DE1108695B

DE1108695B - Process for the preparation of spasmolytic 1- (o-halophenyl) -4- (ªÏ-hydroxyalkyl) -piperazines and their salts

Info

Publication number: DE1108695B
Application number: DE1956P0023499
Authority: DE
Inventors: Robert Ford Parcell
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1956-08-21
Filing date: 1956-08-21
Publication date: 1961-06-15

Description

Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirkenden 1-(o-Halogenphenyl) -4-( w -hydroxyalkyl) -piperazinen und deren Salzen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von l-(o-Halogenphenyl)-s(-hydroxyalkyl)-piperazinen der allgemeinen Formel in der R ein Chlor- oder Bromatom darstellt und n eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, und deren Salzen.Process for the production of spasmolytically acting 1- (o-halophenyl) -4- (w -hydroxyalkyl) -piperazines and their salts The invention relates to a process for the production of l- (o-halophenyl) -s (-hydroxyalkyl) - piperazines of the general formula in which R is a chlorine or bromine atom and n is an integer from 3 to 5, and their salts.

Die Herstellung dieser Produkte erfolgt, indem man entweder ein R-Phenylpiperazin mit Allylalkohol in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels kondensiert oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal (C H2)n 0 R' in der Hal ein Halogenatom, R' Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet, in Anwesenheit eines Halogenwasserstoff bildenden Mittels umsetzt und für den Fall, daß das Umsetzungsprodukt ein Acylat darstellt, dieses verseift oder ein R-Phenylpiperazin mit einem Acrylsäureester kondensiert und das Kondensationsprodukt mit einem komplexen Metallhydrid reduziert. The manufacture of these products is done by using either an R-phenylpiperazine condensed with allyl alcohol in the presence of a strongly basic condensing agent or with a compound of the general formula Hal (C H2) n 0 R 'in the Hal Halogen atom, R 'denotes hydrogen or an acyl radical, in the presence of a hydrogen halide converting forming agent and in the event that the reaction product is an acylate represents, this saponified or an R-phenylpiperazine with an acrylic acid ester condensed and reduced the condensation product with a complex metal hydride.

Die Verfahrensprodukte und ihre Salze sind kräftige sympatholytische Mittel und wegen der Fähigkeit, den Senkungseffekt des Epinephrins zu blockieren, besonders wertvoll bei der Behandlung von peripheren Gefäßerkrankungen und neurogener Hypertension. Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse, die an Hunden nach dem Standardverfahren für Nachweis und Messung einer sympatholytischen Wirksamkeit erhalten wurden. Dosis in mgjkg, N N - Y erforderlich für die vollständige Umkehrung der R Senkungswirkung Verbindung von R I Y 2y Epinephrin w Cl- -CH2CH2CH2OH 1,25 Cl- -CWCH2CH2CH2CH2OH 1 Br- -CH2CH2CH2CH2CH2OH 0,25 Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.The products of the process and their salts are powerful sympatholytic agents and, because of their ability to block the depressant effect of epinephrine, are of particular value in the treatment of peripheral vascular diseases and neurogenic hypertension. The following table shows the results obtained in dogs using the standard method for detecting and measuring sympatholytic efficacy. Dose in mgjkg, NN - Y required for the full Reversal of R lowering effect connection of RIY 2y epinephrine w Cl- -CH2CH2CH2OH 1.25 Cl- -CWCH2CH2CH2CH2OH 1 Br- -CH2CH2CH2CH2CH2OH 0.25 The invention is illustrated by the following examples.

Beispiel 1 25 g l-o-Chlorphenylpiperazin gibt man zu einer Lösung von 3,5 g metallischem Natrium in 125 ccm Allylalkohol und erhitzt das anfallende Gemisch 90 Stunden unter Rückfluß. Den Überschuß an Allylalkohol trennt man durch Vakuumdestillation ab und zieht den Rückstand mit Benzol aus. Die Benzolextrakte trocknet man über Kaliumcarbonat, filtriert und destilliert das Benzol aus dem Filtrat ab. Den Rückstand digeriert man mehrere Male mit Petroläther und kristallisiert dann zweimal aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch um. Man erhält l-o-Chlorphenyl-4-(3-oxypropyl)-piperazin vom F. 96 bis 98"C. Example 1 25 g of l-o-chlorophenylpiperazine are added to a solution of 3.5 g of metallic sodium in 125 cc of allyl alcohol and heats the resulting Mixture refluxed for 90 hours. The excess of allyl alcohol is separated off Vacuum distillation and the residue is extracted with benzene. The benzene extracts it is dried over potassium carbonate, filtered and the benzene is distilled from the filtrate away. The residue is digested several times with petroleum ether and crystallized then twice from a benzene-petroleum ether mixture. L-o-chlorophenyl-4- (3-oxypropyl) piperazine is obtained from F. 96 to 98 "C.

Ausbeute: 20°/o der Theorie.Yield: 20% of theory.

Das als Ausgangsmaterial benötigte N-o-Chlorphenylpiperazin war auf folgendem Wege hergestellt worden: 63,8 g o-Chloranilin und 52,6 g Diäthanolamin werden in einem Kolben langsam mit konzentrierter Salzsäure (D = 1,18) neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wird nun langsam auf 220"C erhitzt, 3 bis 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, abgekühlt und die dabei erhaltene braune feste Masse mit 80 bis 85 g NaOH in 250 ccm Wasser basisch gemacht. The N-o-chlorophenylpiperazine required as starting material was up were prepared in the following way: 63.8 g of o-chloroaniline and 52.6 g of diethanolamine are slowly neutralized in a flask with concentrated hydrochloric acid (D = 1.18). The reaction mixture is now slowly heated to 220 ° C. for 3 to 5 hours at this point Maintained temperature, cooled and the brown solid mass obtained with 80 Made basic up to 85 g NaOH in 250 ccm water.

Man kühlt das Gemisch ab, zieht mit Äther aus und trocknet die Ätherlösung über festem, wasserfreiem Kaliumcarbonat. Den Äther trennt man durch Destillation ab und unterwirft den Rückstand einer Vakuumdestillation. Bei Kp.2: 123 bis 124°C destilliert l-o-Chlorphenylpiperazin über.The mixture is cooled, extracted with ether and the ethereal solution is dried over solid, anhydrous potassium carbonate. The ether is cut through distillation off and subjects the residue to vacuum distillation. At bp 2: 123 to 124 ° C distilled over l-o-chlorophenylpiperazine.

Beispiel 2 Eine Lösung aus 78,6 g l-o-Chlorphenylpiperazin und 24,6g Pentamethylenchlorhydrin und 250 ccm Toluol wird unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch filtriert man zur Abtrennung von l-o-Chlorphenylpiperazinhydrochlorid und verdünnt das Filtrat mit dem gleichen Volumen absolutem Alkohol. Die Lösung behandelt man mit einem Überschuß an wasserfreiem Chlorwasserstoff, kühlt das Gemisch ab und sammelt den Niederschlag. Example 2 A solution of 78.6 g of l-o-chlorophenylpiperazine and 24.6 g Pentamethylene chlorohydrin and 250 cc of toluene are refluxed with stirring for 18 hours heated. The reaction mixture is filtered to separate l-o-chlorophenylpiperazine hydrochloride and dilute the filtrate with an equal volume of absolute alcohol. The solution if treated with an excess of anhydrous hydrogen chloride, the mixture is cooled and collects the precipitate.

Das so erhaltene l-o-Chlorphenyl-4-(5-oxypentyl)-piperazin-monohydrochlorid wird durch Umkristallisation aus einem Methanol-Äther-Gemisch gereinigt.The l-o-chlorophenyl-4- (5-oxypentyl) piperazine monohydrochloride thus obtained is purified by recrystallization from a methanol-ether mixture.

F. 167 bis 168"C. Ausbeute: 60 bis 80 °/o der Theorie.M.p. 167 to 168 "C. Yield: 60 to 80% of theory.

Beispiel 3 Ein Gemisch aus 48,2 g l-o-Bromphenylpiperazin, 21 g 5-Brompentanol-l-acetat und 200ccm Benzol rührt man und erhitzt 16 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch kühlt man ab, verdünnt mit Äther bis zu einem Gesamtvolumen von 11, rührt und filtriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in 500 ccm Methanol aufgenommen. Man gibt 2 g Natriummethylat hinzu, treibt das Lösungsmittel durch Destillation ab und verdünnt den Rückstand mit 500 ccm Äther. Die ätherische Lösung wäscht man dreimal mit 200 ccm Wasser und trocknet sie über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel treibt man durch Destillation ab, vermischt überschüssigen Chlorwasserstoff in Isopropanol mit dem Rückstand und gibt Äther hinzu, um eine Abtrennung von der Fällung zu bewirken. Example 3 A mixture of 48.2 g of l-o-bromophenylpiperazine, 21 g of 5-bromopentanol-l-acetate and 200ccm benzene are stirred and heated to reflux temperature for 16 hours. The reaction mixture it is cooled, diluted with ether to a total volume of 11, stirred and filtered. The solvent is evaporated and the residue is taken up in 500 cc of methanol. 2 g of sodium methylate are added and the solvent is driven off by distillation and dilute the residue with 500 cc of ether. The essential solution is washed three times with 200 cc of water and dry them over magnesium sulfate. The solvent if it is driven off by distillation, excess hydrogen chloride is mixed in isopropanol with the residue and add ether to effect a separation from the precipitation.

Das so erhaltene l-o-Bromphenyl-4-(5-oxypentyl)-piperazin-monohydrochlorid trennt man ab und kristallisiert aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch um. F. 185 bis 186"C.The l-o-bromophenyl-4- (5-oxypentyl) piperazine monohydrochloride thus obtained it is separated off and recrystallized from an isopropanol-ether mixture. F. 185 to 186 "C.

Die hierzu benötigten Ausgangsstoffe waren in folgender Weise hergestellt worden: 1-o-Bromphenylpiperazin: Ein Gemisch aus 188 g o-Bromanilin, 170 g Bis-(ß-bromäthyl)-amin-hydrochlorid und 500 ccm Butanol wird 17 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Man gibt unter Rühren 58 g wasserfreies Natriumcarbonat hinzu und trennt das Butanol durch Wasserdampfdestillation ab. Man gibt 11 Wasser zu, neutralisiert das Gemisch durch Zugabe von verdünnter Salzsäure und zieht mit Äther aus. Die wäßrige Schicht wird mit 400/gel Natronlauge stark basisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Diese Ätherextrakte werden erst mit Wasser und dann mit 100 ccm 40°/Oiger Natronlauge gewaschen. Den Äther trennt man durch Eindampfen oder auf dem Dampfbade ab und destilliert den Rückstand unter Vakuum. Die bei 109 bis 113"C siedende Fraktion (0,35 mm) ist l-o-Bromphenylpiperazin. The starting materials required for this were prepared in the following way been: 1-o-bromophenylpiperazine: A mixture of 188 g of o-bromoaniline, 170 g of bis- (ß-bromoethyl) amine hydrochloride and 500 cc of butanol is refluxed with stirring for 17 hours. One gives 58 g of anhydrous sodium carbonate are added with stirring and the butanol is separated off Steam distillation off. 11% of water are added and the mixture is thoroughly neutralized Addition of dilute hydrochloric acid and take off with ether. The aqueous layer becomes Made strongly basic with 400 / gel sodium hydroxide solution and extracted with ether. These ether extracts are washed first with water and then with 100 ccm 40% sodium hydroxide solution. The Ether is separated by evaporation or on the steam bath and distilled Residue under vacuum. The fraction (0.35 mm) boiling at 109 to 113 "C is l-o-bromophenylpiperazine.

5-Brompentanol-l-acetat: Man gibt 2 g granuliertes Zink zu 140 g Acetylbromid, das Spuren von Bromwasserstoff enthält, rührt das Gemisch und erwärmt milde 20 Minuten. Dann gibt man 86 g Tetrahydropyran zu und rührt das Gemisch 2 Stunden bei 60 bis 70"C unter Kühlung nach Bedarf. Die Temperatur wird dann auf 90 bis 1000 C erhöht und 30 Minuten gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man eine fast quantitative Ausbeute an 5-Brompentanol-l-acetat erhält. Kr.4= 109 bis 111"C. 5-bromopentanol-1-acetate: 2 g of granulated zinc are added to 140 g Acetyl bromide, which contains traces of hydrogen bromide, stirs the mixture and warms mild 20 minutes. Then 86 g of tetrahydropyran are added and the mixture 2 is stirred Hours at 60 to 70 "C with cooling as required. The temperature is then increased to Increased 90 to 1000 C and held for 30 minutes. The reaction mixture is reduced under reduced Distilled pressure, giving an almost quantitative yield of 5-bromopentanol-1-acetate receives. Kr.4 = 109 to 111 "C.

Beispiel 4 Ein Gemisch aus 19,? g l-o-Chlorphenylpiperazin und 9 ccm Acrylsäuremethylester läßt man 16 bis 18 Stunden bei 23 bis 25"C stehen und löst dann in Äther. Die Ätherlösung gibt man unter Rühren in eine Aufschlämmung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 700 ccm Äther. Das Reaktionsgemisch rührt man 1/2 Stunde und zersetzt den Organometallkomplex durch vorsichtige Zugabe von überschüssiger wäßriger Natronlauge. Die Ätherschicht wird durch Dekantieren abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Den Äther trennt man durch Destillation ab und digeriert den Rückstand so lange mit niedrigsiedendem Petroläther, bis Kristallisation eintritt. Man erhält so l-o-Chlorphenyl-4-(3-hydroxypropyl)-piperazin, das nach Umkristallisation aus einem Benzol-Petroläther-Gemisch bei 96 bis 98"C schmilzt. Example 4 A mixture of 19,? g l-o-chlorophenylpiperazine and 9 ccm of acrylic acid methyl ester is allowed to stand for 16 to 18 hours at 23 to 25 ° C and then dissolves in ether. The ether solution is added to a slurry with stirring of 5 g of lithium aluminum hydride in 700 cc of ether. The reaction mixture is stirred 1/2 hour and decomposes the organometallic complex by carefully adding excess aqueous sodium hydroxide solution. The ether layer is separated by decanting over anhydrous Dried magnesium sulfate and filtered. The ether is separated by distillation and digested the residue with low-boiling petroleum ether until crystallization entry. This gives l-o-chlorophenyl-4- (3-hydroxypropyl) piperazine, which after Recrystallization from a benzene-petroleum ether mixture at 96 to 98 "C melts.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of spasmolytic l- (o-halophenyl) 4- (c-hydroxyalkyl) piperazines of the general formula in which R is a chlorine or bromine atom and n is an integer from 3 to 5, and salts thereof, characterized in that either an R-phenylpiperazine is condensed with allyl alcohol in the presence of a strongly basic condensing agent or with a compound of the general formula Hal (CHn 0 R 'in which Hal is a halogen atom, R' is hydrogen or an acyl radical, is reacted in the presence of a hydrogen halide binding agent and, in the event that the reaction product is an acylate, saponified or an R-phenylpiperazine is condensed with an acrylic acid ester and the condensation product is reduced with a complex metal hydride.