DE112019006563T5

DE112019006563T5 - USE OF VITAMIN D AS AN INTRA-ARTICULAR INJECTION FOR TREATMENT OF ARTHROSIS (OSTEOARTHROSIS)

Info

Publication number: DE112019006563T5
Application number: DE112019006563.7T
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2019-01-06
Filing date: 2019-01-06
Publication date: 2021-10-21
Also published as: WO2020142018A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Vitamin D oder eines pharmazeutisch akzeptablen Metaboliten, Vorläufers, Derivats oder Analogons davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Arthrose (Osteoarthritis). Es handelt sich um ein Behandlungsverfahren mit Vitamin-D-Injektion in das Arthrosegelenk.The present invention relates to the use of vitamin D or a pharmaceutically acceptable metabolite, precursor, derivative or analog thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoarthritis. It is a treatment procedure with vitamin D injection into the osteoarthritis joint.

Description

Technisches GebietTechnical area

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Vitamin D zur Behandlung der Arthrose durch das Verfahren der intraartikulären Injektion. Vitamin-D-Verbindung kann durch die intermittierende Applikation zur Behandlung der Arthrose bei effektiven Dosen therapeutisch durchgeführt werden, um eine beliebige Nebenwirkung zu vermeiden.The present invention relates to the use of vitamin D for the treatment of osteoarthritis by the method of intra-articular injection. Vitamin D compound can be carried out therapeutically through the intermittent application for the treatment of osteoarthritis at effective doses in order to avoid any side effects.

Hintergrund der ErfindungBackground of the invention

Der menschliche Körper hat sich an das Stadtleben nicht angepasst. Im Laufe der Zeit hat sich die Sonnelichtaussetzung der Haut verringert. Dies führt zu Vitamin D-Mangel. In unserer Bevölkerung liegt der Anteil des Vitamin D-Mangels über 80%. Die meisten Patienten Arthrose leiden am Vitamin D-Mangel. Vitamin D ist sehr wichtig für den menschlichen Stoffwechsel. Vitamin D wird zur Behandlung von Osteomalazie, Osteoporose und Osteopenie eingesetzt. Orale oder intramuskuläre Formen sind vorhanden. Phase 4-Studien liegen pharmakologisch vor.The human body has not adapted to city life. Over time, the skin's exposure to sunlight has decreased. This leads to vitamin D deficiency. In our population, the percentage of vitamin D deficiency is over 80%. Most osteoarthritis patients suffer from vitamin D deficiency. Vitamin D is very important for human metabolism. Vitamin D is used to treat osteomalacia, osteoporosis, and osteopenia. Oral or intramuscular forms are available. Phase 4 studies are available pharmacologically.

Osteoarthrose ist die weltweit häufigste Gelenkerkrankung und viele Menschen, die über fünfundsechzig Jahre alt sind, werden davon betroffen. Daraus ergibt sich unvermeidlich ein klinisches, gesundheitspolitisches und wirtschaftliches Verhältnis. Im Verlauf der genannten Gelenkerkrankung, die im Wesentlichen mit dem degenerativen Alter zusammenhängt, entstehen eine gradierte fokale Schädigung an der Gelenkfläche und ein reaktives, schlecht angeordnete lokale Vergrößerung der angrenzenden und subchondralen Knochenaufbauen (Osteophyten). Die Ergebnisse sind Schmerzen und die begrenzte Funktion sowie Beweglichkeit des betroffenen Gelenks. Die systematischen Faktoren, die die Entstehung einer Osteoarthrose beeinflussen, sind Alter, Geschlecht, Gewicht, akute Osteoarthrose, familiäre Vorbelastung und mechanische Überlastung. Lokale Faktoren sind die das Gelenk beeinflussende spezifische Gelenkform, falsche Positionen, Traumen und biomechanische Faktoren. Trotz der zugrunde liegenden degenerativen Entstehung, die entzündlichen Veränderungen, wie z.B. Synovitis (Entzündung der Gelenkinnenhaut) sowie die die entzündungsfördernden biologischen Botenstoffe z.B. Zytokine und Wachstumsfaktoren treten bei der Osteoarthrose auf ( Rubin, J. Am. Osteopath. Assoc., 101, 2001, s. 2-5 ; van der Kraan ve van den Berg, Curr. Opin. Nut. Metab. Care, 3, 2000, s. 205-21 1). Es liegt keine medikamentöse Behandlung der Arthrose vor. Aufgrund der Osteoarthrose ist die Umkehr der fortschreitenden Degeneration des Gelenkes nicht möglich. Die vorliegenden Behandlungen beziehen sich auf die palliativmedizinischen Behandlungen, um die Entzündung und den Schmerz zu verringern und auf die chirurgischen Behandlungen, um ein betroffenes Gelenk umzustruktieren oder um in schweren Fällen das Gelenk durch eine künstliche Gelenkprothese auszutauschen. Weiterhin treten die entzündlichen Veränderungen wie eine Synovitis (Entzündung der Gelenkinnenhaut) bei der Osteoarthrose sowie die die entzündungsfördernden biologischen Botenstoffe z.B. Zytokine und Wachstumsfaktoren, auf ( Rubin, J. Am. Osteopath. Doç. , 101, 2001, s. 2-5; van der Kraan ve van den Berg, Curr. Opin. Nut. Metab. Care, 3, 2000, s. 205-21 1 ).Osteoarthritis is the most common joint disease in the world and affects many people over sixty-five years of age. This inevitably results in a clinical, health policy and economic relationship. In the course of the joint disease mentioned, which is essentially related to degenerative age, gradual focal damage to the joint surface and reactive, poorly arranged local enlargement of the adjacent and subchondral bone structures (osteophytes) arise. The results are pain and the limited function and range of motion of the affected joint. The systematic factors that influence the development of osteoarthritis are age, gender, weight, acute osteoarthritis, family history and mechanical overload. Local factors are the specific joint shape affecting the joint, incorrect positions, trauma and biomechanical factors. Despite the underlying degenerative development, the inflammatory changes such as synovitis (inflammation of the synovial membrane) and the inflammatory biological messengers such as cytokines and growth factors occur in osteoarthritis ( Rubin, J. Am. Osteopath. Assoc., 101, 2001, pp. 2-5 ; van der Kraan ve van den Berg, Curr. Opin. Groove. Metab. Care, 3, 2000, pp. 205-211). There is no drug treatment for osteoarthritis. Due to osteoarthritis, the progressive degeneration of the joint cannot be reversed. The present treatments relate to palliative care treatments to reduce inflammation and pain and to surgical treatments to restructure an affected joint or, in severe cases, to replace the joint with an artificial joint prosthesis. Furthermore, inflammatory changes such as synovitis (inflammation of the synovial membrane) occur in osteoarthritis as well as the inflammatory biological messengers such as cytokines and growth factors ( Rubin, J. Am. Osteopath. Doç. , 101, 2001, pp. 2-5; van der Kraan ve van den Berg, Curr. Opin. Groove. Metab. Care, 3, 2000, pp. 205-211 ).

Zu den bereits erhältlichen Arzneimitteln zur Behandlung der Osteoarthrose gehören die antiinflammatorischen Verbindungen wie Corticosteroiden und die nichtsteroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln wie Aspirin, Phenylbutazon und Ibuprofen sowie die Schmerzmitteln wie Paracetamol. Im Falle der infektiösen Osteoarthrose verändert die medikamentöse Behandlungen außer den, die für die Ursache der Osteoarthrose sind, wie z. B. Antibiotika, im Allgemeinen nicht den Krankheitsverlauf oder kehrt die pathologischen Veränderungen am Gelenk nicht um.The drugs already available for treating osteoarthritis include anti-inflammatory compounds such as corticosteroids and non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin, phenylbutazone and ibuprofen, and pain relievers such as paracetamol. In the case of infectious osteoarthritis, drug treatments other than those that are responsible for the cause of osteoarthritis, such as: B. antibiotics, generally does not stop the disease or reverse the pathological changes in the joint.

In den letzten Jahren wurden die medikamentösen Behandlungen für Osteoarthrose vorgeschlagen, um einige natürliche Bestandteile der Synovialflüssigkeit und des Knorpels zu ersetzen, die im Arthrosegelenk reduziert sind. Diese Bestandteile enthalten Glucosamin oder dessen Polymere einschließlich der Hyaluronsäure, des Chondroitinsulfats und der Glycosaminoglycans. Es wird vorgebracht, dass die Nahrungsverbindungen wie z.B. Omega-3-Fettsäuren die antiinflammatorischen Merkmalen aufweisen, die zur Verringerung der Symptome der Osteoarthrose effektiv sein können. Es wurde berichtet, dass eine spritzbare Zusammensetzung, die polysulfatiertes Glycosaminoglycan enthält, bei der Behandlung von Symptomen der Osteoarthrose effektiv ist. Bei der Behandlung der Osteoarthrose wird sehr geringen Erfolg durch Glucosamin oder Omega-3-Fettsäuren angegeben.In recent years, the drug treatments for osteoarthritis have been proposed to replace some natural components of the synovial fluid and cartilage that are reduced in the osteoarthritis joint. These ingredients contain glucosamine or its polymers including hyaluronic acid, chondroitin sulfate and glycosaminoglycans. It is argued that the dietary compounds such as omega-3 fatty acids have the anti-inflammatory properties that can be effective in reducing the symptoms of osteoarthritis. A syringe composition containing polysulfated glycosaminoglycan has been reported to be effective in treating symptoms of osteoarthritis. Glucosamine or omega-3 fatty acids have reported very little success in the treatment of osteoarthritis.

Aufgabe der ErfindungObject of the invention

Die Aufgabe der Erfindung ist, ein effektives, milderndes Arzneimittel zur Behandlung der Osteoarthrose zu schaffen, welches im Fall der Verwendung zur kurzfristigen sowie langfristigen Behandlung sowohl sicher als auch effektiv ist. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird bei einem Arzneimittelpreparation zur Behandlung der Arthrose Vitamin D oder dessen pharmazeutisch annehmbarer Metabolit, Vorläufer, Derivat bzw. Analog eingesetzt. Die allen Formen, Moleküle, Derivate, Mischungen mit den anderen Wirkstoffen, andere Wirkstoffe und Verbindungen sind für die Behandlung der Arthrose in der Technik geeignet.The object of the invention is to provide an effective, soothing medicament for the treatment of osteoarthritis which, when used for short-term as well as long-term treatment, is both safe and effective. In a preferred embodiment of the invention, vitamin D or its pharmaceutically acceptable metabolite, precursor, derivative or analog is used in a drug preparation for the treatment of osteoarthritis. The all forms, molecules, derivatives, mixtures with the other active ingredients, other active ingredients and compounds are suitable for the treatment of osteoarthritis in technology.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist die applikation des Arzneimittels für die intraartikuläre Applikation geeignet. Das in das Gelenk gespritzte Vitamin D verhindert dadurch den Schmerz, dass es die Schmerzrezeptoren blockiert. Vitamin D verhindert die Knorpelzerstörung. Es verstärkt den Knorpel. Vitamin D ist ein fettlösliches Vitamin. Seine Struktur sieht die Lipidose vor und verhindert die Reibung an dem Gelenk. Vitamin D verhindert die Entstehung von Osteophyt. Es hält die Vergrößerung der vorhandenen Osteophyten an.In a preferred embodiment, the application of the drug is suitable for intra-articular application. The vitamin D injected into the joint prevents the pain by blocking the pain receptors. Vitamin D prevents cartilage destruction. It strengthens the cartilage. Vitamin D is a fat-soluble vitamin. Its structure provides for lipidosis and prevents friction on the joint. Vitamin D prevents the formation of osteophytes. It stops the enlargement of the existing osteophytes.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Arzneimittel in Form von Einheitsdosis die Menge von effektivem Vitamin D beträgt zwischen 30000-600000 IU.In a preferred embodiment, the medicament is in the form of a unit dose, the amount of effective vitamin D is between 30000-600000 IU.

In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt das Arzneimittel zu einer spezifischen Behandlung von einem ausgewählten Patienten, der Vitamin D-Serumspiegel aufweist, zwischen 30-100 ng/ml. Es ist schwer, die toxische Dosen von Vitamin D zu erreichen. Die Vitamin D Toxizität, die auch als Hypervitaminose D genannt wird, ist eine seltene aber möglicherweise seriöse Situation, die tritt auf, wenn im Körper ein Überschuss an Vitamin D vorhanden ist. Die 34 jährige Patientin hat eine Überdosis an Vitamin D eingenommen. Alle drei Tagen hat sie 11 Ampulle 300000 Einheiten von Vitamin D verwendet. Der Vitamin D-Serumspiegel der Patientin war 150 ng/ml. Auf diesen Spiegeln hatte die Patientin kein klinisches Problem. Nach vier Monaten hat der Serumspiegel auf 36 ng/ml gesenkt. Um die toxischen Dosen zu erreichen, sind sehr hohe Dosen erforderlich. Bei dieser Patientin kann es sich um auch das Problem zur Aufnahme von Vitamin D handeln. Nun ist es nicht möglich, dies festzustellen. Jedoch wurde die effektivste Behandlung erreicht, wenn die Speigel von Vitamin D zwischen 30-100 ng/ml liegen. Beim Einspritzen sollte darauf geachtet werden. Vor der Verwendung von Vitamin D müssen die Serumspiegel von Vitamin D, Phosphat, Ca, Kreatin und Parathormon berücksichtigt werden, die Werte von Ca und Urin Ca beachtet werden. Es sollte darauf geachtet werden, dass das Serumspiegel von Vitamin D nicht über 100 ng/ml beträgt.In a preferred embodiment, the medicament for a specific treatment of a selected patient who has vitamin D serum levels is between 30-100 ng / ml. It's hard to get to the toxic doses of vitamin D. Vitamin D toxicity, also known as hypervitaminosis D, is a rare but potentially serious situation that occurs when there is an excess of vitamin D in the body. The 34 year old patient has taken an overdose of vitamin D. She used 11 ampoules of 300,000 units of vitamin D every three days. The patient's serum vitamin D level was 150 ng / ml. The patient had no clinical problem on these mirrors. After four months the serum level has dropped to 36 ng / ml. Very high doses are required to achieve the toxic doses. This patient may also have a vitamin D intake problem. Now it is not possible to determine this. However, the most effective treatment has been achieved when the levels of vitamin D are between 30-100 ng / ml. Care should be taken when injecting. Before using vitamin D, it is necessary to take into account the serum levels of vitamin D, phosphate, Ca, creatine and parathyroid hormone, the values of Ca and urine Ca are observed. Care should be taken that the serum vitamin D level does not exceed 100 ng / ml.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird Vitamin D dem ausgewählten Patienten, deren Serumspiegel von Vitamin D unter 100 ng/ml beträgt, mindestens nach 14 Tagen gegeben. In a preferred embodiment, vitamin D is given to the selected patient whose serum vitamin D level is below 100 ng / ml, at least after 14 days.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Applikation von Vitamin D für den ausgewählten Patienten, deren Serumspiegel von Vitamin D unter 100 ng/ml beträgt, in einem Bereich von 3-12 Monaten wiederholt.In a preferred embodiment, the application of vitamin D for the selected patient, whose serum vitamin D level is below 100 ng / ml, is repeated in a range of 3-12 months.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist Vitamin D mit einem gemeinsamen Gleitmittel in Kombination steht, das aus der Gruppe bestehend aus Hyaluronsäure, Natriumchlorit, Dinatriumphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Natriumhydrogenphosphat-Dihydrat, doppelbasisches Natriumphosphat Dodecahydrat, Peptide, Phosphat gepufferte Salz, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumhydrogenphosphat, Natriumsuccinat, Mannitol, Chondroitinsulfat, ausgewählt wird.In a preferred embodiment, vitamin D is combined with a common lubricant which is selected from the group consisting of hyaluronic acid, sodium chlorite, disodium phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, sodium hydrogen phosphate dihydrate, double basic sodium phosphate dodecahydrate, peptides, phosphate-buffered salt, sodium monohydrogen phosphate, sodium hydrogen succinate , Mannitol, chondroitin sulfate.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist erwähntes Vitamin D Vitamin D3, (Cholecalciferol), Vitamin D2 (Ergocalciferol), Calcifediol, Alfacalcidol oder Calcitriol oder deren Kombination oder deren Metabolit, Vorläufer, Derivat oder Analog. Im Alltagsleben sind die Vitamine D2 und D3 die gebräuchlichsten Vitamine. Vitamin D2 wird auch als Ergocalciferol genannt. Es wird von den Hefen hergestellt und meistens durch Verbrauch der Pflanzen von Menschen eingenommen. Vitamin D3 wird auch als Cholecalciferol genannt und in der der Sonne ausgesetzte Haut hergestellt. Zudem befindet sich Vitamin D3 auch in den tierischen Nahrungsmitteln.In a preferred embodiment, said vitamin D is vitamin D3, (cholecalciferol), vitamin D2 (ergocalciferol), calcifediol, alfacalcidol or calcitriol or their combination or their metabolite, precursor, derivative or analog. Vitamins D2 and D3 are the most common vitamins in everyday life. Vitamin D2 is also known as ergocalciferol. It is made by the yeast and mostly ingested by humans through consumption of the plants. Vitamin D3, also known as cholecalciferol, is made in sun-exposed skin. Vitamin D3 is also found in animal foods.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention

Die vorliegende Erfindung erläutert die Applikation von Vitamin D zur Behandlung der Arthrose, um die oben genannten Aufgaben zu lösen.The present invention explains the application of vitamin D for the treatment of osteoarthritis in order to achieve the above-mentioned objects.

Im Beispiel 1 wurden die unter 30 ng/mL betragenden Spiegel von Vitamin D in 600000 Einheiten durch die intraartikuläre Applikation durchgeführt. Nach zwei Wochen wurden die Serumspiegel von Vitamin D als 300000 Einheiten wiederholt. Jede Insertion wurde als 50000 Einheiten durchgeführt. Dies Verfahren wird vor allem bei Patienten mit rheumatischer Erkrankung an mehreren Gelenken bevorzugt. Die Spiegel von Vitamin D sind 30-70 ng/ml. Es kann bis 300000-600000 Einheiten durchgeführt werden. Bei Bedarf können die Serumspiegel von 300000 Einheiten nach zwei Wochen wiederholt werden.In Example 1, the vitamin D levels below 30 ng / mL were carried out in 600,000 units by intra-articular application. After two weeks, the serum levels of vitamin D were repeated as 300,000 units. Each insertion was made as 50,000 units. This procedure is particularly preferred for patients with rheumatic disease affecting multiple joints. Vitamin D levels are 30-70 ng / ml. It can be done up to 300000-600000 units. If necessary, the serum levels of 300,000 units can be repeated after two weeks.

Im Beispiel 2 beträgt der Spiegel Vitamin D 70-100 ng/ml. Das Arzneimittel wurde dem Patienten als 300000 Einheiten durch die intraartikuläre Applikation gegeben. Es wurde nach zwei Wochen gemäß den Serumspiegeln durch die Dosiseinstellung wiederholt. Diese Patientengruppe sollte vorsichtiger sein.In example 2, the vitamin D level is 70-100 ng / ml. The drug was given to the patient as 300,000 units by intra-articular application. It was repeated after two weeks according to the serum levels by the dose setting. This group of patients should be more careful.

Die intraartikuläre Applikation wurde im Bereich von 3 bis 12 Monaten wiederholt. Vor jeder Applikation wurden die Blutserumspiegel geprüft. Beträgt die Serumspiegel von Vitamin D über 100 ng/ml, ist es angemessen, dem Patienten kein Vitamin D zu injizieren.The intra-articular application was repeated from 3 to 12 months. The blood serum levels were checked before each application. If serum vitamin D levels are above 100 ng / ml, it is appropriate not to inject vitamin D into the patient.

Mit geringem Prozent war die Nebenwirkung am ersten Tag Schmerz, Schwellung und Völlegefühl. Bei der Applikation am ersten Tag wird Vitamin D mit dem analgetischantiinflammatorischen Arzneimittel kombiniert.A small percentage of the side effects on the first day were pain, swelling and a feeling of fullness. When applied on the first day, it becomes a vitamin D combined with the analgesic anti-inflammatory drug.

Wenn Osteochondrosis dissecans oder Meniskuskomplexruptur im Gelenk vorhanden ist, sollte erstens diese Pathologie behandelt werden. Danach müssen die Vitamin D Injektionen durchgeführt werden.First, if there is osteochondrosis dissecans or meniscal complex rupture in the joint, this pathology should be treated. Then the vitamin D injections must be carried out.

Die Erhaltung der physischen Stabilität eines pharmazeutischen Produktes kann dann vorgesehen werden, wenn es bei der physischen Struktur dieses Produktes keine Veränderung statt findet. Daher wird es bewertet, ob die physische Stabilität erhältet wird, indem im Verlauf der Formulierungsentwicklung die Veränderungen der verschiedenen physischen Merkmalen des Produktes festgestellt werden. Die physischen Merkmalen eines Arzneimittels wie Farbe, Geruch, Geschmack, pH, Klarheit, Viskosität, Homogenität, Dichte sind die physischen Grundmerkmalen, die beim Bewerten der physischen Stabilität eine Rolle spielen.Preservation of the physical stability of a pharmaceutical product can be provided if there is no change in the physical structure of this product. Therefore, it is assessed whether the physical stability is maintained by noting the changes in the various physical characteristics of the product in the course of the formulation development. The physical characteristics of a drug such as color, smell, taste, pH, clarity, viscosity, homogeneity, density are the basic physical characteristics that play a role in evaluating physical stability.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDED IN THE DESCRIPTION

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Zitierte Nicht-PatentliteraturNon-patent literature cited

Rubin, J. Am. Osteopath. Assoc., 101, 2001, pp. 2-5 [0003]
Rubin, J. Am. Osteopath. Doç. , 101, 2001, pp. 2-5; van der Kraan ve van den Berg, Curr. Opin. Groove. Metab. Care, 3, 2000, pp. 205-211 [0003]

Claims

Use of vitamin D or a pharmaceutically acceptable metabolite, its precursor, derivative or the like in the preparation of a medicament for the treatment of osteoarthritis.

Use after Claim 1 , in this use is the application of the drug for the application of the intra-articular injection.

Use according to any one of the preceding claims, wherein the medicament is in unit dose form and the amount of effective vitamin D is between 50000-600000 IU.

Use according to any one of the preceding claims, wherein the medicament is for a specific treatment of a selected patient who has serum vitamin D levels between 0-100 ng / mL.

Osteoarthritis is injected into the patient who has serum vitamin D levels between 0-100 ng / mL.

Use after Claim 5 , with this use vitamin D is given at least after 14 days.

Use after Claim 6 The application of vitamin D for a selected patient whose serum vitamin D level is below 100 ng / mL is repeated over a period of 3 to 12 months.

Use according to one of the preceding claims, wherein vitamin D is in combination with a common lubricant which is selected from the group consisting of hyaluronic acid, sodium chlorite, disodium phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, sodium hydrogen phosphate dihydrate, double basic sodium phosphate dodecahydrate, peptides, phosphate-buffered salt, sodium monohydrogen phosphate, , Sodium succinate, mannitol, chondroitin sulfate.

Use according to one of the preceding claims, wherein said vitamin D is vitamin D3, (cholecalciferol), vitamin D2 (ergocalciferol), calcifediol, alfacalcidol or calcitriol or their combination or their metabolite, precursor, derivative or analog.