DE1104118B

DE1104118B - Process to increase the thermal stability of aqueous, pharmacologically active amino sugar derivative solutions

Info

Publication number: DE1104118B
Application number: DEB53250A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Johannes Miksch; Dipl-Chem Dr Lieselotte Bauer; Dipl-Chem Dr Walter Nielsch
Original assignee: Joh A Benckiser GmbH
Current assignee: Joh A Benckiser GmbH
Priority date: 1959-05-15
Filing date: 1959-05-15
Publication date: 1961-04-06

Description

Verfahren zur Erhöhung der thermischen Stabilität von wäßrigen, pharmakologisch wirksamen Aminozuckerderivatlösungen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Stabilisierung von Lösungen von Aminozuckerderivaten, die bei einer thermischen Behandlung, insbesondere bei der Sterilisation oder der nachfolgenden Lagerung, nicht haltbar sind. Instabil, z. B. verfärbbar, sind insbesondere die Kondensationsprodukte aus Aminozuckern mit Sulfa-isocyanaten, aus N-substituierten Aminozuckern mit Sulfonamiden, Aminoantipyrinen und anderen aminogruppentragenden Verbindungen. Die HersteUung von derartigen Aminozuckerkondensationsprodukten ist in der belgischen Patentschrift 563 353 beschrieben. Process for increasing the thermal stability of aqueous, pharmacological effective amino sugar derivative solutions The present invention relates to a process for the stabilization of solutions of amino sugar derivatives that are used in a thermal treatment, especially during sterilization or the subsequent one Storage, are not durable. Unstable e.g. B. discolored, are in particular the Condensation products from amino sugars with sulfa isocyanates, from N-substituted ones Aminosugars with sulfonamides, aminoantipyrines and other amino groups Links. The production of such amino sugar condensation products is in Belgian patent 563,353.

Die Kondensationsprodukte des N-Succinoylglucosaminyl - 2 - (sulfanilamido) - 4,6 - dimethylpyrimidins, N - Butyroylglucosaminyl -1 - 2 - (sulfanilamido) -4,6- dimethylpyrimidins, N - Succinoylglucosaminyl - sulfamethoxy-pyridazins, Succinoyl-glucosaminyl-sulfachinoxalins sind an sich gut bzw. leicht wasserlöslich, während die Ausgangssulfonamide praktisch wasserunlöslich sind; sie sind wenig toxisch, aber trotzdem in vivo therapeutisch wirksam. Neben der wesentlich verbesserten Verträglichkeit haben die Kondensationsprodukte aus N-substituierten Aminozuckern und Sulfonamiden weiter den großen Vorteil, daß sich injizierbare Lösungen herstellen lassen, deren p-Wert im physiologischen Bereich liegt, während die Ausgangssulfonamide in Form ihrer bisher gebräuchlichen Natriumverbindungen als Injektionslösungen stark alkalisch reagieren und daher nur begrenzt Anwendung finden können. Auch die Kondensationsprodukte aus Aminoantipyrinen und N-substituierten Aminozuckern haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wie ein Vergleich mit »Pyramidon« - zeigt, wobei zu berücksichtigen ist, daß »Pyramidon« nicht ausreichend wasserlöslich ist, um Injektionslösungen herstellen zu können. Die Kondensationsprodukte aus Aminoantipyrinen und N-substituierten Aminozuckern sind sehr gut wasserlöslich. The condensation products of N-succinoylglucosaminyl - 2 - (sulfanilamido) - 4,6 - dimethylpyrimidines, N - butyroylglucosaminyl -1 - 2 - (sulfanilamido) -4,6- dimethylpyrimidins, N - succinoylglucosaminyl - sulfamethoxy-pyridazins, succinoyl-glucosaminyl-sulfachinoxalins are in themselves good or slightly soluble in water, while the starting sulfonamides are practical are insoluble in water; they are not very toxic, but nonetheless therapeutic in vivo effective. In addition to the significantly improved compatibility, the condensation products have from N-substituted amino sugars and sulfonamides further the great advantage that injectable solutions can be produced whose p-value is in the physiological range while the starting sulfonamides are in the form of their sodium compounds, which have been used up to now react strongly alkaline as injection solutions and therefore only limited use can find. Also the condensation products of aminoantipyrines and N-substituted ones Aminosugars have valuable pharmacological properties, such as a comparison with "Pyramidon" - shows, taking into account that "Pyramidon" is not sufficient is water-soluble in order to be able to prepare injection solutions. The condensation products from aminoantipyrines and N-substituted amino sugars are very soluble in water.

Es wurde nun in überraschender Weise gefunden, daß man die thermische Stabilität von Lösungen solcher Aminozuckerderivate, die an der Carbonyl- und/oder NH2-Gruppe substituiert sind, wobei das N-Acetylglucosamin und die N-Acetylglucosaminylsulfonamide ausgenommen sind, erhöhen kann, ohne daß sich beim Sterilisieren Verfärbungen einstellen bzw. sich wasserunlösliche Zersetzungsprodukte bilden, wenn man die unsterilisierte Lösung zunächst mit Alkalibicarbonat auf einen physiologisch verträglichen p-Wert von etwa 6,0 bis etwa 7,0 einstellt und die Lösung dann mit bis zu 2,40/, an löslichen bzw. löslich gemachten Verbindungen oder Derivaten der schwefligen Säure, z. B. Dithionite, Pyrosulfite, Bisulfite, Hyposulfite, »Rongalite« usw., in Form von anorganischen und/oder organischen salzartigen Verbindungen als Stabilisatoren umsetzt. It has now been found, surprisingly, that the thermal Stability of solutions of such amino sugar derivatives that are attached to the carbonyl and / or NH2 group are substituted, the N-acetylglucosamine and the N-acetylglucosaminylsulfonamides are excluded, can increase without discoloration during sterilization or water-insoluble decomposition products form if the unsterilized First solution with alkali bicarbonate to a physiologically acceptable p-value adjusts from about 6.0 to about 7.0 and then the solution with up to 2.40 /, of soluble or solubilized compounds or derivatives of sulfurous acid, e.g. B. Dithionites, pyrosulfites, bisulfites, hyposulfites, "Rongalites", etc., in the form of inorganic ones and / or organic salt-like compounds as stabilizers.

Die Einstellung eines etwa neutralen pE-Wertes bei Injektionslösungen mit Alkalien ist zwar an sich üblich, doch haben Versuche gezeigt, daß man bei der Verwendung von Soda oder Natronlauge hier nicht zu den gewünschten Ergebnissen kommt. Überraschenderweise zeigte sich jedoch, daß bei Einstellung des p-Wertes von etwa 6,9 durch Natriumbicarbonat unter Verwendung von z. B. The setting of an approximately neutral pE value at Injection solutions with alkalis is common per se, but experiments have shown that one can use the Using soda or caustic soda does not achieve the desired results here. Surprisingly, however, it was found that when setting the p-value of about 6.9 by sodium bicarbonate using e.g. B.

Natriumbisulfit die Lösungen völlig stabil bleiben. Die nachstehend angegebenen Versuchsergebnisse belegen dies.Sodium bisulfite the solutions remain completely stable. The below The test results given prove this.

Versuchsergebnisse Nach Nach Alkali- Bisulfit- Beurteilungs- Sterili- Zugabe zusatz ergebnis der sation Alkali vor- 10 mgjg sterilisierten vor- handenes Substanz Lösung handenes PH PH NaOH 6,5 0 gelb 6,6 (Niederschl.) NaOH 6,5 + hell 6,7 (Niederschl.) Na2CO2 6,5 0 gelb 6,7 (Niederschl.) Na2CO3 6,5 + hell 6,7 (Niederschl.) NaHCO2 6,5 + farblos 6,8 NaHCO2 6,5 0 gelb 6,8 NaH CO2 6,7 + farblos 7,1 NaHCO2 6,7 0 gelb 7,15 NaHCOa 6,9 + nahezu farblos 7,4 NaHCO5 6,9 0 gelb 7,5 NaHCO2 7,1 1 + hellgelb 7,7 Die vorstehenden Teste wurden mit 100/gen Lösungen von ob 2-(Sulfanilamido) 4,6-dimethylpyrimidin-n-butyroylglucosamin ausgeführt. Die Einstellung des jeweils verschieden gewählten p-Wertes erfolgte mit Natronlauge, Soda, Methylglucamin und Natriumbicarbonat. In Parallelversuchen wurde Natriumbisulfit in drei verschiedenen Mengen zugesetzt. Die Zusatzmenge betrug im allgemeinen nur 10 mg auf 1 g Sulfonamidkondensationsprodukt. In zwei weiteren Vergleichsversuchen wurde die Zusatzmenge an Natriumbisulfit auf 20 bzw.Test results After after Alkali Bisulfite Assessment Sterile Adding additional result of the station Alkali pre- 10 mgjg sterilized pre- available substance solution available PH PH NaOH 6.5 0 yellow 6.6 (Precipitation) NaOH 6.5 + light 6.7 (Precipitation) Na2CO2 6.5 0 yellow 6.7 (Precipitation) Na2CO3 6.5 + light 6.7 (Precipitation) NaHCO2 6.5 + colorless 6.8 NaHCO2 6.5 0 yellow 6.8 NaH CO2 6.7 + colorless 7.1 NaHCO2 6.7 0 yellow 7.15 NaHCOa 6.9 + almost colorless 7.4 NaHCO5 6.9 0 yellow 7.5 NaHCO2 7.1 1 + light yellow 7.7 The above tests were carried out with 100% solutions of ob 2- (sulfanilamido) 4,6-dimethylpyrimidine-n-butyroylglucosamine. The different p-values selected in each case were set with sodium hydroxide solution, soda, methylglucamine and sodium bicarbonate. In parallel experiments, sodium bisulfite was added in three different amounts. The amount added was generally only 10 mg per 1 g of sulfonamide condensation product. In two further comparative tests, the amount of sodium bisulfite added was reduced to 20 or

24 mg erhöht. Der pH-Wert wurde vor und nach der Sterilisation gemessen. Die Sterilisationsdauer betrug im allgemeinen 20 Minuten bei 120°C. Parallelversuche, die mit einer länger dauernden Sterilisation bei herabgesetzter Temperatur, und zwar 1 Stunde bei 1200 C, erfolgten, zeigten etwa gleiche Ergebnisse.24 mg increased. The pH was measured before and after sterilization. The sterilization time was generally 20 minutes at 120 ° C. Parallel tests, those with longer sterilization at reduced temperature, and although 1 hour at 1200 ° C., the results were approximately the same.

Zur Vereinfachung der Versuchsdurchführung wurden an Stelle einer Natriumbisulfitlösung Kristalle von Natriumpyrosulfit (Na2S2O5) verwendet, die beim Auflösen in Wasser sofort in Natriumbisulfit übergehen. To simplify the experiment, instead of a Sodium bisulfite solution Crystals of sodium pyrosulfite (Na2S2O5) used in the Dissolve in water immediately convert to sodium bisulfite.

Aus der Tabelle geht somit hervor, daß man ohne Zusatz von Natriumbisulfit bei diesem Derivat keine brauchbaren Injektionslösungen erhält. Die Einstellung des p4Vertes auf etwa 6,5 durch andere Alkalien als Bicarbonat führt ebenfalls nicht zum Ziel, auch wenn das Bisulfit zugegen ist. The table thus shows that without the addition of sodium bisulfite does not receive any usable injection solutions with this derivative. The setting of the p4 value to about 6.5 due to alkalis other than bicarbonate also does not lead to the goal, even if the bisulfite is present.

Beispiel 1 5 g Sulfanilamidothiazol-N-formylglucosamin werden in 50ccm destilliertem Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und mit 10°10iger Natriumbicarbonatlösung ein p-Wert von etwa 6,5 eingestellt. Nach Zugabe von 0,05 g Natriumpyrosulfit = Natriumbisulfit wird die Lösung 20 Minuten bei 1200C sterilisiert. Nach der Sterilisation bleibt die Lösung nahezu farblos und hat einen pH-N\rert von 7,2. Example 1 5 g of sulfanilamidothiazole-N-formylglucosamine are in Dissolved 50ccm of distilled water, the solution decolorized with activated charcoal and with 10 ° 10iger Sodium bicarbonate solution set a p-value of about 6.5. After adding 0.05 g sodium pyrosulphite = sodium bisulphite, the solution is sterilized at 1200C for 20 minutes. After sterilization, the solution remains almost colorless and has a pH value of low of 7.2.

Beispiel 2 5 g Sulfanilamidopyridin-N-carbäthoxyglucosamin werden in 50 ccm destilliertem Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und mit 100/0iger Natriumbicarbonatlösung auf etwa pH = 7,0 eingestellt. Nach Zugabe von 0,05 g Natriumpyrosulfit = Natriumbisulfit wird die Lösung 20 Minuten bei 120"C sterilisiert. Diese Lösung ist nahezu farblos und hat einen pE-Wert von etwa 7,9. Example 2 5 g of sulfanilamidopyridine-N-carbethoxyglucosamine are dissolved in 50 ccm of distilled water, the solution decolorized with activated charcoal and with 100/0 sodium bicarbonate solution adjusted to about pH = 7.0. After adding The solution is 0.05 g of sodium pyrosulfite = sodium bisulfite at 120 ° C. for 20 minutes sterilized. This solution is almost colorless and has a pE value of about 7.9.

Aus den Versuchen und Beispielen geht hervor, daß das Maximum der Stabilisation je nach Art des Aminozuckers und der aminogruppentragenden Kondensationskomponente auch innerhalb des Bereiches von 6,0 bis 7,0 verschieden liegt. The experiments and examples show that the maximum of Stabilization depending on the type of amino sugar and the amino group-bearing condensation component is also different within the range of 6.0 to 7.0.

Beispiel 3 10 g N-Acetylglucosaminyl4-aminoantipyrin werden in 90 com Wasser gelöst und durch Zutropfen einer 10°/Oigen Natriumbicarbonatlösung ein p-Wert von 6,0 eingestellt. Nach Zugabe von 120 mg Natriumbisulfit = Natriumpyrosulfit wird die Lösung auf 100 ccm aufgefüllt und 1 Stunde bei 100"C sterilisiert. Example 3 10 g of N-acetylglucosaminyl4-aminoantipyrine are in 90 com dissolved in water and added dropwise with a 10% sodium bicarbonate solution P-value set of 6.0. After adding 120 mg of sodium bisulfite = Sodium pyrosulfite the solution is made up to 100 ccm and sterilized at 100 ° C. for 1 hour.

Beispiel 4 10 g N-Butyroylglucosaminyl4-aminoantipyrin werden in 90 ccm Wasser gelöst und durch Zutropfen einer 100/0eigen Natriumbicarbonatlösung ein pH-Wert von 6,1 eingestellt. Nach Zugabe von 120 mg Natriumbisulfit = Natriumpyrosulfit wird die Lösung auf 100 ccm aufgefüllt und 1 Stunde bei 100"C sterilisiert. Example 4 10 g of N-butyroylglucosaminyl4-aminoantipyrine are in 90 ccm of water and dissolved by adding dropwise a 100/0 sodium bicarbonate solution adjusted to a pH of 6.1. After adding 120 mg of sodium bisulfite = sodium pyrosulfite the solution is made up to 100 ccm and sterilized at 100 ° C. for 1 hour.

Beispiel 5 10 g N-Sucdnoylgiucosaminyl-2-suffanilamido,6-dimethylpyrimidin werden in 90 ccm Wasser gelöst und durch Zutropfen einer 100/0eigen Natriumbicarbonatlösung ein pH-Wert von 6,85 eingestellt. Nach Zugabe von 120 mg Natriumbisulfit = Natriumpyrosulfit wird die Lösung auf 100 ccm aufgefüllt und 1 Stunde bei 100"C sterilisiert. Example 5 10 g of N-sucdnoylgucosaminyl-2-suffanilamido, 6-dimethylpyrimidine are dissolved in 90 ccm of water and a 100/0 strength sodium bicarbonate solution is added dropwise adjusted to a pH of 6.85. After adding 120 mg of sodium bisulfite = sodium pyrosulfite the solution is made up to 100 ccm and sterilized at 100 ° C. for 1 hour.

Die gemäß den Beispielen 3 bis 5 erhaltenen Lösungen sind farblos und klar. The solutions obtained according to Examples 3 to 5 are colorless and sure.

Beispiel 6 1 g Nicotinoylglucosamin und 0,01 g Natriumbisulfit werden in 100 ccm Wasser gelöst, mit Natriumbicarbonat der pH-Wert 7 eingestellt und 20 Minuten bei 120°C erhitzt. Die Lösung ist farblos und klar. Example 6 1 g of nicotinoyl glucosamine and 0.01 g of sodium bisulfite are used dissolved in 100 ccm of water, adjusted to pH 7 with sodium bicarbonate and 20 Heated at 120 ° C for minutes. The solution is colorless and clear.

Beispiel 7 1 g Isonicotinoylglucosaminyl-isonicotinsaurehydrazid und 0,01 g Natriumbisulfit werden in 100 ccm Wasser gelöst, mit Natriumbicarbonat der pH-Wert 7 eingestellt und 20 Minuten bei 120"C erhitzt. Die Lösung ist farblos und klar. Example 7 1 g of isonicotinoylglucosaminyl-isonicotinic acid hydrazide and 0.01 g of sodium bisulfite are dissolved in 100 cc of water with sodium bicarbonate the pH is adjusted to 7 and heated for 20 minutes at 120 ° C. The solution is colorless and sure.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for increasing thermal stability of pharmacologically active aqueous solutions of such amino sugar derivatives, which are substituted on the carbonyl and / or N 112 group, with the exception of N-acetylglucosamine and the N-acetylglucosaminylsulfonamides, characterized in that they are unsterilized First solution with alkali bicarbonate to a physiologically acceptable p-value adjusts from 6.0 to 7.0, then up to 2.40 /, a derivative of the sulphurous Acid added and then sterilized as usual.

2. The method according to claim 1, characterized in that such Amino sugar derivatives are used, which are attached to the N H2 group by aliphatic or heterocyclic radicals are substituted.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that Such amino sugar derivatives are used, which are attached to the carbonyl group with sulfonamides are substituted.

4. The method according to claim 1 and 2, characterized in that Such amino sugar derivatives are used which are attached to the carbonyl group with aminoantipyrines are substituted.