DE1107670B

DE1107670B - Process for the preparation of N-phenacylmorphinan

Info

Publication number: DE1107670B
Application number: DEH33078A
Authority: DE
Inventors: Dr Andre Gruessner; Dr Joseph Hellerbach; Dr Otto Schnider
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1957-05-09
Filing date: 1958-04-23
Publication date: 1961-05-31

Description

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

H 33078 IVb/12pH 33078 IVb / 12p

ANMELDETAG: 23. A P R I L 1958 REGISTRATION DATE: 23 A PRIL 1958

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 31. MAI 1961 NOTICE
THE REGISTRATION
AND ISSUE OF
EDITORIAL: MAY 31, 1961

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Phenacylmorphinan der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of N-phenacylmorphinan of the general formula

N-CH₂-CO-C₆H₅ Verfahren zur Herstellung von N-PhenacylmorphinanN-CH ₂ -CO-C ₆ H ₅ Process for the preparation of N-phenacylmorphinan

HOHO

und dessen Salzen.and its salts.

Das Verfahren besteht darin, daß man 3-Hydroxymorphinan mit einem Phenacylhalogenid, dem Chlorid, Bromid oder Jodid, in üblicher Weise umsetzt und das entstandene N-Phenacylmorphinan in ein Salz überführt. The process consists in that 3-hydroxymorphinan with a phenacyl halide, the chloride, Bromide or iodide, in the usual way and that resulting N-phenacylmorphinan converted into a salt.

Als Ausgangsverbindungen können sowohl racemisches wie auch optisch aktives 3-Hydroxymorphinan verwendet werden, welche nach dem Verfahren der belgischen Patentschrift 533 046 hergestellt werden können.Both racemic and optically active 3-hydroxymorphinan can be used as starting compounds which are produced according to the method of Belgian patent 533 046 are used can.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dioxan, und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Alkalicarbonat, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a solvent such as dimethylformamide or dioxane, and in In the presence of an acid binding agent such as alkali carbonate.

Das 3-Hydroxy-N-phenacylmorphinar! ist eine kristallisierte Verbindung, die in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln löslich, in Wasser dagegen unlöslich ist. Mit geeigneten anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, oder mit geeigneten organischen Säuren, wie Weinsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Zitronensäure oder Äpfelsäure, läßt sie sich in die entsprechenden Salze überführen. Diese sind in Wasser und in niedermolekularen Alkoholen löslich, dagegen sind sie in Kohlenwasserstoffen und Äthern sehr schwer löslich.The 3-hydroxy-N-phenacylmorphine! is a crystallized Compound that is soluble in common organic solvents, but in water is insoluble. With suitable inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Phosphoric acid, nitric acid, or with suitable organic acids such as tartaric acid, salicylic acid, Benzoic acid, citric acid or malic acid, it can be converted into the corresponding salts. These are soluble in water and in low molecular weight alcohols, on the other hand they are in hydrocarbons and Ethers very sparingly soluble.

Das 3-Hydroxy-N-phenacylmorphinan sowie dessen Salze zeichnen sich durch ihre zentrale Wirkung auf das Nervensystem aus; besonders die racemischen und die linksdrehenden Verbindungen besitzen stark ausgeprägte schmerzstillende Eigenschaften. Diese Eigenschaft ist gegenüber dem (—)-3-Hydroxy-N-phenäthylmorphinan, das z. B. in der schweizerischen Patentschrift 319 784 beschrieben ist, viel stärker ausgeprägt, wogegen die Werte für die Giftigkeit im selben Rahmen liegen. Die therapeutische Breite, also das Verhältnis der Giftigkeit zur schmerzstillenden Wirkung, der nach der Erfindung hergestellten Verbindung, die als Heilmittel verwendet werden soll, ist 2,5mal größer als diejenige der vorstehend genannten bekannten Verbindung, wie aus den durchgeführten Tier-Anmelder: The 3-hydroxy-N-phenacylmorphinan and its salts are characterized by their central effect the nervous system off; especially the racemic and the levorotatory compounds have very pronounced ones analgesic properties. This property is compared to the (-) - 3-hydroxy-N-phenäthylmorphinan, the Z. B. is described in Swiss patent specification 319 784, much more pronounced, whereas the values for toxicity are in the same range. The therapeutic breadth, that is Ratio of toxicity to analgesic effect of the compound prepared according to the invention, to be used as a remedy is 2.5 times larger than that of the above-mentioned known ones Connection as carried out from the animal notifier:

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt, Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3Representative: Dr. G. Schmitt, lawyer, Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 9. Mai 1957Claimed priority: Switzerland of May 9, 1957

Dr. Andre Grüssner, Dr. Joseph Hellerbach und Dr. Otto Schnider, Basel (Schweiz), sind als Erfinder genannt wordenDr. Andre Grüssner, Dr. Joseph Hellerbach and Dr. Otto Schnider, Basel (Switzerland), have been named as inventors

versuchen hervorgeht, in welchen die schmerzstillende Wirkung und die Giftigkeit bestimmt wurde. Die Ergebnisse dieser Versuche zeigt die folgende Tabelle.try to find out in which the analgesic effect and toxicity were determined. the The following table shows the results of these tests.

Verbindunglink

(—)-3-Hydroxy-N-(|8-phenyläthyl)-morphinan-hydrobromid (-) - 3-Hydroxy-N- (| 8-phenylethyl) morphinane hydrobromide

(—)-3-Hydroxy-N-phenacylmorphinanmethansulfonat,
F. = 183 bis 185°C ..(-) - 3-Hydroxy-N-phenacylmorphinane methanesulfonate,
F. = 183 to 185 ° C ..

LD₅ LD ₅

500500

> 0,113> 0.113

> 0,046> 0.046

Verhältnisrelationship

von LD₅₀: ED₅₀ from LD ₅₀ : ED ₅₀

>4424> 4424

> 10870> 10870

Die Versuche wurden an der Maus durchgeführt; die Verbindungen wurden unter die Haut eingespritzt.The experiments were carried out on the mouse; the compounds were injected under the skin.

Die Bezeichnung LD₅₀ bedeutet die Menge in Milligramm je Kilogramm Maus, die bei 50% der Versuchstiere tödlich wirkt.The designation LD ₅₀ means the amount in milligrams per kilogram of mouse that is fatal in 50% of the test animals.

Die Bezeichnung ED₅₀ bedeutet eine 50%ige Verlängerung der Reaktionszeit bei Versuchen mit der Hitzeplatte-Methode bei der angegebenen Menge in Milligramm je Kilogramm Maus.The designation ED ₅₀ means a 50% increase in the reaction time in experiments with the hot plate method with the stated amount in milligrams per kilogram of mouse.

Das Verhältnis LD₅₀: ED₅₀ bedeutet die therapeutische Breite, also das Verhältnis der Giftigkeit zur schmerzstillenden Wirkung.The ratio LD ₅₀ : ED ₅₀ means the therapeutic range, i.e. the ratio of toxicity to analgesic effect.

109 60J/511109 60J / 511

example

12,15 g (—)-3-Hydroxymorphinan werden in 150ccm Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird in Gegenwart von 7,3 g Kaliumcarbonat nach dem Zusatz von 11g Phenacylbromid (= eo-Bromacetophenon) 30 Minuten gerührt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches sich erhöht und Kohlendioxyd entweicht. Man rührt die Mischung noch weitere 15 Minuten bei 50° C und filtriert dann die anorganischen Salze ab. Nach dem Einengen des Filtrates wird das (—)-3-Hydroxy-N-phenacylmorphinan aus Alkohol umkristallisiert; es schmilzt bei 173 bis 175° C. Durch Zugabe von Salzsäure zu einer alkoholischen Lösung der Base bis zur kongosauren Reaktion wird das Hydroxychlorid gebildet, welches unmittelbar ausfällt, abgenutscht und aus einer Mischung aus Alkohol und Äther umkristallisiert wird. Es schmilzt bei 278 bis 279°C; [<x]%° = -72° (c = 1,02 in Methanol).12.15 g (-) - 3-hydroxymorphinan are dissolved in 150ccm dimethylformamide. The solution is stirred in the presence of 7.3 g of potassium carbonate after the addition of 11 g of phenacyl bromide (= eo-bromoacetophenone) for 30 minutes, the temperature of the reaction mixture increasing and carbon dioxide escaping. The mixture is stirred for a further 15 minutes at 50 ° C. and the inorganic salts are then filtered off. After the filtrate has been concentrated, the (-) - 3-hydroxy-N-phenacylmorphinan is recrystallized from alcohol; it melts at 173 to 175 ° C. By adding hydrochloric acid to an alcoholic solution of the base until the Congo acid reaction occurs, the hydroxychloride is formed, which precipitates immediately, is filtered off with suction and recrystallized from a mixture of alcohol and ether. It melts at 278 to 279 ° C; [<x]% ° = -72 ° (c = 1.02 in methanol).

Claims

PATENT CLAIMS:

1. Process for the preparation of N-phenacylmorphinan the general formula

and its salts, characterized in that 3-hydroxymorphinan is reacted with a phenacyl halide in the customary manner and the resulting N-phenacylmorphinan is converted into a salt.

2. The method according to claim 1, characterized in that that the reaction is carried out in dimethylformamide or dioxane and in the presence of an alkali metal carbonate.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the reaction is carried out with (-) - 3-Hydroxymorphinan performs as the starting compound.

HO

-N - CH, - CO- C _R H, Considered publications:

German Patent No. 951 722;

Swiss patent specification No. 319 784;

British Patent No. 765,920;

B. K. W. Bentley, The Chemistry of the Morphine Alkaloids, 1954, pp. 30 to 39, 81 to 90, 117 to 122, to 164;

Journal of the American Chemical Society, Vol. 75, 1953, pp. 4963-4967;

O. Eichler and A. Farah, Handbook of Experimental Pharmacology, supplementary work, Vol. 12, 1957, morphine and morphine-like compounds by O. Schaumann, pp. 15, 17, 18, 52 bis and 97 to 117.