DE1104519B

DE1104519B - Process for the production of podophylic acid amide and picropodophylic acid amide

Info

Publication number: DE1104519B
Application number: DES58551A
Authority: DE
Inventors: Dr Juerg Rutschmann
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1957-06-20
Filing date: 1958-06-09
Publication date: 1961-04-13

Description

Verfahren zur Herstellung von Podophyllsäure-und Pikropo dophylls äureamid Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Podophyllsäure- und Pikropodophyllsäureamid der Formel beziehungsweise ist dadurch gekennzeichnet, daß man Podophyllsäure-bzw. Pikropodophyllsäurehydrazid mit mindestens der molaren Menge Raney-Nickel in Gegenwart eines niederen aliphatischen Alkohols bei erhöhter Temperatur behandelt. Die Reaktionsdauer hängt jeweils von der Höhe der eingehaltenen Temperatur ab. Bei Verwendung von siedendem Äthanol ist die Reaktion in 1 bis 2 Stunden beendet. Da das Raney-Nickel von seiner Herstellung her oft Alkali enthält, das die hydrolyseempfindlichen Hydrazide schädigen könnte, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, in Gegenwart einer kleinen Menge eines neutralisierenden Mittels, z. B. Essigsäureäthylester, zu arbeiten.Process for the preparation of podophylic acid and picropodophylic acid amide The process according to the invention for the preparation of podophylic acid and picropodophylic acid amide of the formula respectively is characterized in that podophyllic acid or. Pikropodophyllsäurehydrazid treated with at least the molar amount of Raney nickel in the presence of a lower aliphatic alcohol at elevated temperature. The duration of the reaction depends on the temperature maintained. If boiling ethanol is used, the reaction is complete in 1 to 2 hours. Since the Raney nickel from its production often contains alkali which could damage the hydrolysis-sensitive hydrazides, it has been found to be advantageous in the presence of a small amount of a neutralizing agent, e.g. B. ethyl acetate to work.

Der Essigsäureäthylester setzt sich mit dem freien Alkali sofort zu unschädlichem Alkaliacetat um. Es war überraschend, daß sich diese an sich bekannte Reaktion (C. Ainsworth, Journal of the American Chemical Society, Bd. 76, S. 5774/5775 [1954], und Bd. 78, S. 1636/ 1637 [1956]) auf das Podophyllsäure- bzw. Pikropodophyllsäurehydrazid übertragen ließ, da man auf Grund von Erfahrungen bei ähnlichen Reaktionen in der Podophyllotoxinreihe unter den erforderlichen Reaktionsbedingungen einen Lactonringschluß unter Abspaltung von Hydrazin erwarten mußte.The ethyl acetate is immediately clogged with the free alkali harmless alkali acetate. It was surprising that this confessed itself Reaction (C. Ainsworth, Journal of the American Chemical Society, Vol. 76, pp. 5774/5775 [1954], and Vol. 78, pp. 1636/1637 [1956]) to the podophylic acid or picropodophylic acid hydrazide because of experience with similar reactions in the Podophyllotoxin series under the required reaction conditions a lactone ring closure with elimination of hydrazine.

Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren zu verwendenden stereoisomeren Hydrazide der Formeln erhält man aus den entsprechenden Lactonen, dem natürlich vorkommenden Podophyllotoxin der Formel und seinem durch Alkalibehandlung entstehenden C3-Epimeren, dem Pikropodophyllin der Formel durch Aufspaltung des in der trans- bzw. der cis-Anordnung befindlichen Lactonringes mittels Hydrazin.The stereoisomeric hydrazides of the formulas to be used as starting materials for the process according to the invention is obtained from the corresponding lactones, the naturally occurring podophyllotoxin of the formula and its C3 epimer formed by alkali treatment, the picropodophylline of the formula by splitting the lactone ring in the trans or cis arrangement by means of hydrazine.

Es war bekannt, daß Podophyllotoxon mitosehemmend wirkt (M. G. Kelly und J. L. Hartwell, J. Nat. Cancer Inst., Bd. 14, 8. 967 [1954]). Ebenso wird allgemein anerkannt, daß das bei der Alkalibehandlung des Podophyllotoxins entstehende Epimere, Pikropodo phyllin, wirkungslos ist. Dieselben Verhältnisse liegen bei den entsprechenden Ol-Glukosiden und deren Derivaten vor. It was known that podophyllotoxone has a mitosis-inhibiting effect (M. G. Kelly and J. L. Hartwell, J. Nat. Cancer Inst., Vol. 14, 8.967 [1954]). Likewise becomes general recognized that the epimer resulting from the alkali treatment of the podophyllotoxin, Pikropodophyllin, is ineffective. The same conditions apply to the corresponding ones Oil glucosides and their derivatives.

Auf Grund der bisherigen Erfahrungen wurde allgemein angenommen, daß die antimitotische Wirkung von Verbindungen der Podophyllumreihe von der Anwesenheit des Lactonringes und dessen trans-Konfiguration abhängig ist.Based on previous experience, it was generally assumed that the antimitotic effect of compounds of the Podophyllum series from the presence of the lactone ring and its trans configuration is dependent.

Es war deshalb nicht vorauszusehen, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, bei denen der Lactonring aufgespalten ist, eine starke antimitotische Wirkung zeigen. Weiter war es überraschend, daß diese Wirkung auch der Pikroverbindung mit der cis-Anordnung am Kohlenstoffatom 2 und 3 zukommt. Damit wird auch das bisher als wertlos betrachtete Pikropodophyllin einer praktischen Verwendung zugänglich. It was therefore not foreseeable that the inventively produced Compounds in which the lactone ring is broken have a strong anti-mitotic effect Show effects. It was also surprising that the picrocompound also had this effect with the cis arrangement on carbon atoms 2 and 3. So that will be the case so far picropodophylline considered worthless for practical use.

Die starke antimitotische, tumorhemmende Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist verbunden mit einer gegenüber dem Podophyllin wesentlich niedrigeren Toxizität. Da die hohe Toxizität des Podophyllotoxins eine klinische Anwendung als Antimitoticum ausschloß, sind die neuen Amide der Podophyllsäure und der Pikropodophyllsäure auch von diesem Standpunkt aus von Bedeutung. The strong antimitotic, tumor-inhibiting effect of the invention The compounds established are associated with one essential over the podophyllin lower toxicity. Since the high toxicity of podophyllotoxin is a clinical The new amides of podophyllic acid and ruled out as an antimitotic of picropodophyllic acid is also important from this point of view.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es möglich, den Hauptanteil des Podophyllumharzes, das Podophyllotoxin, das bisher wegen seiner großen Giftigkeit nicht als Antimitoticum verwendet werden konnte, auf tech- nisch einfache Art in praktisch verwendbare, hochwirksame Verbindungen überzuführen. The method according to the invention makes it possible to use the majority of the podophyllum resin, the podophyllotoxin, which was previously used because of its great toxicity could not be used as an antimitotic, on tech- nisch simple type in transfer practically usable, highly effective compounds.

Die Verfahrensprodukte stellen bei Zimmertemperatur kristallisierte Verbindungen dar. Sie finden therapeutische Verwendung und eignen sich auch als Zwischenprodukte. The products of the process are crystallized at room temperature Compounds. They find therapeutic use and are also suitable as Intermediates.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. The following examples explain the process according to the invention.

Beispiel 1 1 g Podophyllsäurehydrazid wird mit 2,5 g frisch zubereitetem Raney-Nickel in 25 ccm Äthanol und 5 ccm Essigsäureäthylester 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die vom Raney-Nickel abfiltrierte Lösung wird auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei das Podophyllsäureamid beim Abkühlen auskristallisiert. F. 205 bis 206"C; [a]D = (c=0,4 in Äthanol). Ausbeute: 80 0/, der Theorie. Example 1 1 g of podophyllic acid hydrazide is mixed with 2.5 g of freshly prepared Raney nickel in 25 cc of ethanol and 5 cc of ethyl acetate for 2 hours under reflux heated to boiling. The solution filtered off from the Raney nickel is reduced to a small amount Reduced volume, the podophyllic acid amide crystallizing out on cooling. M.p. 205-206 "C; [a] D = (c = 0.4 in ethanol). Yield: 80% of theory.

Beispiel 2 2 g Pikropodophyllsäurehydrazid werden mit 5 g frisch hergestelltem Raney-Nickel in 50 ccm Äthanol und 10 ccm Essigsäureäthylester 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man filtriert, dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert das Pikropodophyllsäureamid aus wasserhaltigem Essigsäureäthylester. F. 133 bis 134cm; [o]D=-980 (c =0,4 in Äthanol). Ausbeute: 80°/o der Theorie. Example 2 2 g of picropodophyllic acid hydrazide are fresh with 5 g Raney nickel produced in 50 cc of ethanol and 10 cc of ethyl acetate for 2 hours heated to boiling under reflux. It is filtered and evaporated to dryness in a vacuum and the Pikropodophyllsäureamid crystallized from water-containing ethyl acetate. F. 133 to 134 cm; [o] D = -980 (c = 0.4 in ethanol). Yield: 80% of theory.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of podophylic acid and picropodophylic acid amide of the formula respectively characterized in that podophyllic acid or. Pikropodophyllsäurehydrazid treated with at least the molar amount of Raney nickel in the presence of a lower aliphatic alcohol at elevated temperature.