DE1117601B

DE1117601B - Process for the preparation of gametocidally active naphthalene derivatives

Info

Publication number: DE1117601B
Application number: DEW19220A
Authority: DE
Inventors: Walter Mark Duffin
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1955-06-22
Filing date: 1956-06-11
Publication date: 1961-11-23

Description

Verfahren zur Herstellung von gametocid wirksamen Naphthalln-Derivaten Die Erfindung betrifft die Herstellung von gametocid wirksamen Naphthaiin-Derivaten bzw. von miteinander durch Formaldehydabspaltung in Verbindung stehenden Oxazinverbindungen und Bis-(alkyl-bzw. cycloalkylaminomethyl)-naphthalindiolen. Tatsächlich sind diese in enger Wechselbeziehung stehenden Verbindungen in praktisch gleicher Weise malariawirksam, was auf die Umwandlung der ringgeschlossenen Verbindungen in die ringoffenen in vivo zurückgeführt wird.Process for the preparation of gametocidally active naphthalene derivatives The invention relates to the production of gametocidally active naphthaiin derivatives or of oxazine compounds connected to one another by splitting off formaldehyde and bis (alkyl or cycloalkylaminomethyl) naphthalenediols. Indeed these are closely interrelated compounds are practically equally effective against malaria, which relates to the transformation of the ring-closed compounds into the ring-open ones in is traced back to vivo.

Es wurde also festgestellt, daß Naphthalin-Derivate von der allgemeinen Formel (I) und (II) bzw. deren saure Additionssalze wertvolle Eigenschaften für die Bekämpfung der Malaria besitzen, insbesondere eine kräftige Wirkung gegen die im Blut schmarotzenden Plasmodien entwickeln, und zwar ist ihre Wirkung das Mehrfache von der des Chinins und anderer Verbindungen ähnlicher Konstitution, wie sie insbesondere beschrieben sind in J. Am. Chem. Soc., Bd. 72, S. 4691 bis 4694; Bd. 74, S. 3601 bis 3605; Bd. 76, S. 1677 bis 1679. Die Verbindungen der Formel (I) besitzen obendrein den Vorzug, daß sie rasch wirken, in einfacher Weise und billig hergestellt werden können und fast geschmacklos sind. It has therefore been found that naphthalene derivatives of the general formula (I) and (II) or their acidic addition salts have valuable properties for combating malaria, in particular develop a powerful action against the plasmodia parasitic in the blood, namely theirs Effect several times that of quinine and other compounds of similar constitution, as described in particular in J. Am. Chem. Soc., Vol. 72, pp. 4691 to 4694; Vol. 74, pp. 3601 to 3605; Vol. 76, pp. 1677 to 1679. The compounds of the formula (I) also have the advantage that they act quickly, can be produced easily and cheaply and are almost tasteless.

In diesen Formeln ist die eine der Gruppen R1 und Ra sowie die eine der Gruppen R3 und R4 eine Oxygruppe. Die andere der Gruppen R1 und R2 bzw. R8 und R4 ist eine Gruppe, welche dargestellt wird durch die Formel - CH2NHR5, in welcher R6 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring ist, und X und Y bedeuten -CH2-NR5-CH2-O-Die Erfindung betrifft demgemäß die Herstellung von gametocid wirksamen Naphthalin-Derivaten, wobei man Naphthalindiole der allgemeinen Formel in welcher einer der beiden Reste R1 und R2 sowie einer der beiden Reste R3 und R4 eine Oxygruppe ist, mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel H2NR6, wobei R6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring bedeutet, unter Wärmeentzug oder Wärmezufuhr zur Reaktion bringt und das gebildete Naphthoxazin der allgemeinen Formel worin X und Y die Gruppe - CH2- NR- CH2- 0-bedeuten und Rs die vorgenannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise isoliert oder mittels verdünnter Säuren in an sich bekannter Weise den Oxazinring spaltet und den dabei frei werdenden Formaldehyd abtrennt.In these formulas, one of the groups R1 and Ra and one of the groups R3 and R4 is an oxy group. The other of the groups R1 and R2 or R8 and R4 is a group which is represented by the formula - CH2NHR5, in which R6 is a straight or branched chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms in the ring , and X and Y are -CH2-NR5-CH2-O- The invention accordingly relates to the preparation of gametocidally active naphthalene derivatives, using naphthalene diols of the general formula in which one of the two radicals R1 and R2 and one of the two radicals R3 and R4 is an oxy group, with formaldehyde and an amine of the general formula H2NR6, where R6 is a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group with 5 to 7 Carbon atoms in the ring means reacting with the extraction or supply of heat and the naphthoxazine of the general formula formed where X and Y denote the group - CH2 - NR - CH2 - O - and Rs has the aforementioned meaning, isolated in a manner known per se or by means of dilute acids in a manner known per se cleaves the oxazine ring and separates off the formaldehyde liberated in the process.

Zweckmäßigerweise werden diese Verbindungen also hergestellt durch Reaktion eines Naphthalindiols mit Formaldehyd und dem geeigneten Amin R6NH2 in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, wobei die Reagenzien beim Stehenlassen aufeinander einwirken oder auch zusammen erhitzt werden können. Das Produkt dieser Reaktion ist eine Oxazinverbindung von der Formel (II), worin X und Y die Gruppe - CH2 - NR5 - CH - 0-bedeuten, aus welcher also der Formaldehyd gegebenenfalls entfernt werden kann, um die Verbindung der Formel (I) zu ergeben. These compounds are expediently prepared by reacting a naphthalenediol with formaldehyde and the suitable amine R6NH2 in a solvent such as, for. B. methanol, the reagents interacting with each other when left to stand or can be heated together. The product of this reaction is an oxazine compound of the formula (II), in which X and Y are the group - CH2 - NR5 - CH - O -, from which the formaldehyde can optionally be removed to give the compound of the formula (I) result.

In beispielhafter Form soll das erfindungsgemäße Verfahren durch die Herstellung von 2,5-Bis-(cyclohexylaminomethyl) - naphthalin - 1,6 - diol erläutert werden. By way of example, the process according to the invention will be illustrated by the preparation of 2,5-bis (cyclohexylaminomethyl) naphthalene-1,6-diol.

Andere wertvolle Verbindungen können hergestellt werden, indem man vom Naphthalin-1,5-diol oder vom Naphthalin-2,6-diol ausgeht. Other valuable connections can be made by starts from naphthalene-1,5-diol or from naphthalene-2,6-diol.

Die Öffnung des Oxazinringes in der Verbindung nach Formel (II) wird durch Erwärmen der Verbindung in saurer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel herbeigeführt, z. B. wäßrigem Propanol oder wäßrigem Isopropanol. Hierfür verwendet man zweckmäßigerweise l00/ige Salzsäure oder eine 2n-Schwefelsäure. Die Reaktion kann auch in kaltem Zustand aus- geführt werden, und zwar in Gegenwart eines Formaldehydakzeptors, also einer Verbindung wie 2,4Die nitrophenylhydrazin, welches mit dem sich bildenden Formaldehyd reagiert. Dadurch werden Verluste an Material infolge von Polymerisation vermieden. The opening of the oxazine ring in the compound of formula (II) is by heating the compound in acidic solution in a suitable solvent brought about, e.g. B. aqueous propanol or aqueous isopropanol. Used for this one expediently 100% hydrochloric acid or a 2N sulfuric acid. The reaction can also be switched off when cold be performed, in the presence of a formaldehyde acceptor, So a compound like 2,4Die nitrophenylhydrazine, which with the forming Formaldehyde reacts. This prevents material losses as a result of polymerization avoided.

Wie eingangs aufgezeigt ist, wurde festgestellt, daß die Verbindungen nach Formel (II) eine Wirkung gegen die Malaria besitzen, ähnlich derjenigen der Verbindungen nach Formel (1), was auf deren Umwandlung in vivo in die letztgenannte Verbindung zurückgeführt wird. As indicated at the outset, it was found that the connections according to formula (II) have an effect against malaria, similar to that of Compounds of formula (1), indicating their conversion in vivo into the latter Connection is returned.

Die Erfindung wird nunmehr unter Bezugnahme auf die nachstehenden Beispiele erläutert werden, wobei alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind. The invention will now be described with reference to the following Examples are illustrated, with all temperatures being given in degrees Celsius.

Beispiel 1 a) 2,9-Dicyclohexyl-1,2,3,4,7,8,9, 10-octahydro-2,9-diaza-4,7-dioxachrysen Zu einem auf einer Temperatur von - 50 gehaltenen Gemisch aus 22,8 cm3 Cyclohexylamin und 37 cm3 Formalin in 100 cm8 Methanol wurde eine Lösung von 16g Naphthalin-l,6-diol in 150cm3 Methanol hinzugesetzt. Nach Stehenlassen über Nacht wurde das abgesetzte ölige Oxazin mit einem Gemisch aus Äther und Wasser gerührt und filtriert; es hatte nach dem Ausknstallisieren - entweder aus Äthanol oder aus Dioxan - einen Schmelzpunkt von 1300. b) 2, 5-Bis-(cyclohexylaminomethyl)-naphthalin 1,6- diol-dihydrochlorid 5 g der Oxazinbase aus a) wurden in einem Gemisch aus 50 cm3 Isopropanol und 2 cm3 konzentrierter Salzsäure suspendiert. Das Gemisch wurde dann so lange destilliert, bis im Destillat (1 bis 3 Stunden) kein Formaldehyd mehr festzustellen war, wobei Isopropanol hinzugesetzt wurde, um das Volumen konstant zu halten. Das Gemisch wurde dann gekühlt und filtriert, und der feste Körper mit kaltem Isopropanol und Äther ausgewaschen. Nach Lösen in 80°/Oigem Äthanol und Hinzusetzen von Äther kristallisierte die Verbindung als grauer fester Körper mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 215° aus. Example 1 a) 2,9-Dicyclohexyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-2,9-diaza-4,7-dioxachrysene To a mixture of 22.8 cm3 cyclohexylamine kept at a temperature of -50 and 37 cm3 of formalin in 100 cm8 of methanol became a solution of 16 g of naphthalene-1,6-diol added in 150cm3 of methanol. After standing overnight it was settled oily oxazine stirred with a mixture of ether and water and filtered; it had after knocking out - either from ethanol or from dioxane - a melting point of 1300. b) 2,5-bis (cyclohexylaminomethyl) naphthalene 1,6-diol dihydrochloride 5 g of the oxazine base from a) were in a mixture of 50 cm3 of isopropanol and 2 cm3 suspended concentrated hydrochloric acid. The mixture was then distilled for so long until no more formaldehyde was found in the distillate (1 to 3 hours), whereby Isopropanol was added to keep the volume constant. The mixture was then cooled and filtered, and the solid body with cold isopropanol and ether washed out. After dissolving in 80% ethanol and adding ether crystallized the compound as a gray solid body with a melting point of 214 to 215 ° the end.

Beispiel 2 a) 2,8-Dicyclohexyl-l,2,3,4,7,8,9,l0-octahydro 2, 8-diaza-4, 10-dioxachrysen wurde wie im Beispiel 1, a) aus Naphthalin-1,5-diol hergestellt und aus Dioxan auskristallisiert; es hatte einen Schmelzpunkt von 183 bis 184°. b) 2, 6-Bis-(cyclohexylaminomethyl)-naphthalin-1, 5-diol-hydrochlorid 4g der obigen Oxazinbase wurden in trockenem Chloroform gelöst, worauf alkoholische Salzsäure tropfenweise hinzugesetzt wurde. Der ausgefällte feste Körper wurde mit Chloroform ausgewaschen; man erhielt einen weißen festen Körper, der bei 250° unter Zersetzen schmolz. Example 2 a) 2,8-Dicyclohexyl-1,2,3,4,7,8,9, 10-octahydro 2, 8-diaza-4, 10-dioxachrysenic was produced from naphthalene-1,5-diol as in Example 1, a) and crystallized from dioxane; it had a melting point of 183 to 184 °. b) 2,6-bis (cyclohexylaminomethyl) naphthalene-1,5-diol hydrochloride 4g of the above Oxazine bases were dissolved in dry chloroform, followed by alcoholic hydrochloric acid was added dropwise. The precipitated solid was washed with chloroform washed out; a white solid body was obtained which decomposed at 250 ° melted.

Beispiel 3 a) 3,9-Dicyclohexyl-1,2,3,4,7,8,9, 10-octahydro-3,9-diaza-l 7-dioxachrysen Zu einer Lösung von 5,7 cm3 Cyclohexylamin in 30 cm3 Methanol wurden 9,2 cm3 Formalin in 20 cm3 Methanol und 4 g Naphthalin-2,6-diol in 25 cm3 Methanol hinzugesetzt. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 30 Minuten lang unter Rückfluß behandelt und dann in 200 cm3 Wasser gegossen. Man erhielt einen hellbraunen festen Körper, der, aus Dioxan umkristallisiert, 6,8 g einer weißen festen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 188° ergab. b) 1, 5-Bis-(cyclohexylaminomethyl)-naphthalin-2,6-diol-hydrochlorid Die Oxazinbase wurde wie im Beispiel 1, b) hydrolysiert, wobei man einen weißen festen Körper mit einem Schmelzpunkt von 266 bis 268° erhielt. Example 3 a) 3,9-Dicyclohexyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-3,9-diaza-1 7-dioxachrysenic To a solution of 5.7 cm3 of cyclohexylamine in 30 cm3 of methanol were added 9.2 cm3 formalin in 20 cm3 methanol and 4 g naphthalene-2,6-diol in 25 cm3 methanol added. The mixture was refluxed on a steam bath for 30 minutes treated and then poured into 200 cm3 of water. You got one light brown solid which, recrystallized from dioxane, 6.8 g of a white solid compound with a melting point of 188 °. b) 1,5-bis (cyclohexylaminomethyl) naphthalene-2,6-diol hydrochloride The oxazine base was hydrolyzed as in Example 1, b), giving a white solid body with a melting point of 266 to 268 °.

Auf analoge Weise wurden verfahrensgemäß die nachfolgenden Verbindungen erhalten. In an analogous manner, the following compounds were made in accordance with the procedure obtain.

A. Aus 1,5-Dioxynaphthalin 4. a) 2,8-Di-n-propyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-2,8-diaza-4, 1 0-dioxachrysen, Schmelzpunkt: 110 bis 115". b) 2,6 -Bis-(n-propylaminomethyl) -naphthalinl,5-diol-dihydrochlorid, Schmelzpunkt: Über 250° unter Zersetzen. A. From 1,5-dioxynaphthalene 4. a) 2,8-Di-n-propyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-2,8-diaza-4, 10-dioxachrysene, melting point: 110 to 115 ". B) 2,6 -Bis- (n-propylaminomethyl) -naphthalene, 5-diol-dihydrochloride, melting point: over 250 ° with decomposition.

B. Aus l,6-Dioxynaphthalin 5. a) 2,9-Diäthyl-1,2,3,4,7,8,9, 10-octahydro-2,9-diaza-4,7-dioxachrysen, Schmelzpunkt: >230° unter Zersetzen. b) 2,5 - Bis - (äthylaminomethyl) - naphthalin 1,6-diol-dihydrochlorid, Schmelzpunkt: 197 bis 199°, unter Zersetzen. B. From 1,6-Dioxynaphthalin 5. a) 2,9-Diethyl-1,2,3,4,7,8,9, 10-octahydro-2,9-diaza-4,7-dioxachrysen, Melting point:> 230 ° with decomposition. b) 2,5 bis (ethylaminomethyl) naphthalene 1,6-diol dihydrochloride, melting point: 197 ° to 199 °, with decomposition.

6. a) 2,9Di-n-propyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octakydro-2,9-diaza-4,7-dioxachrysen, ein öliger fester Körper. b) 2,5-Bis -(n - propylaminomethyl) -naphthalin -1 ,6-diol-dihydrochlorid, Schmelzpunkt: 170 bis 172", unter Zersetzen. 6. a) 2,9Di-n-propyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octakydro-2,9-diaza-4,7-dioxachrysenic, an oily solid body. b) 2,5-bis (n - propylaminomethyl) naphthalene -1,6-diol dihydrochloride, Melting point: 170 to 172 ", with decomposition.

7. a) 2,9-Di-n-butyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-2,9-diaza-4,7-dioxachrysen, ein öliger fester Körper. b) 2,5- Bis - (n - butylaminomethyl) - naphthalin -1,6-diol-dihydrochlorid, Schmelzpunkt: 180 bis 182", unter Zersetzen. 7. a) 2,9-Di-n-butyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-2,9-diaza-4,7-dioxachrysenic, an oily solid body. b) 2,5 bis (n - butylaminomethyl) naphthalene -1,6-diol dihydrochloride, Melting point: 180 to 182 ", with decomposition.

8. a) 2,9-Di-n-octyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-2,9-diaza-4, 7-dioxachrysen, ein öliger fester Körper. b) 2,5 - Bis - (n - octylaminomethyl) - naphthalin -1 ,6-diol-dihydrochlorid, Schmelzpunkt: 170 bis 175°, unter Zersetzen. 8. a) 2,9-Di-n-octyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-2,9-diaza-4, 7-dioxachrysene, an oily solid body. b) 2,5-bis (n-octylaminomethyl) -naphthalene -1 , 6-diol dihydrochloride, melting point: 170 to 175 °, with decomposition.

9. a) 2,9-Dicyclopentyl-1,2,3,4,7,8,9,l0-octahydro-2,9 -diaza-4,7 -dioxachrysen, Schmelzpunkt: 140 bis 143°, unter Zersetzen. b) 2,5 - Bis - (cyclopentylaminomethyl) - naphthalin - 1,6 - diol - dihydrochlorid, Schmelzpunkt: 200 bis 205°, unter Zersetzen. 9. a) 2,9-Dicyclopentyl-1,2,3,4,7,8,9, 10-octahydro-2,9-diaza-4,7 -dioxachrysen, melting point: 140 to 143 °, with decomposition. b) 2,5 - bis (cyclopentylaminomethyl) - naphthalene - 1,6 - diol - dihydrochloride, melting point: 200 to 205 °, with decomposition.

10. a) 2,9-Dicycloheptyl-l,2,3,4,7,8,9, l0-octahydro-2,9- diaza- 4,7- dioxachrysen, Schmelzpunkt: 100°, unter Zersetzen. b) 2,5- Bis - (cycloheptylaminomethyl) - naphthalin- 1,6- diol- dihydrochlorid, Schmelzpunkt: 205 bis 206°, unter Zersetzen. 10. a) 2,9-Dicycloheptyl-1,2,3,4,7,8,9, 10-octahydro-2,9-diaza- 4,7-dioxachrysenic, melting point: 100 °, with decomposition. b) 2,5- bis (cycloheptylaminomethyl) - naphthalene-1,6-diol dihydrochloride, melting point: 205 to 206 °, with decomposition.

C. Aus 2,6-Dioxynaphthalin 11. a) 3,9 - Dimethyl - 1,2,3,4,7,8,9,10 - octahydro -3,9-diaza- 1,7-dioxachrysen, Schmelzpunkt: 198 bis 200°, unter Zersetzen. b) 1,5 - Bis - (methylaminomethyl) - naphthalin -2,6 - diol - dihydrochlorid, Schmelzpunkt: >300° unter Zersetzen. C. From 2,6-Dioxynaphthalene 11. a) 3,9 - Dimethyl - 1,2,3,4,7,8,9,10 - Octahydro -3,9-diaza-1,7-dioxachrysen, melting point: 198 to 200 °, with decomposition. b) 1,5 - bis (methylaminomethyl) - naphthalene -2,6 - diol - dihydrochloride, melting point: > 300 ° with decomposition.

12. a) 3,9-Diäthyl-1,2,3,4,7,8,9, 10-octahydro-3,9-diaza-l ,7-dioxachrysen, ein öliger fester Körper. b) 1,5 - Bis - (äthylaminomethyl) - naphthalin -2,6-diol-dihydrochlorid, Schmelzpunkt: 238 bis 240°, unter Zersetzen. 12. a) 3,9-Diethyl-1,2,3,4,7,8,9, 10-octahydro-3,9-diaza-l, 7-dioxachrysene, an oily solid body. b) 1,5 - bis (ethylaminomethyl) - naphthalene -2,6-diol dihydrochloride, Melting point: 238 to 240 °, with decomposition.

13. a) 3,9- Di-n-propyl- 1,2,3,4,7,8,9,10- octahydro-3,9-diaza-1,7-dioxachrysen, ein öliger fester Körper. b) 1,5-Bis-(n-propylaminomethyl)-naphthalin-2,6 - diol - dihydrochlorid, Schmelzpunkt: >230° unter Zersetzen.13. a) 3,9-di-n-propyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-3,9-diaza-1,7-dioxachrysene, an oily solid body. b) 1,5-bis (n-propylaminomethyl) -naphthalene-2,6-diol - dihydrochloride, melting point:> 230 ° with decomposition.

14. a) 3,9-Di-isopropyl- l,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-3,9-diaza-1,7-dioxachrysen, ein öliger fester Körper. b) 1,5 - Bis - (isopropylaminomethyl) -naphthalin-2,6 - diol - dihydrochlorid, Schmelzpunkt: >240° unter Zersetzen.14. a) 3,9-di-isopropyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-3,9-diaza-1,7-dioxachrysene, an oily solid body. b) 1,5-bis (isopropylaminomethyl) -naphthalene-2,6 - diol - dihydrochloride, melting point:> 240 ° with decomposition.

15. a) 3,9-Di-n-butyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-3,9-diaza- 1,7-dioxachrysen, Schmelzpunkt: 126 bis 128°, unter Zersetzen. b) 1,5- Bis - (n - butylaminomethyl) - naphthalin -2, 6-diol-dihydrochlorid, Schmelzpunkt: 230°, unter Zersetzen.15. a) 3,9-Di-n-butyl-1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro-3,9-diaza-1,7-dioxachrysene, Melting point: 126 to 128 °, with decomposition. b) 1,5- bis - (n - butylaminomethyl) - naphthalene-2,6-diol-dihydrochloride, melting point: 230 °, with decomposition.

16. a) 3,9 - Di-n-pentyl- 1,2,3,4,7,8,9,10- octahydro -3,9-diaza- 1,7-dioxachrysen, Schmelzpunkt: 113 bis 115°, unter Zersetzen. b) 1,5 - Bis - (n - pentylaminomethyl) - naphthalin -2,6-diol-dihydrochlorid, Schmelzpunkt: 237 bis 240°, unter Zersetzen.16. a) 3,9 - Di-n-pentyl- 1,2,3,4,7,8,9,10-octahydro -3,9-diaza- 1,7-dioxachrysenic, melting point: 113 to 115 °, with decomposition. b) 1.5 - to - (n - pentylaminomethyl) - naphthalene-2,6-diol-dihydrochloride, melting point: 237 bis 240 °, with decomposition.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. A process for the preparation of gametocidally active naphthalene derivatives, characterized in that naphthalenediols of the general formula in which one of the two radicals R1 and R2 and one of the two radicals R3 and R4 is an oxy group, with formaldehyde and an amine of the general formula H2NR5, where R5 is a straight-chain or branched alkyl group with 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms in the ring means reacting with the extraction or supply of heat and the naphthoxazine of the general formula formed where X and Y denote the group -CH2-NR8-CH2-O- and R6 has the abovementioned meaning, isolated in a manner known per se or by means of dilute acids in a manner known per se cleaves the oxazine ring and separates off the formaldehyde liberated in the process 2. Process according to Claim 1, characterized in that the cleavage is carried out with mineral acid in the presence of a water-containing propanol and a formaldehyde acceptor.

3. The method according to claim 2, characterized in that 2, SDinitrophenylhydrazine is added as a formaldehyde acceptor.

4. Special embodiment of the method according to claim 1 to 3, characterized in that cyclohexylamine and naphthalene-1,6-diol with formaldehyde be made to react.

Documents considered: B. Am. Chem. Soc., Vol. 71 (1949), Pp. 609 to 612; Vol. 72 (1950), pp. 4691 and 4692; Vol. 74 (1952), pp. 3601 to 3605, and Vol. 76 (1954), p. 1679.