DE1123327B

DE1123327B - Process for the preparation of thiazole derivatives

Info

Publication number: DE1123327B
Application number: DEF25370A
Authority: DE
Inventors: Dr Carl-Wolfgang Schellhammer; Dr Siegfried Petersen; Dr Hans-Bodo Koenig; Dr Dr H C Gerhard Domagk
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1958-03-29
Filing date: 1958-03-29
Publication date: 1962-02-08
Also published as: FR272M; NL105725C

Description

Verfahren zur Herstellung von Thiazolderivaten Aus der deutschen Patentschrift 485 322 ist es bekannt, 2-Amino-3-mercapto-1,4-naphthochinon mit aromatischen Aldehyden zu Derivaten von lin. Naphthothiazol-4,9-chinonen umzusetzen.Process for the preparation of thiazole derivatives From the German patent specification 485 322 it is known to combine 2-amino-3-mercapto-1,4-naphthoquinone with aromatic aldehydes to implement derivatives of lin. Naphthothiazole-4,9-quinones.

Es wurde nun gefunden, daß man zu chemotherapeutisch wirksamen Derivaten des 5,8-Chinolinchinons dadurch gelangt, daß man 6-Amino-7-mercapto-5,8-chinolinchinon in an sich bekannter Weise mit aromatischen Aldehyden umsetzt, die zunächst erhaltenen Verbindungen zu den Hydrochinonderivaten reduziert und anschließend durch Oxydation mit Luftsauerstoff in die Verbindungen der allgemeinen Formel überführt, worin Ar einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet.It has now been found that chemotherapeutically active derivatives of 5,8-quinolinequinone are obtained by reacting 6-amino-7-mercapto-5,8-quinolinequinone in a manner known per se with aromatic aldehydes, adding the compounds initially obtained the hydroquinone derivatives and then reduced by oxidation with atmospheric oxygen into the compounds of the general formula converted, in which Ar is an optionally substituted aryl radical.

Das für die Herstellung der neuen Verbindungen als Ausgangsverbindung benötigte 6-Amino-7-mercapto-5,8-chinolinchinon wird hergestellt, indem man in einem 6,7-Dihalogen-5,8-chinolinchinon ein Halogenatom gegen eine Aminogruppe und das zweite Halogenatom gegen eine Mercaptogruppe austauscht.That for the production of the new compounds as the starting compound required 6-amino-7-mercapto-5,8-quinolinequinone is produced by in a 6,7-dihalo-5,8-quinolinequinone a halogen atom against an amino group and the exchanges second halogen atom for a mercapto group.

Die Herstellung der Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens geschieht analog dem in der deutschen Patentschrift 485 322 angegebenen Verfahren. Man setzt dazu 6-Amino-7-halogen-5,8-chinolinchinone in Wasser oder wäßrigem Alkohol mit Salzen des Schwefelwasserstoffs um und kondensiert das entstehende 6-Amino-7-mercapto-5,8-chinolinchinon mit aromatischen Aldehyden. Als erste Stufe der Reaktion ist die Bildung einer Schiffschen Base anzunehmen. An die C = N-Doppelbindung lagert sich unter Bildung eines Thiazolins das Wasserstoffatom der Mercaptogruppe in 7-Stellung an. Durch den Luftsauerstoff wird dann das Thiazolin zum Thiazol weiteroxydiert.The products of the process according to the invention are produced analogous to the method specified in German patent specification 485 322. One sets in addition 6-amino-7-halogen-5,8-quinolinequinones in water or aqueous alcohol with salts of the hydrogen sulfide and condenses the 6-amino-7-mercapto-5,8-quinolinequinone formed with aromatic aldehydes. The first stage of the reaction is the formation of a boat To adopt base. Attaches to the C = N double bond with the formation of a thiazoline the hydrogen atom of the mercapto group in the 7-position. Through the oxygen in the air the thiazoline is then further oxidized to thiazole.

Bei den Erzeugnissen des erfindungsgemäßen Verfahrens handelt es sich um gelbe bis orange, kristalline Substanzen, die in Wasser und organischen Lösungsmitteln mäßig löslich sind. Sie sind wirksam gegen Tuberkelbazillen des Typus humanus, und zwar insbesondere gegen solche, die gegen andere Tuberkulostatica, wie p-Aminosalicylsäure, lsonicotinsäurehydrazid oder Streptomycin, resistent sind. Sie verhindern das Wachstum vom Actinomyceten in Verdünnungen von 1:200000.The products of the method according to the invention are around yellow to orange, crystalline substances that exist in water and organic solvents are sparingly soluble. They are effective against tubercle bacilli of the humanus type, and especially against those against other tuberculostatics, such as p-aminosalicylic acid, isonicotinic hydrazide or streptomycin, are resistant. They prevent growth from actinomycetes in dilutions of 1: 200,000.

Die Verfahrensprodukte sind bekannten Verbindungen ähnlicher Konstitution bezüglich ihrer bakteriostatischen Eigenschaften überlegen. Zu diesem Zweck wurde die aus der deutschen Patentschrift 485 322 bekannte Verbindung der Formel I mit den Verfahrensprodukten der Formeln 11 und 111 verglichen.The products of the process are known compounds of similar constitution superior in terms of their bacteriostatic properties. To this end it was the compound of the formula I known from German patent specification 485 322 with the process products of formulas II and III compared.

In der nachfolgenden Tabelle sind diejenigen Konzentrationen angegeben, bei denen das Wachstum noch gehemmt wird. Bei dem Stamm M. tuberc. H 37 Rv handelt es sich um einen normalen Tuberkulosebazillenstamm. Dagegen ist der Stamm M. tuberc. RS 125 ein gegenüber Isonicotinsäurehydrazid und p - Acetylamino - benzaldehyd - thiosemicarbazon resistenter Stamm. I 1 11 1 111 Streptokokken ..... 1 : 1000 l : 10000 1 : 25 000 Staphylokokken .... 1 : 1000 1 : 10000 1 :200 000 M. tuberc. H 37 Rv 1 : 10000 1 : 10000 1:100 000 M. tuberc. RS 125 .. 1 : 10000 1 : 25000 1:100 000 Actinomyceten .... 1 : 1000 1 :200 000 1:100 000 Beispiel 1 In 120 ccm Wasser werden 22 g 6-Amino-7-chlor-5,8-chinolinchinon und 25 g kristallines Natriumsulfid gelöst. Nach 20 Minuten gibt man 12 g Benzaldchyd hinzu und säuert 5 Minuten später durch Zutropfen von 10 ccm Eisessig an. Man erhitzt dann 1 Stunde zum Sieden. Nach dem Abkühlen werden gelbbraune Kriställchen abgesaugt, die mit 40 g Natriumhydroxyd und 40 g Natriumdithionit in 1,81 Wasser verküpt und nach Filtration durch Luft wieder ausgefällt werden. Man erhält 2-Phenyl-8-aza-(lin. naphthothiazol)-4,9-chinon als grünlichgelbes Pulver, das nach Umkristallisation aus Xylol gelborange wird und bei 274°C schmilzt. Ausbeute: 730/, der Theorie.The table below shows those concentrations at which growth is still inhibited. In the strain M. tuberc. H 37 Rv is a normal strain of tuberculosis bacilli. In contrast, the strain M. tuberc. RS 125 is a strain resistant to isonicotinic acid hydrazide and p - acetylamino - benzaldehyde - thiosemicarbazone. I 1 11 1 111 Streptococci ..... 1: 1000 l: 10000 1: 25 000 Staphylococci .... 1: 1000 1 : 10000 1: 200 000 M. tuberc. H 37 Rv 1: 10000 1: 10000 1: 1 00 000 M. tuberc. RS 125 .. 1: 10000 1: 25000 1: 100 000 Actinomycetes .... 1: 1000 1: 200 000 1: 1 00 000 EXAMPLE 1 22 g of 6-amino-7-chloro-5,8-quinolinequinone and 25 g of crystalline sodium sulfide are dissolved in 120 cc of water. After 20 minutes, 12 g of benzaldehyde are added and, 5 minutes later, 10 cc of glacial acetic acid are added dropwise. The mixture is then heated to the boil for 1 hour. After cooling, yellow-brown crystals are suctioned off, which are vat with 40 g of sodium hydroxide and 40 g of sodium dithionite in 1.81 of water and, after filtration through air, are precipitated again. 2-Phenyl-8-aza- (lin. Naphthothiazole) -4,9-quinone is obtained as a greenish-yellow powder which, after recrystallization from xylene, turns yellow-orange and melts at 274.degree. Yield: 730 /, the theory.

Beispiel 2 Die Umsetzung des 6-Amino-7-chlor-5,8-chinolinchinons mit Natriumsulfid erfolgt analog Beispiel 1, an Stelle des Benzaldehyds werden aber 16,5 g o-Vanillin zur Kondensation verwendet. Nach dem Verküpen des abgesaugten Reaktionsproduktes mit Natriumdithionit und Rückoxydation mit Luft wird getrocknet und dann aus o-Dichlorbenzol umgelöst. Man erhält 20 g 2-(o-Hydroxy-m-methoxyphenyl)-8-aza-(lin.naphthothiazol)-4,9-chinon in Form von orangefarbenen Kriställchen vom Schmelzpunkt 300 bis 301'C. Ausbeute: 59 °/o der Theorie.Example 2 The reaction of 6-amino-7-chloro-5,8-quinoline quinone with sodium sulfide takes place as in Example 1, but instead of benzaldehyde, 16.5 g of o-vanillin are used for the condensation. After the suctioned off reaction product has been vaped with sodium dithionite and reoxidation with air, it is dried and then redissolved from o-dichlorobenzene. 20 g of 2- (o-hydroxy-m-methoxyphenyl) -8-aza- (lin.naphthothiazole) -4,9-quinone are obtained in the form of orange-colored crystals with a melting point of 300 to 301 ° C. Yield: 59% of theory.

Beispiel 3 Die Umsetzung des 6-Amino-7-chlor-5,8-chinolinchinons mit Natriumsulfid erfolgt analog Beispiel 1, an Stelle des Benzaldehyds werden aber 17,7 g p-Diäthylaminobenzaldehyd verwendet. Nach Reinigung des Reaktionsproduktes analog Beispiel 2 wird 2-(p-Diäthylaminophenyl)-8-aza-(lin. naphthothiazol)-4,9-chinon in Gestalt von intensiv blauvioletten Kriställchen vom Schmelzpunkt 275°C erhalten. Ausbeute: 61 °/o der Theorie.Example 3 The reaction of 6-amino-7-chloro-5,8-quinolinequinone with Sodium sulfide is carried out as in Example 1, but instead of benzaldehyde 17.7 g of p-diethylaminobenzaldehyde were used. After purification of the reaction product analogously to Example 2, 2- (p-diethylaminophenyl) -8-aza- (lin. naphthothiazole) -4,9-quinone obtained in the form of intense blue-violet crystals with a melting point of 275 ° C. Yield: 61% of theory.

Beispiel 4 Die Umsetzung des 6-Amino-7-chlor-5,8-chinolinchinons mit Natriumsulfid erfolgt analog Beispiel 1, an Stelle des Benzaldehyds werden jedoch 13 g Benzaldehyd-4-sulfonsäure eingesetzt. Nach dem Verküpen des Reaktionsproduktes mit Natriumdithionit und Rückoxydation mit Luft wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Nach Umkristallisation aus Wasser erhält man 12 g Natriumsalz des 2-(p-Sulfo-phenyl)-8-aza-(lin. naphthothiazol)-4,9-chinons. Die Substanz zersetzt sich bei Temperaturen über 300°C. Ausbeute: 74 °/o der Theorie.Example 4 The reaction of 6-amino-7-chloro-5,8-quinolinequinone with Sodium sulfide is carried out as in Example 1, but instead of benzaldehyde 13 g of benzaldehyde-4-sulfonic acid were used. After the reaction product has been vat with sodium dithionite and reoxidation with air, with dilute sulfuric acid acidified. After recrystallization from water, 12 g of the sodium salt of 2- (p-sulfo-phenyl) -8-aza- (lin. naphthothiazole) -4,9-quinones. The substance decomposes at temperatures above 300 ° C. Yield: 74% of theory.

Wenn man an Stelle des Benzaldehyds in Beispiel 1 Salicylaldehyd verwendet, erhält man das 8-Aza-2-(O-hydroxyphenyl)-lin. naphthothiazol-4,9-chinon, das in Form seines blauen, etwas in Wasser löslichen Natriumsalzes isoliert wird. Die Verbindung zersetzt sich bei Temperaturen über 300°C. Ausbeute: 64°/o der Theorie.If salicylaldehyde is used instead of benzaldehyde in Example 1, 8-aza-2- (O-hydroxyphenyl) -lin is obtained. naphthothiazole-4,9-quinone, which is found in Form of its blue, somewhat water-soluble sodium salt is isolated. The connection decomposes at temperatures above 300 ° C. Yield: 64% of theory.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of thiazole derivatives, characterized in that 6-amino-7-mercapto-5,8-quinolinequinone is reacted in a manner known per se with aromatic aldehydes, the compounds initially obtained are reduced to the hydroquinone derivatives and then by oxidation with atmospheric oxygen into the compounds of the general formula converted, in which Ar is an optionally substituted aryl radical. Documents considered: German Patent No. 485 322.