DE1093370B

DE1093370B - Process for the preparation of 7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes

Info

Publication number: DE1093370B
Application number: DEC19460A
Authority: DE
Inventors: Richard Bennett Margerison; Anthony Charles Shabica; John Benjamin Ziegler
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1958-07-31
Filing date: 1959-07-24
Publication date: 1960-11-24

Description

Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R, für Wasserstoffatome oder Alkylreste, R3 für unsubstituierte oder substituierte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen oder Halogenatome stehen, und ihren Salzen, besonders mit Alkalimetallen. Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste sollen besonders genannt werden Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Pentylreste, oder Alkenylreste, wie Vinyl- oder 1-Propenylreste, oder Alkinylreste, z. B. der Äthinylrest. Substituenten dieser Reste sind z. B. freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppen, z. B. die Acetoxy-, Methoxy-, Phenoxy- oder Methylmercaptogruppe, Aminogruppen, wie die Dimethylaminogruppe oder Halogenatome.Process for the preparation of 7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes The present invention relates to a process for the preparation of 7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2 , 4-benzothiadiazine-1,1-dioxyden of the general formula wherein R1, R2 and R, represent hydrogen atoms or alkyl radicals, R3 represent unsubstituted or substituted, aliphatic hydrocarbon radicals, esterified or etherified hydroxyl groups or halogen atoms, and their salts, especially with alkali metals. Particularly mentioned as aliphatic hydrocarbon radicals are alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or pentyl radicals, or alkenyl radicals, such as vinyl or 1-propenyl radicals, or alkynyl radicals, e.g. B. the ethynyl radical. Substituents of these radicals are, for. B. free, esterified or etherified hydroxyl or mercapto groups, e.g. B. the acetoxy, methoxy, phenoxy or methyl mercapto group, amino groups such as the dimethylamino group or halogen atoms.

Die neuen 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde und ihre Salze zeigen diuretische und natriuretische Wirksamkeit und sollen als Heilmittel Verwendung finden.The new 7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde and their salts show diuretic and natriuretic activity and are said to be Find remedies use.

In erster Linie sind solche 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde der oben angegebenen Formel und deren Salze durch eine hervorragende, diuretische Wirksamkeit ausgezeichnet, in denen R1, Ra und R4 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten und R3 ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder halogensubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt. Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirksamkeit noch diejenigen Verbindungen obiger Formel und deren Salze hervor, worin R,, R2 und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen und R3 ein Halogenatom, wie ein Brom-, Fluor- oder besonders ein Chloratom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Besonders wirksame Verbindungen sind z. B. das 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, ferner das 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, das 2-Methyl- und das 4-Methyl-6-chlor- 7 -sulfamyl -3,4- dihydro -1,2,4-benzothiadiazin -1,1-dioxyd und das 2-Methyl-6-chlor-7-methyl-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd und deren Salze.Primarily such 7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxides are the formula given above and its salts by an excellent, diuretic Excellent effectiveness in which R1, Ra and R4 are hydrogen atoms or alkyl radicals having 1 to 5 carbon atoms and R3 is a halogen atom, an alkoxy group with 1 to 5 carbon atoms or an unsubstituted or halogen-substituted one Represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Out of this group stand out in with regard to their effectiveness, those compounds of the above formula and their Salts emerge, in which R 1, R 2 and R 1 have the meaning given above and R3 a halogen atom such as a bromine, fluorine or especially a chlorine atom or an alkyl group means having 1 to 5 carbon atoms. Particularly effective compounds are, for. B. the 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide, also the 6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide, the 2-methyl- and 4-methyl-6-chloro-7-sulfamyl -3,4-dihydro -1,2,4-benzothiadiazine -1,1-dioxide and 2-methyl-6-chloro-7-methyl-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide and their salts.

Die neuen Verbindungen werden überraschenderweise erhalten, wenn man ein 1-Amino-benzol-2,4-disulfohalogenid der Formel worin R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen und hal für ein Halogenatom steht, oder eines seiner Salze mit Formaldehyd oder einer formaldehydabgebenden Verbindung in Gegenwart von Halogenwasserstoff reagieren läßt, das Reaktionsprodukt dann mit einer Verbindung der Formel N HZ - R1, worin R1 die obengenannte Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls anschließend erhaltene 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde mit substituierbaren Stickstoffatomen in an sich bekannter Weise alkyliert und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze überführt. Als Halogenwasserstoff kommt in erster Linie Chlorwasserstoff in Frage. Die Reaktion wird vorzugsweise in. Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen, wie eines organischen Lösungsmittels, z. B. Äther, Diäthylenglykol-dimethyläther, p-Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, z. B. Benzol oder Toluol, oder eines halogenierten, niederen, aliphatischen Kohlenwasserstoffes, z. B. Tetrachloräthan. Formaldehydabgebende Verbindungen sind Polymere des Formaldehyds, wie Paraformaldehyd oder Trioxan, oder reaktionsfähige, funktionelle Derivate des Formaldehyds, wie Acetale, z. B. Dimethoxymethan oder Diäthoxymethan, oder Hexamethylentetramin oder Chlormethyl-methyläther. Der Halogenwasserstoff wird vorzugsweise in gasförmiger Form verwendet und, wenn notwendig, im Überschuß, um die Bildung des als Zwischenprodukt entstehenden N-Halogenmethyl-anilinderivates sicherzustellen. Die Reaktion läßt sich bei Raumtemperatur, erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z. B. bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, und vorzugsweise in Abwesenheit von Wasser durchführen.The new compounds are surprisingly obtained when a 1-amino-benzene-2,4-disulfohalide of the formula in which R2 and R3 have the abovementioned meaning and hal stands for a halogen atom, or one of its salts is allowed to react with formaldehyde or a formaldehyde-releasing compound in the presence of hydrogen halide, the reaction product then with a compound of the formula N HZ - R1, in which R1 has the abovementioned meaning possesses, converts and optionally then obtained 7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxides with substitutable nitrogen atoms in a known manner alkylated and / or obtained salts into the free compounds or obtained free compounds converted into their salts. The hydrogen halide primarily used is hydrogen chloride. The reaction is preferably carried out in the presence of a solvent such as an organic solvent, e.g. B. ether, diethylene glycol dimethyl ether, p-dioxane or tetrahydrofuran, or an aromatic hydrocarbon, e.g. B. benzene or toluene, or a halogenated, lower, aliphatic hydrocarbon, e.g. B. tetrachloroethane. Formaldehyde-releasing compounds are polymers of formaldehyde, such as paraformaldehyde or trioxane, or reactive, functional derivatives of formaldehyde, such as acetals, e.g. B. dimethoxymethane or diethoxymethane, or hexamethylenetetramine or chloromethyl methyl ether. The hydrogen halide is preferably used in gaseous form and, if necessary, in excess in order to ensure the formation of the N-halomethylaniline derivative formed as an intermediate product. The reaction can be carried out at room temperature, lower or higher temperature, e.g. B. at the boiling point of the solvent, and preferably in the absence of water.

Die Verbindung der Formel R1 - N HZ wird in gasförmiger Form oder in Lösung, z. B. in einem der obengenannten Lösungsmittel, zur Reaktionsmischung zugegeben. Auch kann man das Lösungsmittel, das in der ersten Stufe verwendet wird, entfernen und für die zweite Stufe durch ein anderes ersetzen. Vorzugsweise verwendet man jedoch bei beiden Stufen das gleiche Lösungsmittel. Dabei kann man sowohl unter Kühlung wie bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur arbeiten. Vorteilhaft wird man auch einen Überschuß des Halogenwasserstoffes vor dem Zugeben der Verbindung der Formel N H2 - R1 entfernen, um größere Verluste durch Neutralisation des Amins zu verhindern. Der Halogenwasserstoff läßt sich entweder durch Erhöhen der Temperatur und/oder durch Vermindern des Druckes im Reaktionsgefäß entfernen.The compound of the formula R1 - N HZ is in gaseous form or in solution, e.g. B. in one of the above solvents, to the reaction mixture admitted. You can also use the solvent that is used in the first stage, remove and replace with another for the second stage. Used preferably however, the same solvent is used in both stages. You can use both under Cooling like working at room temperature or elevated temperature. Becomes beneficial also use an excess of the hydrogen halide before adding the compound of the formula N H2 - R1 to remove larger losses through neutralization of the amine to prevent. The hydrogen halide can either be increased by increasing the temperature and / or remove by reducing the pressure in the reaction vessel.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man die 1-Amino-benzol-2,4-disulfohalogenide erhalten durch Umsetzung eines Anilins der Formel worin R3 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Halogensulfonsäure, z. B. Chlorsulfonsäure.The starting materials are known or can be prepared by methods known per se. For example, the 1-amino-benzene-2,4-disulfohalides can be obtained by reacting an aniline of the formula wherein R3 and R2 have the meaning given above, with a halosulfonic acid, for. B. chlorosulfonic acid.

In erhaltenen 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden mit substituierbaren Stickstoffatomen kann man die Wasserstoffatome der Stickstoffgruppierungen in an sich bekannter Weise durch Alkylreste ersetzen. Die Alkylreste, wie Methyl- oder Äthylreste, kann man einführen durch Umsetzen der erhaltenen 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols mit einer starken Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure, Brom- oder jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure. Beispielsweise läßt man ein Dialkylsulfat, z. B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat, auf eine Lösung des 7-Sulfamyl-3,4-dihydro=1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyds in einer wäßrigen Alkalimetallhydroxydlösung, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung, einwirken. Dabei arbeitet man vorzugsweise in Lösungsmitteln, wie Wasser, oder in mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder tertiärem Butanol, Athern, wie Diäthylenglykol-dimethyläther, oder Formamiden, wie Dimethylformamid.In 7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes obtained with substitutable nitrogen atoms, the hydrogen atoms of the nitrogen groups can be used replace by alkyl radicals in a manner known per se. The alkyl radicals, such as methyl or ethyl radicals can be introduced by reacting the 7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde obtained with a reactive ester of an alkanol with a strong acid such as a Hydrohalic acid, e.g. B. hydrochloric acid, bromic or hydroiodic acid, or sulfuric acid. For example, a dialkyl sulfate, e.g. B. dimethyl or diethyl sulfate a solution of 7-sulfamyl-3,4-dihydro = 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide in one aqueous alkali metal hydroxide solution, such as lithium, sodium or potassium hydroxide solution, act. It is preferable to work in solvents, such as water, or in water-miscible organic solvents such as lower alkanols, e.g. B. Methanol, ethanol, propanol, isopropanol or tertiary butanol, ethers such as diethylene glycol dimethyl ether, or formamides such as dimethylformamide.

Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion mit wäßrigen Säuren, wie Mineralsäure, z. B. Schwefel-oder Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Diese wiederum lassen sich in Dimetallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen durch Behandeln z. B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Umsetzen der freien Verbindung in einem Äther, wie Paradioxan oder Diäthylenglykol-dimethyläther, mit einem Alkalimetallhydrid oder -amid, z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid, oder Natrium- oder Kaliumamid. Dabei lassen sich Mono- oder Polysalze erhalten.The new compounds are obtained depending on the reaction conditions in free form or in the form of their salts. Metal salts obtained can e.g. B. by Reaction with aqueous acids such as mineral acid, e.g. B. sulfuric or hydrohalic acid, for example hydrochloric acid, can be converted into the free compounds. This in turn can be converted into dimetal salts, such as alkali metal salts, by treatment z. B. with a metal hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide, in a solvent, such as an alkanol, e.g. B. methanol or ethanol, or in water and then Evaporation of the solvent or by reacting the free compound in one Ethers, such as paradioxane or diethylene glycol dimethyl ether, with an alkali metal hydride or amide, e.g. B. sodium or potassium hydride, or sodium or potassium amide. Included mono- or poly-salts can be obtained.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 Durch eine gut gerührte Suspension von 0,46 g Paraformaldehyd in einer Lösung von 5,0 g 5-Chloranilin-2,4-disulfonylchlorid in 25 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther läßt man bei Raumtemperatur gasförmigen Chlorwasserstoff 1 Stunde durchperlen. Die erhaltene Lösung wird dann 10 Minuten auf 50° erwärmt und der Überschuß des gasförmigen Chlorwasserstoffs unter vermindertem Druck entfernt, wobei man eine Lösung des intermediär gebildeten 5-CWor-N-chlormethyl-anilin-2,4-disulfonylchlorids in Diäthylenglykol-dimethyläther erhält. Dann leitet man wasserfreien Ammoniak unter gutem Rühren und Kühlen in die Reaktionslösung, bis diese basisch reagiert, worauf man auf 45° erwärmt, vom ausgefallenen Ammoniumchlorid abfiltriert und das 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd durch Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck und Zufügen von 35 cm3 Wasser ausfällt. Das rohe Produkt wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert; F.267 bis 272° (Ausbeute 54°/0).The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius. Example 1 Through a well-stirred Suspension of 0.46 g of paraformaldehyde in a solution of 5.0 g of 5-chloroaniline-2,4-disulfonyl chloride in 25 cm3 of diethylene glycol dimethyl ether is left in gaseous form at room temperature Bubble through hydrogen chloride for 1 hour. The resulting solution is then 10 minutes heated to 50 ° and the excess of gaseous hydrogen chloride under reduced Pressure removed, a solution of the intermediate formed 5-CWor-N-chloromethyl-aniline-2,4-disulfonyl chloride obtained in diethylene glycol dimethyl ether. Then you pass in anhydrous ammonia Good stirring and cooling in the reaction solution until it reacts basic, whereupon it is heated to 45 °, the precipitated ammonium chloride is filtered off and the 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide by concentrating the filtrate under reduced pressure and adding 35 cm3 of water fails. The crude product is recrystallized from aqueous methanol; F.267 to 272 ° (yield 54 ° / 0).

Läßt man 5-Methyl-anilin-2,4-disulfonylchlorid mit Paraformaldehyd in Gegenwart von Chlorwasserstoff und anschließend mit Ammoniak, wie oben beschrieben, reagieren, so erhält man das 6-Methyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd; F. 263 bis 265° (Ausbeute 400/0). Beispiel 2 Eine Lösung von 10g 5-Chloranilin-2,4-disulfonylchlorid und 2,48 g Chlormethyl-methyläther in 70 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther wird bei 20 bis 30° unter gutem Rühren mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Nach 1 Stunde erwärmt man 10 Minuten auf 50°, kühlt die Reaktionsmischung und läßt bei Raumtemperatur trockene Luft 25 Minuten durch die Lösung durchperlen, wobei gleichzeitig der Druck vermindert wird.Leaving 5-methyl-aniline-2,4-disulfonyl chloride with paraformaldehyde in the presence of hydrogen chloride and then with ammonia, as described above, react, the 6-methyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide is obtained; M.p. 263 to 265 ° (yield 400/0). Example 2 A solution of 10 g of 5-chloroaniline-2,4-disulfonyl chloride and 2.48 g of chloromethyl methyl ether in 70 cm3 of diethylene glycol dimethyl ether treated with gaseous hydrogen chloride at 20 to 30 ° with thorough stirring. To 1 hour is heated to 50 ° for 10 minutes, the reaction mixture is cooled and left at Bubble room temperature dry air through the solution for 25 minutes, taking at the same time the pressure is reduced.

Man kühlt die Lösung im Eisbad und leitet bei 10 bis 30° 55 Minuten gasförmiges Ammoniak in die Lösung. Man läßt die basische Reaktionsmischung 1 Stunde stehen, filtriert vom ausgefallenen Niederschlag, der hauptsächlich aus Ammoniumchlorid besteht, ab und wäscht mit 30 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther nach. Dann dampft man ungefähr 60 cm3 des Lösungsmittels aus den vereinigten Filtraten ab, verdünnt den Rückstand mit 70 cm3 Wasser, worauf der Niederschlag abfiltriert wird. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Wasser und Methanol erhält man das 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, das mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist (Ausbeute 350/j. The solution is cooled in an ice bath and gaseous ammonia is passed into the solution at 10 to 30 ° for 55 minutes. The basic reaction mixture is left to stand for 1 hour, the precipitate which has separated out, which consists mainly of ammonium chloride, is filtered off and washed with 30 cm 3 of diethylene glycol dimethyl ether. About 60 cm3 of the solvent are then evaporated from the combined filtrates, the residue is diluted with 70 cm3 of water, whereupon the precipitate is filtered off. After recrystallization from a mixture of water and methanol, 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide, which is identical to the product obtained according to Example 1, is obtained is (yield 350 / j.

2,6 g 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd werden in 11 cm3 einer lnormalen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und 40 cm3 Wasser gelöst. Man kühlt auf 10° ab, gibt 1,4 g Dimethylsulfat zu und rührt 1 Stunde bei 10° und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Dann filtriert man den Niederschlag (Ausbeute 2,4 g) ab, kristallisiert ihn 4mal aus wäßrigem Äthanol um und erhält so das 2-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd; F. 240 bis 245°.2.6 g of 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide are in 11 cm3 of a normal aqueous sodium hydroxide solution and 40 cm3 of water solved. The mixture is cooled to 10 °, 1.4 g of dimethyl sulfate are added and the mixture is stirred for 1 hour 10 ° and another hour at room temperature. The precipitate is then filtered off (Yield 2.4 g), recrystallized 4 times from aqueous ethanol and obtained so the 2-methyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide; F. 240 to 245 °.

Aus der Mutterlauge läßt sich das 2-Methyl-6-chlor-7-(N-methylsulfamyl)-3,4-dihvdro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd durch Lösen in Äthanol und Ausfällen mit Wasser isolieren; F. 203 bis 206°.The 2-methyl-6-chloro-7- (N-methylsulfamyl) -3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide can be extracted from the mother liquor isolate by dissolving in ethanol and precipitating with water; F. 203 to 206 °.

Zu einer Lösung von 12,2 g 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd in einer Mischung von 55 cm3 lnormalem, wäßrigem Natriumhydroxyd und 200 cm3 Wasser gibt man 6,9 cm3 Diäthylsulfat. Die Reaktionsmischung wird bei 10 bis 20° 511, Stunden gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der viskose Niederschlag,44rd abgetrennt, in wenig Äthanol gelöst und vom nicht umgesetzten 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd abfiltriert. Beim Stehenlassen des Filtrates bei Raumtemperatur kristallisiert das 2-Äthyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd aus, das aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wird; F. 195 bis 198° (Ausbeute 1,2 g). Beispiel 3 Eine Lösung von 6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd (F. 198 bis 200°, erhalten analog Beispiel 1 aus 5-Trifluormethyl-anilin-2,4-disulfonylchlorid) in wäßrigem Natriumhydroxyd wird mit Dimethylsulfat bei ungefähr 10° behandelt. Die erhaltene kristalline Mischung wird durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Wasser (7:3), wobei zuerst das 2-Methyl-6-trifluormethyl-7-(N-methylsulfamyl)-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd (F. 235 bis 237°) und dann das 2-Methyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd (F. 232 bis 234°) auskristallisiert, getrennt. Beispiel 4 Durch eine gut gerührte Suspension von 0,46 g Paraformaldehyd in einer Lösung von 5 g 5-Chloranüin-2,4-disulfonylchlorid in 25 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther und 5 g Wasser läßt man 1 Stunde bei Raumtemperatur gasförmigen Chlorwasserstoff durchperlen. Die erhaltene Lösung wird dann 10 Minuten auf 50° erwärmt und die überschüssige Salzsäure unter vermindertem Druck entfernt. Dann leitet man wasserfreien Ammoniak unter gutem Rühren und Kühlen in die Reaktionslösung, bis diese basisch reagiert, worauf man auf 50° erwärmt, vom ausgefallenen Ammoniumchlorid abfiltriert und das Reaktionsprodukt durch Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck und Zufügen von 35 cm3 Wasser ausfällt. Das rohe Produkt wird mehrmals aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält so 0,98 g 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro -1,2,4 - benzothiadiazin-1,1-dioxyd; F. 267 bis 272°.To a solution of 12.2 g of 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide in a mixture of 55 cm3 of normal, aqueous sodium hydroxide and 200 cm3 of water one 6.9 cm3 of diethyl sulfate. The reaction mixture is stirred at 10 to 20 ° 511 hours and then left to stand overnight at room temperature. The viscous precipitate, separated off, dissolved in a little ethanol and filtered off from the unreacted 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide. When the filtrate is left to stand at room temperature, the 2-ethyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide crystallizes out and is recrystallized from aqueous ethanol; M.p. 195 to 198 ° (yield 1.2 g). Example 3 A solution of 6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide (mp 198 ° to 200 °, obtained analogously to Example 1 from 5-trifluoromethyl-aniline -2,4-disulfonyl chloride) in aqueous sodium hydroxide is treated with dimethyl sulfate at about 10 °. The crystalline mixture obtained is obtained by recrystallization from a mixture of methanol and water (7: 3), the 2-methyl-6-trifluoromethyl-7- (N-methylsulfamyl) -3,4-dihydro-1,2,4 -benzothiadiazine-1,1-dioxide (mp 235-237 °) and then the 2-methyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide (F. 232 to 234 °) crystallized out, separated. Example 4 Gaseous hydrogen chloride is bubbled through a well-stirred suspension of 0.46 g of paraformaldehyde in a solution of 5 g of 5-chloroanulin-2,4-disulfonyl chloride in 25 cm3 of diethylene glycol dimethyl ether and 5 g of water for 1 hour at room temperature. The solution obtained is then heated to 50 ° for 10 minutes and the excess hydrochloric acid is removed under reduced pressure. Anhydrous ammonia is then passed into the reaction solution with thorough stirring and cooling until it has a basic reaction, whereupon it is heated to 50 °, the precipitated ammonium chloride is filtered off and the reaction product is precipitated by concentrating the filtrate under reduced pressure and adding 35 cm3 of water. The crude product is recrystallized several times from aqueous methanol. 0.98 g of 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide are obtained in this way; F. 267 to 272 °.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyden of the general formula wherein R1, R2 and R4 represent hydrogen atoms or alkyl radicals, R3 represent unsubstituted or substituted, aliphatic hydrocarbon radicals, esterified or etherified hydroxyl groups or halogen atoms, and their salts, characterized in that a 1-aminobenzene-2,4-disulfohalide is used formula where R2 and R3 have the abovementioned meaning and hal stands for a halogen atom, or one of its salts is allowed to react with formaldehyde or a formaldehyde-releasing compound in the presence of hydrogen halide, the reaction product then with a compound of the formula N H2 - R1, in which R1 has the abovementioned meaning possesses, converts and optionally then obtained 7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde with substitutable nitrogen atoms in a manner known per se alkylated and / or obtained salts in the free compounds or obtained free compounds converted into their salts.