DE1095287B - Process for the preparation of antitussive compounds - Google Patents
Process for the preparation of antitussive compoundsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung hustenstWender Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer hustenstillenden Verbindungen der allgemeinen Formel in der Z einen Vinylen- oder Äthylenrest, R einen niedrigen Alkylrest und R' sowie R", die gleich oder verschieden sein können, einen niedrigen Alkylrest oder Wasserstoff bedeuten.Process for the preparation of antitussive compounds The present invention relates to a process for the preparation of novel antitussive compounds of the general formula in which Z is a vinylene or ethylene radical, R is a lower alkyl radical and R 'and R ", which can be the same or different, mean a lower alkyl radical or hydrogen.
Die Verbindungen der Erfindung gehören auf Grund pharmakologischer Untersuchungen zu den zentral wirkenden Hustenmitteln. Sie besitzen keine narkotische Wirkung und sind in dieser Hinsicht verschiedenen natürlichen und synthetischen Arzneimitteln überlegen, die gewöhnlich zur Hustenbehandlung angewendet werden.The compounds of the invention are pharmacological in nature Studies on the centrally acting cough suppressants. They don't possess a narcotic Effect and in this regard are different natural and synthetic Consider drugs commonly used to treat coughs.
Die in den letzten Jahren bezüglich zentral wirkender, nicht narkotischer
Hustenmittel durchgeführten Forschungsarbeiten führten zur Ermittlung verschiedener,
therapeutisch wirksamer Substanzen, die imstande sind, die Empfindlichkeitsschwelle
des Hustenzentrums des verlängerten Marks gegenüber zentripetalen Hustenimpulsen
ohne unerwünschte narkotische Wirkung zu erhöhen. Es wurde nun gefunden, daß die
Verbindungen der Erfindung eine mit Codein vergleichbare hustenstillende Wirkung
zeigen, die unerwünschten Nebenwirkungen der gewöhnlich angewendeten Arzneimittel
jedoch nicht besitzen. Die folgende Tabelle gibt die durchschnittliche vor Husten
schützende Dosis in mg%kg einiger Verbindungen der Erfindung an. Der Husten wurde
bei Meerschweinchen durch Einatmung von Acrolein als Aerosol verursacht.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht in der Umsetzung eines 2-Alkyl-3-pyridazinon-6-carbonsäurechlorids oder -alkylesters der Formel - worin Z einen Vinylen- oder Athylenrest und X einen niedrigen Alkoxyrest oder, Chlor bedeutet, mit überschüssigem Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin in einem)-Lösungsmittel. Dieses Verfahren führt in den meisten Fällen zu hervorragenden Ergebnissen. Man kann jedoch als Ausgangsverbindungen auch solche Substanzen verwenden, in denen sich die substituierte oder unsubstituierte Carbamidgruppe bereits am 6-ständigen C-Atom des Pyridazinrings befindet und das in 2-Stellung befindliche Stickstoffatom unsubstituiert ist. In diesem Falle wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Ausgangsstoff mit einem Halogenalkyl oder mit einem anderen geeigneten Alkylierungsmittel umgesetzt.The process for the preparation of the compounds according to the invention consists in the reaction of a 2-alkyl-3-pyridazinone-6-carboxylic acid chloride or alkyl ester of the formula - where Z is a vinylene or ethylene radical and X is a lower alkoxy radical or chlorine, with excess ammonia or with a primary or secondary amine in a) solvent. This procedure gives excellent results in most cases. However, substances can also be used as starting compounds in which the substituted or unsubstituted carbamide group is already on the 6-position carbon atom of the pyridazine ring and the nitrogen atom in the 2-position is unsubstituted. In this case, to prepare the compounds according to the invention, the starting material is reacted with a haloalkyl or with another suitable alkylating agent.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel l Eine Mischung aus 10 g 4,5-Dihydro-3-pyridazinon-6-carbonsäure und 100 ccm 2°/@ger Chlorwasserstofflösung in Methylalkohol wird unter Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Beim Kühlen fällt 6-Carbomethoxy-4,5-dihydro-3-pyridazinon aus, das filtriert und getrocknet wird. Ausbeute 9 g (85 0/,); Schmp. 136 bis 137° C. Das Carbäthoxya.naloge kann nach demselben Verfahren unter Verwendung von Äthylalkohol an Stelle von Methylalkohol hergestellt werden. Ausbeute 850/,. Schmp. 135 bis 136° C. 10 g 6-Carbomethoxy-4,5-dihydro-3-pyridazinon werden in einer Lösung aus 1,5 g Natrium und 100 ccm Methylalkohol gelöst. Dann werden bei Zimmertemperatur 10 g Methyljodid zugesetzt und die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur und etwa 1 Stunde bei 50 bis 60 'C gerührt, bis keine alkalische Reaktion mehr auftritt. Das als Nebenprodukt gebildete Dinatriuma-oxo-glutarat wird abfiitriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, das Chloroform abdestilliert und der Rückstand aus Methylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 6,5 g (60 °/o) 6-Carbomethoxy-2-methyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon, Schmp. 90 bis 95' C.The following examples explain the process according to the invention. Example 1 A mixture of 10 g of 4,5-dihydro-3-pyridazinone-6-carboxylic acid and 100 ccm 2% hydrogen chloride solution in methyl alcohol is heated under reflux for 6 hours. On cooling, 6-carbomethoxy-4,5-dihydro-3-pyridazinone precipitates, which is filtered and dried. Yield 9 g (85%); Mp. 136 to 137 ° C. The Carbäthoxya.naloge can be produced by the same process using ethyl alcohol instead of methyl alcohol. Yield 850 / ,. Melting point 135 ° to 136 ° C. 10 g of 6-carbomethoxy-4,5-dihydro-3-pyridazinone are dissolved in a solution of 1.5 g of sodium and 100 cc of methyl alcohol. Then 10 g of methyl iodide are added at room temperature and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature and for about 1 hour at 50 to 60 ° C. until an alkaline reaction no longer occurs. The disodium a-oxo-glutarate formed as a by-product is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is extracted with chloroform, the chloroform is distilled off and the residue is recrystallized from methyl alcohol. Yield 6.5 g (60%) 6-carbomethoxy-2-methyl-4,5-dihydro-3-pyridazinone, melting point 90 to 95 ° C.
10 g der oben erhaltenen Verbindung werden mit 25ccm konzentriertem Ammoniak gemischt; die feste Masse löst sich langsam; dann bildet sich ein Niederschlag. Nach 2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird dieser filtriert und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Weitere Mengen Produkt werden durch Einengen der Mutterlaugen erhalten. Ausbeute 6 g (66 °; o) 6-Carbamid-2-methyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon, Schmp. 170 bis 172° C.10 g of the compound obtained above are concentrated with 25ccm Ammonia mixed; the solid mass slowly dissolves; then a precipitate forms. After standing for 2 hours at room temperature, this is filtered and extracted from ethyl alcohol recrystallized. Further quantities of product are obtained by concentrating the mother liquors obtain. Yield 6 g (66 °; o) 6-carbamide-2-methyl-4,5-dihydro-3-pyridazinone, Mp. 170 to 172 ° C.
Beispiel 2 Einer Lösung von 13,9 g 3(2H)-Pyridazinon-6-carbonsäureamid werden 230 ccm Natriummethylatlösung (entsprechend 2,3 g Natrium), 800 ccm Methylalkohol und 14,2 g Methyljodid zugesetzt.'Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand sorgfältig getrocknet und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 850/, 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäureamid, Schmp. 198 bis 200° C. Diese Verbindung kann auch nach Beispiel 1 durch Umsetzung von 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäuremethylester mit konzentriertem Ammoniak hergestellt werden. Ausbeute 900/, Beispiel 3 Eine Mischung aus 40 g 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäure und 160 ccm Thionylchlorid wird unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Dann wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthyläther umkristallisiert. Ausbeute 900/, 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäurechlorid, Schmp. 116° C. Eine Lösung von 15 g 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäurechlorid in 300 ccm Chloroform wird auf etwa 0° C gekühlt, dann wird langsam unter Umrühren eine 25°joige wäßrige Methylaminlösung zugesetzt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Propylalkohol umkristallisiert. Ausbeute: 920/0 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäuremethylamid, Schmp. 155 bis 157° C. Beispiel 4 Einer Lösung von 15 g 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäurechlorid in 500 ccm Äthyläther wird eine Lösung von 17,5 ccm Diäthylamin in 150 ccm Äthyläther zugesetzt. Nach 1/2 Stunde wird der ausgefallene Niederschlag (Diäthylaminhydrochlorid) abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält ein Öl, das nach längerem Stehen kristallisiert. Es wird aus Propylalkohol umkristallisiert. Ausbeute: 841)/, 2-Methyl-3-pyridazinon-6-carbonsäurediäthylamid, Schmp. 73 bis 75' C. Beispiel 5 Eine Mischung aus 20 g 2-Butyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon-6-carbonsäuremethylester und 50 ccm konzentriertem Ammoniak wird 1 Stunde stehengelassen. Danach wird der gebildete Niederschlag filtriert und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Ausbeute: 92°/o 2-Butyl-4,5-dihydro-3-pyridazinon-6-carbonsäureamid, Schmp.172 bis 174° C.Example 2 230 cc of sodium methylate solution (corresponding to 2.3 g of sodium), 800 cc of methyl alcohol and 14.2 g of methyl iodide are added to a solution of 13.9 g of 3 (2H) -pyridazinone-6-carboxamide. The solvent is removed in vacuo , the residue carefully dried and recrystallized from ethyl alcohol. Yield 850 /, 2-methyl-3-pyridazinone-6-carboxamide, melting point 198 to 200 ° C. This compound can also be prepared according to Example 1 by reacting methyl 2-methyl-3-pyridazinone-6-carboxylate with concentrated ammonia . Yield 900 /, Example 3 A mixture of 40 g of 2-methyl-3-pyridazinone-6-carboxylic acid and 160 cc of thionyl chloride is heated under reflux for 3 hours. It is then evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ethyl ether. Yield 900 /, 2-methyl-3-pyridazinone-6-carboxylic acid chloride, melting point 116 ° C. A solution of 15 g of 2-methyl-3-pyridazinone-6-carboxylic acid chloride in 300 cc of chloroform is cooled to about 0 ° C. then a 25 ° aqueous methylamine solution is slowly added with stirring. The chloroform layer is separated off, the aqueous layer is extracted with chloroform, the combined chloroform extracts are evaporated to dryness and the residue is recrystallized from propyl alcohol. Yield: 920/0 2-methyl-3-pyridazinone-6-carboxylic acid methylamide, melting point 155 to 157 ° C. Example 4 A solution of 15 g of 2-methyl-3-pyridazinone-6-carboxylic acid chloride in 500 cc of ethyl ether becomes a solution of 17.5 cc of diethylamine in 150 cc of ethyl ether was added. After 1/2 hour the deposited precipitate (diethylamine hydrochloride) is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. An oil is obtained which crystallizes after prolonged standing. It is recrystallized from propyl alcohol. Yield: 841) /, 2-methyl-3-pyridazinone-6-carboxylic acid diethylamide, melting point 73 to 75 ° C. Example 5 A mixture of 20 g of 2-butyl-4,5-dihydro-3-pyridazinone-6-carboxylic acid methyl ester and 50 cc of concentrated ammonia is left to stand for 1 hour. The precipitate formed is then filtered off and recrystallized from ethyl alcohol. Yield: 92% 2-butyl-4,5-dihydro-3-pyridazinone-6-carboxamide, melting point 172 ° to 174 ° C.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1095287X | 1958-07-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1095287B true DE1095287B (en) | 1960-12-22 |
Family
ID=10873641
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEL33707A Pending DE1095287B (en) | 1958-07-17 | 1959-07-11 | Process for the preparation of antitussive compounds |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1095287B (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0023358A1 (en) * | 1979-07-30 | 1981-02-04 | Rohm And Haas Company | Process for the preparation of pyridazine derivatives |
-
1959
- 1959-07-11 DE DEL33707A patent/DE1095287B/en active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0023358A1 (en) * | 1979-07-30 | 1981-02-04 | Rohm And Haas Company | Process for the preparation of pyridazine derivatives |
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