DE1119870B

DE1119870B - Process for the preparation of pure 3-sulfanilamido-6-methoxypyridazine

Info

Publication number: DE1119870B
Application number: DEST16528A
Authority: DE
Inventors: Zdzisaw Brzozowski; Feliks Muzalewski; Teresa Szczepkowska
Original assignee: STAROGARDZKIE ZAKL FARMA
Current assignee: STAROGARDZKIE ZAKL FARMA
Priority date: 1960-05-27
Filing date: 1960-05-27
Publication date: 1961-12-21

Description

Verfahren zur Herstellung von reinem 3-Sulfanüamido-6-methoxypyridazin Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von reinem 3-Sulfanüamido-6-methoxypyridazin, eines Heilmittels der Sulfonamidgruppe mit verlängerter Wirkung.Process for the preparation of pure 3-sulfanamido-6-methoxypyridazine The invention relates to a process for the preparation of pure 3-sulfanuamido-6-methoxypyridazine, a remedy of the sulfonamide group with a prolonged effect.

Das 3-Sulfanilamido-6-methoxypyridazin wird nach mehreren Verfahrensweisen erhalten, unter anderem durch Methoxylieren des 3-Sulfanilamido-6-chloropyridazins (J. H. Clärk u. a., J. Am. Chem. Soc., 80, 980 bis 983 [1958]; USA.-Patentschrift 2 712 012 [1955]; Chem. Abstr., 50, 5777 [1956]).The 3-sulfanilamido-6-methoxypyridazine is prepared by several procedures obtained, inter alia, by methoxylating 3-sulfanilamido-6-chloropyridazine (J. H. Clärk et al., J. Am. Chem. Soc., 80, 980-983 [1958]; U.S. Patent 2,712,012 [1955]; Chem. Abstr., 50, 5777 [1956]).

Der Nachteil des bekannten Methoxylierverfahrens beruht auf der Entstehung von pechartigen, schwer zu entfernenden Nebenprodukten.The disadvantage of the known methoxylation process is based on the origin of pitch-like, difficult-to-remove by-products.

Die Reinigung des erhaltenen Rohproduktes durch Kristallisation aus Methanol (s. vorstehende Literatur) ist infolge des geringen Löslichkeitsunterschiedes bei verschiedenen Temperaturen schwer und wenig ergiebig. Ein anderes Reinigungsverfahren, z. B. gemäß USA: Patentschrift 2 712 012; Chem. Abstr., 50, 5777 [1956], das auf der Lösung des freien Sulfonamids in einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung, der Abscheidung mittels Essigsäure und danach der Kristallisation aus Wasser beruht, ist infolge der spezifischen Eigenschaften des 3-Sulfanilamido-6-methoxypyridazins in technischem Maßstab schwer zu realisieren. Diese Verbindung fällt, selbst wenn sie in reinem Zustand verwendet wird, bei der Ansäuerung von wäßrigen Salzlösungen in Form einer pechartigen Masse aus, die an den Wänden des Gefäßes klebt.Purification of the crude product obtained by crystallization Methanol (see above literature) is due to the small difference in solubility Difficult and unproductive at different temperatures. Another cleaning method, z. B. according to USA: Patent 2,712,012; Chem. Abstr., 50, 5777 [1956], referring to the solution of the free sulfonamide in an aqueous sodium hydroxide solution, the deposition by means of acetic acid and then the crystallization from water is as a result the specific properties of 3-sulfanilamido-6-methoxypyridazine in technical Scale difficult to achieve. This connection falls even if it is pure Is used in the acidification of aqueous salt solutions in the form of a state pitch-like mass that sticks to the walls of the vessel.

Es wurde nun festgestellt, daß man bei der Methoxylierung des 3-Sulfanilamido-6-chloropyridazins mit Natriummethylat in wasserfreiem Methanol die Entstehung der obenerwähnten, schwer abzuscheidenden Nebenprodukte vermeidet, wenn man in Gegenwart von Pyridin oder anderen tertiären Basen arbeitet, und zwar bei einer Temperatur von 120 bis 125°C.It has now been found that the methoxylation of 3-sulfanilamido-6-chloropyridazine with sodium methylate in anhydrous methanol the formation of the above-mentioned, difficult By-products to be deposited avoid when one is in the presence of pyridine or other tertiary bases works, at a temperature of 120 to 125 ° C.

Ferner wurde festgestellt, daß man ein Produkt von hoher Reinheit und mit guter Ergiebigkeit erhält, wenn man das im Prozeß unmittelbar erlangte wasserfreie Natriumsalz des 3-Sulfanilamido-6-methoxypyridazins aus Wasser umkristallisiert und dann erst aus diesem das freie Sulfonamid herstellt. Es wird hierbei der Unterschied zwischen der Löslichkeit des wasserfreien Salzes und des hydratisierten Salzes ausgenutzt. Diese Eigenschaft ist in der Literatur nicht beschrieben.It was also found that a product of high purity is obtained and is obtained with good productivity if the anhydrous obtained directly in the process is obtained The sodium salt of 3-sulfanilamido-6-methoxypyridazine was recrystallized from water and only then produces the free sulfonamide from this. This is where the difference becomes exploited between the solubility of the anhydrous salt and the hydrated salt. This property is not described in the literature.

Zwecks Erlangung reinen 3-Sulfanilamido-6-methoxypyridazins wird nämlich das bei der Umkristallisation aus Wasser erhaltene hydratisierte Natriumsalz entwässert, in einem wasserfreien Lösemittel, z. B. in Methanol, suspendiert und das reine Produkt durch Ansäuern aus der Suspension abgeschieden. Auf 3-Sulfanilamido-6-chloropyridazin umgerechnet, beträgt die Ausbeute 700/, der Theorie.In order to obtain pure 3-sulfanilamido-6-methoxypyridazine, the hydrated sodium salt obtained in the recrystallization from water is dehydrated in an anhydrous solvent, e.g. B. in methanol, suspended and the pure product deposited from the suspension by acidification. Converted to 3-sulfanilamido-6-chloropyridazine, the yield is 700 /, of theory.

Beispiel Ein, Gemisch aus 19,6 Gewichtsteilen Natrium und 280 bis 400 Teilen wasserfreiem Methanol, 89,5 Gewichtsteilen 3-Sulfanilamido-6-chloropyridazin und 9 Gewichtsteilen Pyridin wird 10 bis 15 Stunden lang bei einer Temperatur von 120 bis 125°C und bei einem Druck von 7 bis 8 Atm. erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch bis zu einer Temperatur von etwa 30°C abgekühlt und das bei der Reaktion ausgeschiedene Natriumchlorid filtriert, wonach aus dem Filtrat bei einem Druck von 30 bis 50 mm Hg wasserfreies Methanol bis zur Erlangung einer dickflüssigen kristallinen Masse abdestilliert wird. Nach dem Abkühlen dieser Masse bis zu einer Temperatur von 10 bis 20°C wird das abgeschiedene wasserfreie Natriumsalz des 3-Sulfanilamido-6-methoxypyridazins abfiltriert, wonach es bei einer Temperatur von 60°C getrocknet wird.Example One, mixture of 19.6 parts by weight of sodium and 280 bis 400 parts of anhydrous methanol, 89.5 parts by weight of 3-sulfanilamido-6-chloropyridazine and 9 parts by weight of pyridine is 10 to 15 hours at a temperature of 120 to 125 ° C and at a pressure of 7 to 8 atm. warmed up. Thereafter, the reaction mixture cooled to a temperature of about 30 ° C and the precipitated in the reaction Sodium chloride filtered, after which from the filtrate at a pressure of 30 to 50 mm Hg anhydrous methanol until a thick crystalline mass is obtained is distilled off. After this mass has cooled down to a temperature of 10 up to 20 ° C is the deposited anhydrous sodium salt of 3-sulfanilamido-6-methoxypyridazine filtered off, after which it is dried at a temperature of 60 ° C.

100 Gewichtsteile dieses wasserfreien Natriumsalzes werden in 115 Teilen Wasser bei einer Temperatur von 80°C gelöst, dann werden 0,1 Gewichtsteil Hydrosulfit, 5 Gewichtsteile aktive Kohle zugegeben, und nach dem Abfiltrieren wird die Lösüng bis zu einer Temperatur von -3'C gekühlt. Das aus-: kristallisierte hydratisierte Natriumsalz wird abfiltriert und bei einer Temperatur von 80 bis 100°C getrocknet. Die Mutterlaugen werden für die weitere Kristallisation verwendet.100 parts by weight of this anhydrous sodium salt are in 115 Parts of water dissolved at a temperature of 80 ° C, then 0.1 part by weight Hydrosulfite, 5 parts by weight of active charcoal added, and after the The solution is filtered off and cooled to a temperature of -3'C. The end-: crystallized hydrated sodium salt is filtered off and stored at a temperature dried from 80 to 100 ° C. The mother liquors are used for further crystallization used.

Etwa 75 Gewichtsteile reines wasserfreies Natriumsalz des 3-Sulfanilamido-6-methoxypyridazins werden in 80 bis 100 Teilen Methanol suspendiert, gemischt (gerührt) und nach Erwärmung bis zu einer Temperatur von etwa 50°C mit Essigsäure bis zu einem pH-Wert 5,5 bis 6 versetzt.About 75 parts by weight of the pure anhydrous sodium salt of 3-sulfanilamido-6-methoxypyridazine are suspended in 80 to 100 parts of methanol, mixed (stirred) and after heating up to a temperature of about 50 ° C with acetic acid up to a pH value of 5.5 to 6 staggered.

Das ausgeschiedene kristalline 3-Sulfanilamido-6-methoxypyridazin wird abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von 60 bis 70°C getrocknet. Man erhält etwa 56 Gewichtsteile eines reinen Produktes.The precipitated crystalline 3-sulfanilamido-6-methoxypyridazine is filtered off, washed with distilled water and stored at a temperature of Dried at 60 to 70 ° C. About 56 parts by weight of a pure product are obtained.

Durch Eindickung des Methanolfiltrates bei Zimmertemperatur, Abfiltrieren des kristallinen Niederschlages, Waschen mit destilliertem Wasser und Trocknen erhält man zusätzlich 6 Gewichtsteile 3-Sulfanilamido-6-methoxypyridazin. Die Ausbeute des Methoxylierungsprozesses zusammen mit der Reinigung beträgt etwa 70 °/o der Theorie, bezogen auf 3-Sulfanilamido-6-chloropyridazin. Die Schmelztemperatur des Produktes beträgt 181 bis 182°C.By thickening the methanol filtrate at room temperature, filtering off of the crystalline precipitate, washing with distilled water and drying add 6 parts by weight of 3-sulfanilamido-6-methoxypyridazine. The yield of the methoxylation process together with the purification is about 70% Theory based on 3-sulfanilamido-6-chloropyridazine. The melting temperature of the Product is 181 to 182 ° C.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of pure 3-sulfanilamido-6-methoxypyridazine by the action of sodium methylate on 3-sulfanilamido-6-chloropyridazine in anhydrous Methanol, characterized in that the methoxylation process in the presence of Pyridine or other tertiary bases carried out at a temperature of 120 to 125 ° C, the anhydrous sodium salt of 3-sulfanilamido-6-methoxypyridazine obtained Water is recrystallized, the resulting hydrated sodium salt of pure 3-sulfanilamido-6-methoxypyridazine dehydrated, in an anhydrous solvent suspended and the 3-sulfanilamido-6-methoxypyridazine by acidification from the suspension is precipitated.