopentane-l-carboxylic acids, z. B. 1- (3 ', 5'-dimethoxyphenoxy) -cyclopentane-1-carboxylic acid or 1- (3', 5'-dimethoxy-6'-chlorophenoxy) -cyclopentane-1-carboxylic acid as starting materials into consideration.

Geeignete Ausgangsstoffe sind auch die entsprechenden Säurechloride oder -bromide dieser obengenannten Säuren.The corresponding acid chlorides are also suitable starting materials or bromides of these abovementioned acids.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe zu verwendenden 1-Aryloxy-cycloalkan-l-carbonsäuren können mit guten Ausbeuten und in technischem Maßstab hergestellt werden durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Phenols mit einem entsprechend substituierten 1-Trihalogenmethyl-cycloalkan-l-ol in Gegenwart von Ätzkali und einem sekundären oder tertiären niedrigmolekularen Alkohol (insbesondere Isopropanol) bei einer Temperatur von -20 und -1-40°C. Die Herstellung der Ausgangsstoffe gehört nicht zum Gegenstand der Erfindung.Those to be used as starting materials in the process according to the invention 1-Aryloxy-cycloalkane-1-carboxylic acids can be used with good yields and in technical Scale can be produced by reacting an appropriately substituted phenol with an appropriately substituted 1-trihalomethyl-cycloalkan-l-ol in the presence of caustic potash and a secondary or tertiary low molecular weight alcohol (in particular Isopropanol) at a temperature of -20 and -1-40 ° C. The manufacture of the raw materials does not belong to the subject of the invention.

Die Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind von der Art der eingesetzten Ausgangsstoffe abhängig und können in weiten Grenzen variiert werden. Das Borfluorid wird in Gegenwart eines für den ungehinderten Reaktionsablauf indifferenten organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittels eingesetzt. Besonders vorteilhaft sind solche Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, die mit dem Borfluorid Komplexverbindungen geben, insbesondere Dialkyläther, z. B. Diäthyläther, oder Carbonsäurealkylester, z. B. Essigsäureäthylester.The reaction conditions of the process according to the invention are from depends on the type of starting materials used and can be varied within wide limits will. The boron fluoride is in the presence of a for the unhindered course of the reaction Indifferent organic solvents or diluents used. Particularly Solvents or diluents that are advantageous are those which react with the boron fluoride Give complex compounds, especially dialkyl ethers, e.g. B. diethyl ether, or carboxylic acid alkyl esters, z. B. ethyl acetate.

Weiterhin kann das Borfluorid auch in Form eines Borfluorid-Lösungsmittelkomplexes verwendet werden, wobei der Komplex gegebenenfalls gleichzeitig die Funktion eines Lösungs-bzw. Verdünnungsmittels erfüllt. Der Borfluoridkomplex kann aber auch in Mischung mit einem anderen inerten Verdünnungsmittel - beispielsweise einem Benzolkohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol - angewendet werden. Ein besonders wertvoller Borfluoridkomplex ist das Borfluoriddiäthylätherat, das als 'solches oder in Gegenwart von entsprechenden Lösungs- oder Verdünnungsmitteln eingesetzt werden kann.Furthermore, the boron fluoride can also be in the form of a boron fluoride solvent complex are used, the complex optionally also having the function of a Solution or Diluent met. The boron fluoride complex can also be used in Mixture with another inert diluent - for example a benzene hydrocarbon, preferably benzene - can be used. A particularly valuable boron fluoride complex is the Borfluoriddiethylätherat, which as' such or in the presence of appropriate Solvents or diluents can be used.

Das Borfiuorid bzw. die Borfluoridkomplexverbindung wird vorzugsweise im Überschuß angewendet. Im allgemeinen erfordert die Ringschlußreaktion mäßig erhöhte Temperaturen, vorzugsweise solche zwischen -E-40 und +90°C. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 bis 60 Minuten, jedoch können auch kürzere oder längere Reaktionszeiten angewendet werden.The boron fluoride or the boron fluoride complex compound is preferred applied in excess. In general, the ring closure reaction requires moderately elevated levels Temperatures, preferably between -E-40 and + 90 ° C. The response time is generally 10 to 60 minutes, but shorter or longer reaction times can also be used be applied.

Die Verfahrenserzeugnisse stellen Zwischenprodukte, insbesondere für die Herstellung von Arzneimitteln dar; sie sind zum Teil selbst pharmakodynamisch wirksam und besitzen insbesondere antimykotische Eigenschaften.The process products represent intermediate products, in particular for the manufacture of pharmaceuticals; some of them are themselves pharmacodynamic effective and in particular have antifungal properties.

Beispiel 1 4,6-Dimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1',2-cumaran) 2 g 1 - (3',5' - Dimethoxy - phenoxy) - cyclohexan-1-carbonsäure werden mit 10 ccm Borfluoridätherat 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, anschließend wird die erhaltene klare Lösung abgekühlt und dann durch Zugabe von Eis zersetzt. Der hierbei ausgefallene kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, mit verdünnter Natronlauge verrieben, wieder abgesaugt, nochmals mit Wasser gewaschen und dann auf dem Dampfbad getrocknet. Man erhält 1,65 g (88,7% der Theorie) 4,6-Dimethoxy-spiro-(cyclohexan-I',2-cumaran vom F. 145 bis 147°C. Nach dem Umkristallisieren der Substanz aus Methanol bleibt der Schmelzpunkt unverändert. Beispiel 2 4,6-Diäthoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1',2-cumaran) 2 g 1-(3',5'-Diäthoxy-phenoxy)-cyclohexan-l-earbonsäure werden mit 10 ccm Borfluoridätherat 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, wobei bereits nach 3 Minuten die Säure vollkommen in Lösung gegangen ist. Anschließend wird die erhaltene Reaktionsmischung abgekühlt, mit Eis zersetzt, der hierbei kristallin ausgefallene Niederschlag abgesaugt, dieser mit Wasser gewaschen, dann mit verdünnter Natronlauge verrieben, wieder abgesaugt, nochmals mit Wasser gewaschen und schließlich auf dem Dampfbad getrocknet. Die Ausbeute an 4,6-Diäthoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1',2-cumaran) vom F. 128,5 bis 130°C beträgt 1,85 g (97,8% der Theorie). Nach der Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 129 bis 131'C. Beispiel 3 7-Chlor-4, 6-dimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1',2-cumaran) 2 g 1-(3',5'-Dimethoxy-6'-chlor-phenoxy)-cyclohexan-l-carbonsäure werden mit 10 ccm Borfluoridätherat 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, und die erhaltene klare Reaktionsmischung wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 1,7 g (91% der Theorie) 7-Chlor-4,6-dimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1',2-cumaran) vom F. 184 bis 187°C. Nach der Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 191 bis 192°C. Beispiel 4 4,6-Dimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexanl',2-cumaran) 1-(3',5'-Dimethoxy-phenoxy)-cyclohexan-l-carbonsäurechlorid, das in Form eines öligen Rückstandes in der Weise erhalten worden ist, daß man eine auf -20°C abgekühlte Lösung aus 7,5 g 1-(3',5'-Dimethoxy-phenoxy)-cyclohexan-l-carbonsäure und 120 ccm absolutem Äther unter Rühren mit 2,1 g Pyridin und anschließend innerhalb von 45 Minuten mit einer Lösung , aus 3,1 g Thionylchlorid und 25 ccm absolutem Äther tropfenweise versetzt, das Gemisch 30 Minuten bei -20°C und anschließend 31/2 Stunden bei Zimmertemperatur nachrührt, dann das entstandene Pyridinhydrochlorid abtrennt und das erhaltene Filtrat bei einer Badtemperatur von etwa 20°C unter vermindertem Druck eindampft, wird mit 40 ccm Borfluoridätherat versetzt und die erhaltene klare Lösung 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsprodukt in Eis eingetragen, die entstandene Mischung mit Natronlauge alkalisch gemacht und der hierbei abgeschiedene kristalline Niederschlag abgesaugt. Dann wird der Niederschlag mit verdünnter Natronlauge verrieben, abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Man erhält das 4,6-Dimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1',2-cumaran) vom F. 144 bis 146°C in einer Ausbeute von 5,6 g (820% der Theorie). Nach der Umkristallisation aus Methanol beträgt die Ausbeute 4,5 g, und die Verbindung schmilzt bei 145 bis 147°C.Example 1 4,6-Dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane-1 ', 2-coumaran) 2 g 1 - (3 ', 5' - Dimethoxy - phenoxy) - cyclohexane-1-carboxylic acid are mixed with 10 ccm of boron fluoride etherate Heated for 1 hour on the steam bath, then the clear solution obtained becomes cooled and then decomposed by adding ice. The crystalline precipitated here Precipitate is suctioned off, washed with water, triturated with dilute sodium hydroxide solution, Sucked off again, washed again with water and then dried on the steam bath. 1.65 g (88.7% of theory) of 4,6-dimethoxy-spiro- (cyclohexane-I ', 2-coumaran) are obtained from 145 to 147 ° C. After recrystallization of the substance from methanol remains the melting point unchanged. Example 2 4,6-diethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane-1 ', 2-coumaran) 2 g of 1- (3 ', 5'-diethoxy-phenoxy) -cyclohexane-1-carboxylic acid are mixed with 10 cc of boron fluoride ether Heated for 1 hour on the steam bath, and after 3 minutes the acidity is complete has gone into solution. The reaction mixture obtained is then cooled, decomposed with ice, the precipitate which has precipitated out in crystalline form is suctioned off, this one washed with water, then rubbed with dilute sodium hydroxide solution, vacuumed again, washed again with water and finally dried on the steam bath. The yield of 4,6-diethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane-1 ', 2-coumaran) has a melting point of 128.5 to 130 ° C 1.85 g (97.8% of theory). After recrystallization from methanol, the melts Connect at 129 to 131'C. Example 3 7-chloro-4, 6-dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane-1 ', 2-coumaran) 2 g of 1- (3 ', 5'-dimethoxy-6'-chlorophenoxy) -cyclohexane-1-carboxylic acid are mixed with 10 ccm Borfluoridätherat heated for 1 hour on the steam bath, and the resulting clear The reaction mixture is worked up analogously to Example 1. 1.7 g (91% of Theory) 7-chloro-4,6-dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane-1 ', 2-coumaran) from F. 184 up to 187 ° C. After recrystallization from methanol, the compound melts at 191 up to 192 ° C. Example 4 4,6-dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexan1 ', 2-coumaran) 1- (3', 5'-dimethoxyphenoxy) -cyclohexane-1-carboxylic acid chloride, which has been obtained in the form of an oily residue in such a way that one solution of 7.5 g of 1- (3 ', 5'-dimethoxyphenoxy) -cyclohexane-1-carboxylic acid, cooled to -20 ° C and 120 ccm of absolute ether with stirring with 2.1 g of pyridine and then within of 45 minutes with a solution of 3.1 g of thionyl chloride and 25 ccm of absolute Ether added dropwise, the mixture 30 minutes at -20 ° C and then 31/2 Stirred for hours at room temperature, then the resulting pyridine hydrochloride separated and the filtrate obtained at a bath temperature of about 20 ° C under reduced Pressure evaporates, 40 cc of boron fluoride etherate are added and the resulting clear Solution heated on the steam bath for 30 minutes. Then the reaction product entered in ice, the resulting mixture made alkaline with sodium hydroxide solution and the precipitated crystalline precipitate is filtered off with suction. then will the precipitate was triturated with dilute sodium hydroxide solution, filtered off with suction, washed thoroughly with water washed and dried on the steam bath. The 4,6-dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane-1 ', 2-coumaran) is obtained from a melting point of 144 to 146 ° C. in a yield of 5.6 g (820% of theory). After recrystallization from methanol the yield is 4.5 g and the compound melts at 145 bis 147 ° C.

Beispiel 5 4,6-Diäthoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1,2-cumaran) 2 g 1-(3',5'-Diäthoxy-phenoxy)-cyclohexan-l-carbonsäure werden mit 5 ccm Essigsäureäthylester und 2 ccm Borfluoridätherat 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Die hierbei erhaltene klare Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und der nun gebildete kristalline Niederschlag abgesaugt. Anschließend wird der Niederschlag mit verdünnter Natronlauge verrieben, dann abgesaugt, nochmals mit Wasser gewaschen und hierauf auf dem Dampfbad getrocknet. Die Ausbeute an 4,6-Diäthoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1',2-cumaran) vom F. 125,5 bis 128°C beträgt 1,7 g (89,9% der Theorie). Nach dem Umkristallisieren der Substanz aus 80%igem Methanol beträgt der F. 128,5 bis 130,5°C.Example 5 4,6-diethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane-1,2-coumaran) 2 g of 1- (3 ', 5'-diethoxyphenoxy) -cyclohexane-1-carboxylic acid are with 5 ccm ethyl acetate and 2 ccm Borfluoridätherat for 30 minutes heated in the steam bath. The clear solution obtained in this way is reduced under reduced The pressure is evaporated, the residue is treated with water and the crystalline that has now formed Sucked off precipitate. Then the precipitate is washed with dilute sodium hydroxide solution rubbed in, then vacuumed off, washed again with water and then on the steam bath dried. The yield of 4,6-diethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane-1 ', 2-coumaran) from F. 125.5 to 128 ° C is 1.7 g (89.9% of theory). After recrystallization the substance of 80% methanol has a melting point of 128.5 to 130.5 ° C.

Beispiel 6 4,6-Diäthoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1',2-cumaran) 2 g 1-(3',5'-Diäthoxy-phenoxy)-cyclohexan-l-carbonsäure werden mit 5 ccm Benzol und 2 ccm Borfluoridätherat 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Anschließend wird aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand nach der im Beispiel 5 angegebenen Vorschrift aufgearbeitet. Man erhält 1,78 g (94,10(o der Theorie) 4,6-Diäthoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1',2-cumaran) vom F. 129 bis 130,5°C. Beispiel 7 4,6-Dimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclopentan-1',2-cumaran) 2,66 g 1-(3',5'-Dimethoxy-phenoxy)-cyclopentan-1-carbonsäure werden in einer Mischung von 3 ccm Äther und 8 ccm Benzol suspendiert, und in die Suspension wird unter Kühlung Borfluorid bis zur Sättigungeingeleitet.Anschließend wird die Reaktionsmischung 35 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert, und der verbleibende Rückstand wird mit kalter 2 n-Natronlauge fein verrieben. Das feste Produkt wird dann abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Die Ausbeute an 4,6-Dimethoxy-3-oxo-spiro-(cyclopentan-1',2-cumaran) vom F. 92 bis 94°C beträgt 2,15 g (78% der Theorie). Nach der Umkristallisation aus wäßrigem Methanol schmilzt die Verbindung bei 94 bis 95°C.Example 6 4,6-diethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane-1 ', 2-coumaran) 2 g 1- (3 ', 5'-diethoxy-phenoxy) -cyclohexane-1-carboxylic acid are mixed with 5 cc of benzene and Heat 2 cc of boron fluoride ether on the steam bath for 30 minutes. Then it is off the solvent was distilled off from the reaction mixture obtained under reduced pressure and the remaining residue worked up according to the procedure given in Example 5. 1.78 g (94.10 (o of theory) 4,6-diethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane-1 ', 2-coumaran) are obtained from 129 to 130.5 ° C. Example 7 4,6-Dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclopentane-1 ', 2-coumaran) 2.66 g of 1- (3 ', 5'-dimethoxyphenoxy) -cyclopentane-1-carboxylic acid are in a mixture suspended by 3 cc of ether and 8 cc of benzene, and the suspension is cooled Boron fluoride passed in until saturation. The reaction mixture is then added Heated on the steam bath for 35 minutes, the solvents are reduced under reduced pressure Distilled off pressure, and the remaining residue is washed with cold 2 N sodium hydroxide solution finely rubbed. The solid product is then filtered off with suction, washed well with water and dried on the steam bath. The yield of 4,6-dimethoxy-3-oxo-spiro- (cyclopentane-1 ', 2-coumaran) from a melting point of 92 to 94 ° C. is 2.15 g (78% of theory). After recrystallization the compound melts at 94 to 95.degree. C. from aqueous methanol.

Beispiel 8 4,6-Dimethoxy-4'-methyl-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1',2-cumaran) 2,94g 1-(3',5'-Dimethoxy-phenoxy)-4-methyl-cyclohexan-l-carbonsäure werden in 15 ccm Essigsäureäthylester suspendiert und in die Suspension unter Kühlung bis zur Sättigung Borfluorid eingeleitet. Anschließend wird die Mischung 35 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft und der verbleibende Rückstand mit kalter 2 n-Natronlauge fein verrieben. Das gebildete feste Produkt wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Die Ausbeute an 4,6-Dimethoxy-4'-methyl-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1',2-cumaran) vom F. 121 bis 126°C beträgt 2,35 g (85% der Theorie). Nach der Umkristallisation aus wäßrigem Methanol schmilzt die Verbindung bei 125 bis 126°C, die Ausbeute beträgt 2,0 g (72% der Theorie).Example 8 4,6-Dimethoxy-4'-methyl-3-oxo-spiro- (cyclohexane-1 ', 2-coumaran) 2.94 g of 1- (3 ', 5'-dimethoxyphenoxy) -4-methyl-cyclohexane-1-carboxylic acid are in 15 ccm of ethyl acetate and suspended in the suspension with cooling to Boron fluoride saturation initiated. Then the mixture is 35 minutes heated the steam bath, then evaporated under reduced pressure and the remaining The residue is finely triturated with cold 2 N sodium hydroxide solution. The solid product formed is suctioned off, washed several times with water and dried on the steam bath. the Yield of 4,6-dimethoxy-4'-methyl-3-oxo-spiro- (cyclohexane-1 ', 2-coumaran) from F. 121 to 126 ° C is 2.35 g (85% of theory). After recrystallization from aqueous Methanol melts the compound at 125 to 126 ° C, the yield is 2.0 g (72% the theory).

Beispiel 9 4,6-Diäthoxy-3-oxo-spiro-(cyclohexan-1',2-cumaran) 4 g 1-(3',5'-Diäthoxy-phenoxy)-cyclohexan-l-carbonsäure werden in 50 ccm Toluol gelöst und in die Lösung bei -20°C Bortrifluorid bis zur Sättigung eingeleitet. Anschließend wird 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand nach der im Beispiel 5 angegebenen Vorschrift aufgearbeitet. Man erhält 3,6 g (92% der Theorie) 4,6 - Diäthoxy - 3 - oxo - spiro - (cyclohexan-1',2-cumaran) vom F. 129 bis 130,5°C.Example 9 4,6-diethoxy-3-oxo-spiro- (cyclohexane-1 ', 2-coumaran) 4 g 1- (3 ', 5'-diethoxy-phenoxy) -cyclohexane-1-carboxylic acid are dissolved in 50 cc of toluene and introduced into the solution at -20 ° C boron trifluoride until saturation. Afterward is heated on the steam bath for 30 minutes, the solvent under reduced pressure distilled off and the remaining residue according to that given in Example 5 Regulation worked up. 3.6 g (92% of theory) 4,6-diethoxy-3 are obtained - oxo - spiro - (cyclohexane-1 ', 2-coumaran) from m.p. 129 to 130.5 ° C.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 3-oxo-spiro- (cycloalkane-1 ', 2-coumarans) of the general formula in which R is a hydrogen atom or an alkyl radical, R 'is a low molecular weight alkoxy group, X1 and X2, which may be the same or different, a hydrogen or halogen atom, and n is the number 0 or 1, characterized in that a 1-aryloxy -cycloalkane-1-carboxylic acid of the general formula in which R, R ', XI, X2 and h have the meaning given, or their acid chloride or bromide rings at a moderately elevated temperature in the presence of an inert organic solvent or diluent with boron fluoride or a boron fluoride complex compound.