DE1102166B

DE1102166B - Process for the manufacture of atropine

Info

Publication number: DE1102166B
Application number: DEM41581A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Hans Voigtlaender; Dr Werner Rosenberg; Dr Heinrich Mueller
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1959-05-21
Filing date: 1959-05-21
Publication date: 1961-03-16

Description

Verfahren zur Herstellung von Atropin Atropin wird im allgemeinen durch Racemisieren des bei der Extraktion von Duboisia- oder Hyoscyamusarten erhaltenen Hyoscyamins gewonnen.Process for making atropine Atropine is generally used by racemizing that obtained in the extraction of Duboisia or Hyoscyamus species Hyoscyamins won.

Auf synthetischem Wege wurde Atropin erstmals von Baden burg durch längere Behandlung von tropasaurem Tropin mit verdünnter Salzsäure bei Temperaturen unter 1000 C erhalten. Wolffenstein und Mamlock beschrieben als weitere Herstellungsmöglichkeit die Umsetzung von Acetyltropasäurechlorid mit Tropinhydrochlorid. Atropine was first produced synthetically by Badenburg prolonged treatment of tropic acid tropine with dilute hydrochloric acid at temperatures preserved below 1000 C. Wolffenstein and Mamlock described another manufacturing option the implementation of acetyl tropic acid chloride with tropine hydrochloride.

Friedemann und Gladych (vgl. Journal of the Chemical Society, London, 1956, I, S. 310) erwähnen in ihrer Veröffentlichung über die cis-trans-Isomerie bei Enolen in der Tropin-Reihe einen fehlgeschlagenen Versuch zur Herstellung von Atropin durch Hydrieren von a-Formylphenylessigsäuretropinester. Friedemann and Gladych (see Journal of the Chemical Society, London, 1956, I, p. 310) mention in their publication on the cis-trans isomerism in the case of enols in the tropine series, a failed attempt to produce Atropine by hydrogenating tropine α-formylphenylacetate.

Es war daher überraschend, daß die Hydrierung des a - Formylphenylessigsäuretropinesters dennoch unter bestimmten Bedingungen in guten Ausbeuten gelingt. It was therefore surprising that the hydrogenation of the a-formylphenylacetic acid tropine ester nevertheless succeeds in good yields under certain conditions.

Nach dem Verfahren der Erfindung wird der a-Formylphenylessigsäuretropinester mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel im Autoklav bei einer Temperatur von 40 bis 700 C, vorzugsweise 50 bis 550 C, und einem Druck von 50 bis 120 at hydriert. Aus dem Reaktionsgemisch wird der Katalysator in an sich bekannter Weise abgeschieden und das Atropin ebenfalls in an sich bekannter Weise gewonnen. According to the process of the invention, the tropine α-formylphenylacetate is obtained with hydrogen in the presence of Raney nickel in the autoclave at a temperature of 40 to 700 ° C., preferably 50 to 550 ° C., and a pressure of 50 to 120 atm. The catalyst is deposited from the reaction mixture in a manner known per se and the atropine also obtained in a manner known per se.

Der kristallisierte a-Formylphenylessigsäuretropinester wird in einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol gelöst und nach Zusatz von Raney-Nickel im Autoklav bei einer Temperatur von 40 bis 700 C, vorzugsweise 50 bis 550 C, und einem Druck von 50 bis 120 at mit Wasserstoff hydriert. Nach dem Abzentrifugieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Aus dem öligen Rückstand kristallisiert nach Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise Aceton, das Atropin aus und kann anschließend in an sich bekannter Weise in ein Salz, beispielsweise das Sulfat, das Methylbromid oder das Methylnitrat, übergeführt werden. Nach einer anderen Aufarbeitungsmethode kann der ölige Rückstand in einem geringen Überschuß einer verdümiten Säure gelöst und das Atropin nach dem Alkalisieren der Lösung mit Äther ausgeschüttelt werden. The crystallized a-Formylphenylessigsäuretropinester is in one low molecular weight aliphatic alcohol and dissolved after the addition of Raney nickel in the autoclave at a temperature of 40 to 700 C, preferably 50 to 550 C, and hydrogenated with hydrogen at a pressure of 50 to 120 atm. After centrifugation the catalyst, the solvent is distilled off in vacuo. From the oily The residue crystallizes after the addition of a suitable solvent, for example Acetone, the atropine from and can then in a known manner in a Salt, for example the sulfate, the methyl bromide or the methyl nitrate, converted will. After another work-up method, the oily residue can in one a small excess of a dilute acid dissolved and the atropine after alkalizing the solution can be shaken out with ether.

Aus den bei dem neuen Verfahren anfallenden Mutterlaugen wird durch Verseifen das Tropin zurückgewonnen, das wieder zur Synthese des a-Formylphenylessigsäuretropinesters verwendet werden kann. The mother liquors resulting from the new process become through Saponification of the tropine recovered, which is used again for the synthesis of the a-formylphenyl acetic acid tropine ester can be used.

Während bei dem Verfahren nach Wolff e n st Ciii und Mamlock etwa 30°/o Apoatropin gebildet wird, entstehen bei dem Verfahren nach der Erfindung höchstens 5 O/o Apoatropin, die sich leicht abtrennen lassen und dadurch die weitere Aufarbeitung wesentlich erleichtern. While in the Wolff method e n st Ciii and Mamlock about 30% apoatropin is formed, arise in the method according to the invention at most 5 O / o apoatropin, which can be easily separated off and thus further work-up make it much easier.

Den als Ausgangsmaterial verwendeten a-Formylphenylessigsäuretropinester kann man nach den Angaben in »Proceedings of the Empirial Academy of Japan«, Bd. 16, 1940, S. 230, durch Umsetzung des Phenylessigsäuretropinesters mit Ameisensäureäthylester und Natrium in absolutem Äther herstellen. The tropine α-formylphenylacetate used as starting material according to the information in "Proceedings of the Empirial Academy of Japan", Vol. 16, 1940, p. 230, by reacting the tropine phenylacetate with ethyl formate and make sodium in absolute ether.

Beispiel 16 g kristallisierter a- Formylphenylessigsäuretropinester werden in 2800 ccm Methanol nach Zusatz von 60g methanolfeuchtem Raney-Nickel bei einer Temperatur von 50 bis 550 C und einem Druck von 100 ast im Autoklav mit Wasserstoff hydriert. Nach 21 Stunden wird die Hydrierung beendet und der Ratalysator abzentrifugiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum vollständig entfernt und der ölige Rückstand (14 bis 16 g) mit der gleichen Menge Aceton angerieben. Das Atropin kristallisiert in langen orthorhombischen Prismen vom Schmelzpunkt 114 bis 1160 C. Example 16 g of crystallized tropine α-formylphenylacetate are in 2800 cc of methanol after the addition of 60g of methanol-moist Raney nickel at a temperature of 50 to 550 C and a pressure of 100 ast in the autoclave with hydrogen hydrogenated. The hydrogenation is ended after 21 hours and the catalyst is centrifuged off. The solvent is completely removed in vacuo and the oily residue (14th up to 16 g) rubbed with the same amount of acetone. The atropine crystallizes in long orthorhombic prisms from melting point 114 to 1160 C.

Nach einer anderen Aufarbeitungsmethode werden 16,4 g des öligen Rückstandes in 20 ccm 100/oiger Schwefelsäure gelöst, die Lösung mit Ammoniak auf einen p-Wert von 9 gebracht und fünfmal mit je 50 ccm Äther ausgeschiittelt. According to another work-up method, 16.4 g of the oily The residue was dissolved in 20 cc of 100% sulfuric acid and the solution was dissolved with ammonia brought a p-value of 9 and shaken out five times with 50 cc of ether each time.

Anschließend kann man das Atropin in bekannter Weise in ein Salz, beispielsweise in das Sulfat, oder in ein quaternäres Ammoniumsalz, wie das Methvlbromid oder das Nilethylnitrat. überführen. The atropine can then be converted into a salt in a known manner, for example in the sulfate, or in a quaternary ammonium salt, such as the methyl bromide or the nilethyl nitrate. convict.

Die Ausbeute an Atropinsulfat beträgt 60 bis 61°,o der Theorie (bezogen auf den a-Formylphenylessigsäuretropinester). The yield of atropine sulfate is 60 to 61 °, o of theory (based on on the a-formylphenylacetic acid tropine ester).

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of atropine, characterized in that that the a-Formylphenylessigsäuretropinester in a low molecular weight aliphatic Alcohol as a solvent with hydrogen in the presence of Raney nickel in the autoclave at a temperature of 40 to 700 C, preferably 50 to 550 C, and at one Print of 50 hydrogenated to 120 atm, from the reaction mixture the analyzer in an is deposited in a known manner and the atropine also wins in a known manner.

Papers considered: Journal of the Chemical Society (London), 1956, I, p. 310.