DE1090676B

DE1090676B - Process for the production of carnitine

Info

Publication number: DE1090676B
Application number: DES60379A
Authority: DE
Inventors: Dr Georges Lambert Jo Dechamps; Dr Fernand Aime Ghislain Binon
Original assignee: Labaz Laboratoires SA
Current assignee: Labaz Sanofi NV
Priority date: 1958-10-24
Filing date: 1958-10-24
Publication date: 1960-10-13

Description

DEUTSCHESGERMAN

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Chlorids der y-Trirnethylarnrnonium-^-oxybuttersäure, bekannt unter dem Namen »Carnitin«, der folgenden Formel:The invention relates to a process for the preparation of the chloride of γ-trimethylamine ammonium - ^ - oxybutyric acid, known under the name "Carnitine", the following formula:

(CHg)₃N-CH₂-CHOH-CH₂-COOH(CHg) ₃ N-CH ₂ -CHOH-CH ₂ -COOH

ClCl

Da durch neuere experimentelle Arbeiten festgestellt worden ist, daß Carnitin bestimmte biologische Wirkungen auf den tierischen und menschlichen Organismus besitzt, hat die Herstellung dieses Stoffes auf anderem Wege als durch die Verarbeitung von Fleischsaft, Magermilch oder anderen natürlichen Carnitinquellen ein erhebliches wirtschaftliches Interesse.Since it has been established by recent experimental work that carnitine has certain biological effects on the animal and human organism, the production of this substance has to be done by other means than by processing meat juice, skimmed milk or other natural sources of carnitine economic interest.

Bisher war es nicht möglich, größere Mengen reines, kristallisiertes Carnitin auf einfache Weise weder aus natürlichen Quellen noch durch Synthese herzustellen. Das einzige bisher bekannte Gewinnungsverfahren besteht im Ausfällen des Carnitins als Chloraurat, Reineckesalz oder Quecksilberkomplexverbindung aus Muskelextraktfraktionen, Fleischextrakt, Magermilch oder anderen natürlichen Quellen. Diese Arbeitsweisen erfordern jedoch nicht nur langwierige, schwierige und infolgedessen kostspielige Extraktions-, Reinigungs- und Regenerationsverfahren, sondern es ist auch, da die verwendeten Fällmittel nicht selektiv sind, sehr schwierig, auf diese Weise reines Carnitin in größeren Mengen herzustellen.So far it has not been possible to remove large amounts of pure, crystallized carnitine in a simple manner natural sources by synthesis. The only extraction process known so far exists in the precipitation of carnitine as chloro aurate, pure corner salt or mercury complex compound from muscle extract fractions, Meat extract, skimmed milk or other natural sources. However, these ways of working require not only lengthy, difficult and consequently costly extraction, purification and regeneration processes, but also, since the precipitants used are not selective, it is very difficult to do this in this way to produce pure carnitine in larger quantities.

Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Carnitin sind nachstehend angeführt.The previously known processes for the production of carnitine are listed below.

Im Jahre 1910 berichtete Engeland (Ber., 43 [1910], S. 2705), daß, wenn y-Dimethylamino-zJ-oxybuttersaurenitril-chlormethylat 10 Stunden in einer konzentrierten wäßrig-alkoholischen Salzsäure hydrolysiert wird, »nicht unbeträchtliche Mengen eines Körpers, der möglicherweise eine bimolecular-anhydrische (äther- oder esterartige) Verbindung darstellt, gebildet werden«. Bei dem Verfahren Engelands wurde die monomolekulare Verbindung von dem, was vom Autor als bimolekulare Substanz angesehen wurde, getrennt, indem die Tatsache ausgenutzt wurde, daß das Chloraurat des »bimolekularen« Derivats weniger löslich war als das Chloraurat der y-Trimethylammonium-jS-oxybuttersaure, da es einen höheren Goldgehalt besaß. Schon aus der Art der verwendeten Reaktionsmittel geht jedoch hervor, daß dieses Verfahren zum Abtrennen des Carnitins in Form seines Chloraurats für die Verwendung in technischem Maßstabe völlig ungeeignet ist.In 1910 Engeland reported (Ber., 43 [1910], p. 2705) that when y-dimethylamino-zJ-oxybutyrenitrile chloromethylate Is hydrolyzed for 10 hours in a concentrated aqueous-alcoholic hydrochloric acid, »not insignificant amounts of a body that may have a bimolecular anhydric (ethereal or ester-like) Connection represents, to be formed «. In Engeland's process, the monomolecular compound was used from what has been considered a bimolecular substance by the author, separated by the fact the fact that the chloro aurate of the "bimolecular" derivative was less soluble than the chloro aurate of the was exploited y-Trimethylammonium-jS-oxybutyric acid, since it is a possessed higher gold content. However, it is already apparent from the nature of the reactants used that this Process for separating carnitine in the form of its chloroaurate for use on an industrial scale is completely unsuitable.

Im Jahre 1953 beschrieben H. E. Carter und P. K. Bhattacharyya (J. Am. Chem. Soc, 75 [1953], S. 2503) ein anderes Verfahren zur Herstellung von von Carnitin. Dieses Verfahren ist jedoch von dem Verfahren der vorliegenden Erfindung völlig verschieden, da nach ihm y-Amino-yS-oxybuttersäure und nicht y-Di-Verfahren zur Herstellung
von CarnitinIn 1953, HE Carter and PK Bhattacharyya (J. Am. Chem. Soc, 75 [1953], p. 2503) described another process for the preparation of carnitine. However, this process is completely different from the process of the present invention, since it uses γ-amino-γS-oxybutyric acid and not γ-Di processes for preparation
of carnitine

Anmelder:
Societe des Laboratoires LABAZ, BrüsselApplicant:
Societe des Laboratoires LABAZ, Brussels

Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,Representative: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. DannenbergDipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,and Dr. V. Schmied-Kowarzik, patent attorneys,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39Frankfurt / M., Große Eschenheimer Str. 39

Dr. Georges Lambert Joseph DechampsDr. Georges Lambert Joseph Dechamps

und Dr. Fernand Aime Ghislain Binon, Brüssel,and Dr. Fernand Aime Ghislain Binon, Brussels,

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

methylamino-/? - oxybuttersäurenitrilchlormethylat als Zwischenprodukt für die Herstellung von Carnitin verwendet wird.methylamino- /? - oxybutyric acid nitrile chloromethylate as Intermediate product used for the manufacture of carnitine.

Ein weiteres Verfahren wurde von E. Strack, H. Roehnert und I. Lorenz (Ber., 86 [1953], S. 525) beschrieben. Bei diesem Verfahren wird wie nach der vorliegenden Erfindung y-Dimethylamino-zS-oxybuttersäurenitril als Ausgangsmaterial verwendet, das zwar nicht direkt, sondern über den Äthyliminäther hydrolysiert wird, der in einem wasserfreien alkoholischen Medium gebildet wird. Bei den Verfahrensmaßnahmen, die sich mit der Abtrennung des Carnitins nach der Hydrolyse befassen, werden bei diesem Verfahren, im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung, Reineckesalz und Silbersulfat angewendet, wodurch der Möglichkeit der Anwendung dieses Verfahrens in größerem Ausmaße naturgemäß enge Grenzen gesetzt sind.Another method was used by E. Strack, H. Roehnert and I. Lorenz (Ber., 86 [1953], p. 525) described. In this process, as in the present invention, γ-dimethylamino-zS-oxybutyronitrile is used used as a starting material, which does not hydrolyze directly, but via the ethyl imine ether which is formed in an anhydrous alcoholic medium. In the procedural measures that deal with the separation of the carnitine after hydrolysis are, in contrast, with this process Applied to the present invention, Reineckesalz and silver sulfate, thereby increasing the possibility of application this process is naturally subject to narrow limits on a larger scale.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in einer salzsauren Hydrolyse von y-Dimethylamino-jS-oxybuttersäurenitril-clüormethylat und der Trennungund Reinigung des entstandenenCarnitins unter bestimmtenBedingungen. Im Gegensatz zu den bereits bekannten Verfahren bietet die vorliegende Erfindung die Möglichkeit der Gewinnung von Carnitin mit einem Reinheitsgrad von mindestens 95%, un zwar selbst dann, wenn in technischem Maßstab gearbeitet wird, was einen wertvollen Fortschritt in der Herstellung dieser nützlichen Substanz darstellt.The process according to the invention consists in a hydrochloric acid hydrolysis of γ-dimethylamino-1S-oxybutyric acid nitrile chloromethylate and the separation and purification of the resulting carnitine under certain conditions. In contrast to the already known method, the present invention offers the possibility of Obtaining carnitine with a degree of purity of at least 95%, even if it is worked on an industrial scale, which is a valuable one Represents advancement in the manufacture of this beneficial substance.

009 627/416009 627/416

Das beanspruchte Verfahren kann schematisch wie folgt dargestellt werden:The claimed method can be represented schematically as follows:

Hydrolyse des Nitrils bei 50 bis 80°C mit konzentrierter SalzsäureHydrolysis of the nitrile at 50 to 80 ° C with concentrated hydrochloric acid

Φ Abkühlen Φ cool down

Φ
Abscheiden des NH₄Cl und etwaiger nicht anorganischer, nicht saurer Verunreinigungen Φ
Separation of the NH ₄ Cl and any non-inorganic, non-acidic impurities

Φ Reinigen mit Adsorptionsmittel Φ Cleaning with adsorbent

Φ Eindampfen Φ Evaporation

• Φ• Φ

Aufnehmen in
IsopropylalkoholRecord in
Isopropyl alcohol

FiltrierenFilter

Aufnehmen in
konzentrierter SalzsäureRecord in
concentrated hydrochloric acid

FiltrierenFilter

Φ
Eindampfen Φ
Evaporation

Φ ΦΦ Φ

Aufnehmen in 5 bis 15% Wasser enthaltendemAbsorb in water containing 5 to 15%

IsopropylalkoholIsopropyl alcohol

Aufnehmen in 5 bis 15°/₀ Record in 5 to 15 ° / ₀

Wasser enthaltendemContaining water

ÄthylalkoholEthyl alcohol

FiltrierenFilter

Aufnehmen in
IsopropylalkoholRecord in
Isopropyl alcohol

Φ
Filtrieren Φ
Filter

Aufnehmen der KristallePicking up the crystals

in 5 bis 15°/(, Wasser enthaltendemin 5 to 15 ° / (, containing water

ÄthylalkoholEthyl alcohol

Φ
Filtrieren Φ
Filter

Φ Φ Φ Waschen mit Aceton und Trocknen Φ Φ Φ Wash with acetone and dry

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend näher beschrieben.The method according to the invention is described in more detail below.

A. y-Dimethylamino-zS-oxybuttersaurenitril-chlormethylat wird in der ein- bis zweifachen Gewichtsmenge konzentrierter wäßriger Salzsäure, die mit Chlorwasserstoff übersättigt sein kann, bei einer Temperatur zwischen 50 und 80⁰C hydrolysiert.A. y-dimethylamino-zS-oxybuttersaurenitril-chloromethylate is hydrolyzed in the one to two times by weight of concentrated aqueous hydrochloric acid, which may be saturated with hydrogen chloride at a temperature between 50 and 80 ⁰ C.

Dieser Vorgang dauert 3 bis 7 Stunden, wobei die Reaktion innerhalb dieser Grenzen zweckmäßig verlängert wird, wenn in einem niedrigeren Temperaturbereich gearbeitet wird. Die Reaktion kann bei atmosphärischem Druck durchgeführt werden, in welchem Falle die Vorrichtung zweckmäßig mit einem Kondensator versehen wird, um den Verlust an Chlorwasserstoff auf das Mindestmaß zu beschränken. Wird jedoch in technischem Maßstab gearbeitet, so ist es vorteilhafter, wenn auch nicht wesentlich, bei autogenem Druck in einer geschlossenen. Anlage zu arbeiten. Zur Erzielung guter Ergebnisse soll die konzentrierte wäßrige Salzsäure wenigstens 30 und vorzugsweise 38 Gewichtsprozent Chlorwasserstoff enthalten (D = 1,19).This process takes 3 to 7 hours, the reaction being expediently prolonged within these limits if a lower temperature range is used. The reaction can be carried out at atmospheric pressure, in which case the apparatus is expediently provided with a condenser in order to minimize the loss of hydrogen chloride. However, when working on an industrial scale, it is more advantageous, if not essential, to use autogenous pressure in a closed one. Plant to work. To achieve good results, the concentrated aqueous hydrochloric acid should contain at least 30 and preferably 38 percent by weight of hydrogen chloride (D = 1.19).

Die Durchführung der Verseifung des y-Dimethylamino-^-oxybuttersäurenitril-chlormethylats in konzentrierter wäßriger Salzsäure, die gegebenenfalls auch mit Chlorwasserstoff übersättigt sein kann, schafft auch vorteilhafte Bedingungen für die Durchführung derCarrying out the saponification of the y-dimethylamino - ^ - oxybutyric acid nitrile chloromethylate in concentrated aqueous hydrochloric acid, which can optionally also be supersaturated with hydrogen chloride, also creates favorable conditions for the implementation of the

folgenden Maßnahmen der Abtrennung und Reinigung. Infolge der verschiedenen Löslichkeitsverhältnisse der nach der Hydrolyse vorhandenen verschiedenen Produkte kann man das entstandene Ammoniumchlorid zusammen mit den etwa gebildeten nicht anorganischen, nicht sauren Produkten leicht entfernen. Das Carnitin kann nach dem Abtrennen durch geeignete Lösungsmittel gereinigt werden.following measures of separation and cleaning. Due to the different solubility ratios of the After the hydrolysis, the various products present can be found in the ammonium chloride formed Easily remove together with any non-inorganic, non-acidic products formed. The carnitine can be cleaned with suitable solvents after separation.

Der Erfindung entsprechend wird vorgeschlagen, bei der Durchführung der Hydrolyse die Temperatur auf einen Bereich von 50 bis 80° C zu beschränken, da gefunden wurde, daß die untere Grenze dieses Bereiches für eine entsprechende Hydrolyse des Nitrils innerhalb angemessener Zeit ausreicht, während die Anwendung der oberen Grenze gewährleistet, daß die Bildung unerwünschter, insbesondere olefinartiger Nebenprodukte neben dem Carnitin auf ein Minimum beschränkt wird.According to the invention, it is proposed that the temperature be increased when the hydrolysis is carried out to restrict a range of 50 to 80 ° C, since it has been found that the lower limit of this range sufficient for a corresponding hydrolysis of the nitrile within a reasonable time during the application the upper limit ensures that the formation of undesirable, especially olefin-like by-products next to the carnitine is kept to a minimum.

Für die bei der erfindungsgemäßen Hydrolyse jeweils anzuwendenden Bedingungen sind daher eine Anzahl voneinander abhängiger Faktoren maßgebend, nämlich die Temperatur, die Dauer der Reaktion, die Konzentration der verwendeten wäßrigen Salzsäure und das Verhältnis zwischen den verwendeten Mengen an wäßriger Salzsäure und an Nitril.There are therefore a number of conditions to be used in each case for the hydrolysis according to the invention interdependent factors are decisive, namely the temperature, the duration of the reaction, the concentration the aqueous hydrochloric acid used and the ratio between the amounts of aqueous hydrochloric acid used Hydrochloric acid and nitrile.

B. Nach beendeter Hydrolyse wird die Reaktionsmischung auf etwa 5° C abgekühlt und so lange auf dieser Temperatur gehalten, bis das entstandene Ammoniumchlorid und nicht anorganische, nicht saure Nebenprodukte im wesentlichen auskristallisiert sind. Diese Abscheidung wird gefördert, indem man das kalte Reaktionsgemisch vor der fraktionierten Kristallisation mit Chlorwasserstoff übersättigt. Die Übersättigung ist jedoch für die wirksame Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht von ausschlaggebender Bedeutung. B. After the hydrolysis is complete, the reaction mixture is cooled to about 5 ° C and so long on this Maintained temperature until the resulting ammonium chloride and non-inorganic, non-acidic by-products are essentially crystallized. This deposition is encouraged by getting the cold The reaction mixture is supersaturated with hydrogen chloride before the fractional crystallization. The oversaturation is however, it is not of decisive importance for the effective implementation of the method according to the invention.

C. Nachdem das Reaktionsgemisch mit Hilfe eines Adsorptionsmittels gereinigt worden ist, wird das darin enthaltende Carnitinchlorid abgetrennt, und zwar zuerst durch Eindampfen des Reaktionsgemisches unter verringertem Druck bei einer Temperatur zwischen 50 und 60° C und dann durch Behandlung der erhaltenen Kristalle mit verschiedenen Lösungsmitteln.C. After the reaction mixture has been purified with the aid of an adsorbent, it is contained therein containing carnitine chloride separated, first by evaporation of the reaction mixture under reduced Pressure at a temperature between 50 and 60 ° C and then by treating the crystals obtained with different solvents.

Während des Eindampfens muß sorgfältig darauf geachtet werden, daß die Bildung von Olefinverbindungen verhindert wird. Es empfiehlt sich daher, unter verringertem Druck und innerhalb des angegebenen Temperaturbereichs zu arbeiten.Care must be taken during evaporation to prevent the formation of olefin compounds is prevented. It is therefore recommended under reduced pressure and within the specified temperature range to work.

Die erste Bedingung, welche die gewählten Lösungsmittel erfüllen müssen, besteht darin, daß sie hydrophil sind. Unter diesem Gesichtspunkt können z. B. die niedermolekularen Alkanole (C₁ bis C₄) und die niedermolekularen aliphatischen Ketone, wie Aceton, verwendet werden. Abgesehen vom Lösen des in den Carnitinkristallen noch vorhandenen Wassers müssen diese Lösungsmittel jedoch auch in der Lage sein, die Verunreinigungen des Carnitins, wie das Ammoniumchlorid und die Olennverbindungen und die nicht anorganischen, nicht sauren Nebenprodukte, soweit wie möglich zu lösen. Es wurden gefunden, daß diese Bedingungen sehr gut erfüllt werden, wenn entweder Isopropylalkohol oder Äthylalkohol oder diese beiden Alkohole nacheinander in der oben angegebenen Reihenfolge verwendet werden.The first condition that the solvents chosen must meet is that they be hydrophilic. From this point of view, e.g. B. the low molecular weight alkanols (C ₁ to C ₄ ) and the low molecular weight aliphatic ketones, such as acetone, can be used. Apart from dissolving the water still present in the carnitine crystals, however, these solvents must also be able to dissolve the impurities of the carnitine, such as ammonium chloride and the oil compounds and the non-inorganic, non-acidic by-products, as far as possible. It has been found that these conditions are met very well when either isopropyl alcohol or ethyl alcohol or these two alcohols are used one after the other in the order given above.

Es wurde weiter gefunden, daß das Lösen der das Carnitin begleitenden Nebenprodukte noch wirksamer durchgeführt werden kann, wenn der für die Reinigung verwendete Alkohol eine gewisse Menge Wasser enthält, die, in Abhängigkeit von der im zu behandelnden Gemisch bereits erzielten Reinheit, 5 bis 15% betragen kann.It has also been found that dissolving the by-products accompanying the carnitine is even more effective can be carried out if the alcohol used for cleaning contains a certain amount of water, which, depending on the purity already achieved in the mixture to be treated, can be 5 to 15%.

Eine zusätzliche Maßnahme, die, wenn auch nicht wesentlich, sich günstig auf das Ergebnis auswirkt, besteht darin, das nach der Reinigung des Hydrolyseproduktes mit Aktivkohle und dem Eindampfen erhaltene rohe Carnitin in Isopropylalkohol aufzunehmen, die Mischung zu nitrieren und eine Teillösung des erhaltenen Produktes in konzentrierter Salzsäure durchzuführen. Die konzentrierte Salzsäure wirkt auf diese Weise als Lösungsmittel und trägt dazu bei, daß ein größerer Teil des im Reaktionsgemisch vorhandenen Ammoniumchlorids und der nicht sauren Nebenprodukte entfernt wird. ίο Das so mit Salzsäure behandelte Produkt wird dann filtriert, das Filtrat eingedampft und das erhaltene Produkt mit den obenerwähnten alkoholischen Lösungsmitteln behandelt.An additional measure that, although not significantly, has a beneficial effect on the result, is that after cleaning the hydrolysis product with activated charcoal and evaporation obtained crude carnitine in isopropyl alcohol, which Nitrate the mixture and carry out a partial solution of the product obtained in concentrated hydrochloric acid. The concentrated hydrochloric acid acts in this way as a solvent and contributes to that a larger part the ammonium chloride present in the reaction mixture and the non-acidic by-products are removed. ίο The product so treated with hydrochloric acid is then filtered, the filtrate evaporated and the product obtained Product treated with the alcoholic solvents mentioned above.

Nachstehend werden einige Abänderungen der Trennungs- und Reinigungsverfahren, die auf den oben angeführten allgemeinen Prinzipien beruhen, beschrieben: I. Der nach dem Abdampfen der Chlorwasserstoffsäure zurückbleibende kristalline Brei wird in Isopropylalkohol aufgenommen und dann filtriert. Die erhaltenen Kristalle werden mit Äthylalkohol, der 5 bis 15 % Wasser enthält, durchtränkt. Das Gemisch wird mehrere Stunden stehengelassen und dann sorgfältig filtriert. Die zurückbleibenden Kristalle werden mit Aceton gewaschen und getrocknet.
II. Der nach dem Abdampfen der Chlorwasserstoffsäure zurückbleibende kristalline Brei wird einfach in Äthylalkohol, der 5 bis 15% Wasser enthält, aufgenommen. Das Gemisch wird mehrere Stunden stehengelassen und dann sorgfältig filtriert. Die zurückbleibenden Kristalle werden mit Aceton gewaschen und getrocknet.Some modifications to the separation and purification processes based on the general principles outlined above are described below: I. The crystalline slurry remaining after the hydrochloric acid has evaporated is taken up in isopropyl alcohol and then filtered. The crystals obtained are soaked in ethyl alcohol containing 5 to 15% water. The mixture is left to stand for several hours and then carefully filtered. The remaining crystals are washed with acetone and dried.
II. The crystalline paste remaining after the hydrochloric acid has evaporated is simply taken up in ethyl alcohol, which contains 5 to 15% water. The mixture is left to stand for several hours and then carefully filtered. The remaining crystals are washed with acetone and dried.

III. Der nach dem Abdampfen der Chlorwasserstoffsäure zurückbleibende kristalline Brei wird einfach in Isopropylalkohol aufgenommen, der 5 bis 15% Wasser enthält. Man läßt das Gemisch mehrere Stunden stehen und filtriert dann sorgfältig. Die zurückbleibenden Kristalle werden mit Aceton gewaschen und getrocknet.III. The crystalline slurry remaining after evaporation of the hydrochloric acid is simply dissolved in Isopropyl alcohol added, which contains 5 to 15% water. The mixture is left several Stand for hours and then filter carefully. The remaining crystals are washed with acetone washed and dried.

IV. Der nach dem Abdampfen der Chlorwasserstoffsäure zurückbleibende kristalline Brei wird in Isopropylalkohol aufgenommen, worauf filtriert wird und die Kristalle in konzentrierter Salzsäure aufgenommen werden. Das so erhaltene Gemisch wird nochmals filtriert und die Chlorwasserstofflösung unter verringertem Druck bei einer nicht über 6O⁰C hinausgehenden Temperatur eingedampft. Die nach dem Abdampfen verbleibenden Kristalle werden dann nach einem der oben unter I, II oder III beschriebenen Verfahren verarbeitet.IV. The crystalline paste remaining after the hydrochloric acid has evaporated is taken up in isopropyl alcohol, then filtered and the crystals taken up in concentrated hydrochloric acid. The resulting mixture is filtered again and evaporated hydrogen chloride solution under a reduced pressure at a non-6O ⁰ C beyond temperature. The crystals remaining after evaporation are then processed using one of the methods described above under I, II or III.

example 1

Es werden 2 kg y-Dimethylamino-ß-oxybuttersäurenitril-chlormethylat in 21 konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure (38 Gewichtsprozent Chlorwasserstoff gelöst. Die Lösung wird in einer Vorrichtung, die mit einem vertikalen Kühler und einer Rührvorrichtung ausgestattet ist, unter Rühren 3 Stunden bei atmosphärischem Druck auf 75° C erhitzt. Hierauf wird die Chlorwasserstofflösung abgekühlt und hierbei mit Chlorwasserstoff gesättigt. Die mit Chlorwasserstoff gesättigte Lösung wird durch eine Kühlmischung etwa 10 Stunden auf einer Temperatur von etwa 5° C gehalten. Das Ammoniumchlorid und die nicht sauren Verunreinigungen, die unter diesen Bedingungen auskristallisieren, werden in der Kälte durch Filtrieren entfernt. Das kalte Filtrat wird, nachdem es mit 11 Wasser verdünnt worden ist, durch Aktivkohle gereinigt.There are 2 kg of γ-dimethylamino-ß-oxybutyric acid nitrile chloromethylate in 21 concentrated aqueous hydrochloric acid (38 percent by weight of hydrogen chloride dissolved. The solution is in a device that is equipped with equipped with a vertical condenser and a stirrer, with stirring for 3 hours at atmospheric Pressure heated to 75 ° C. The hydrogen chloride solution is then cooled, and this is done with hydrogen chloride saturated. The solution saturated with hydrogen chloride is passed through a cooling mixture for about 10 hours kept at a temperature of about 5 ° C. The ammonium chloride and the non-acidic impurities, which crystallize out under these conditions are removed in the cold by filtration. The cold one Filtrate is after diluting it with 11% water has been purified by activated carbon.

Die Aktivkohle wird abfiltriert und die Chlorwasserstofflösung des Carnitins in einer Abdampfungsvor-The activated carbon is filtered off and the hydrogen chloride solution of carnitine in an evaporation

richtung unter verringertem Druck bei einer nicht über 60⁰C hinausgehenden Temperatur eingedampft.direction evaporated under reduced pressure at a temperature not exceeding ^{60 0 C.}

Wenn das Eindampfen so weit fortgeschritten ist, daß die Kristallisation einsetzt, wird es noch so lange fortgesetzt, wie die erhaltenen Kristalle noch gut durchgerührt werden können. Der kristalline Brei wird dann abgekühlt und in 1600 ecm Isopropylalkohol aufgenommen, wobei die zusammengeballten Kristallmassen zerkleinert werden. Das Gemisch wird dann filtriert und der Isopropylalkohol, mit dem die Kristalle durchfeuchtet sind, kräftig ausgedrückt.When the evaporation has progressed so far that crystallization begins, it will continue as long as how the crystals obtained can still be stirred well. The crystalline pulp will then cooled and taken up in 1600 ecm isopropyl alcohol, whereby the agglomerated crystal masses are crushed. The mixture is then filtered and the isopropyl alcohol with which the crystals are moistened, vigorously expressed.

Die erhaltenen Kristalle werden kalt 4 Stunden mit gewöhnlichem Äthylalkohol (94%) im Verhältnis von 0,7 ecm Äthylalkohol je g Carnitin behandelt. Hierbei ist darauf zu achten, daß alle Kristalle mit dem Alkohol benetzt werden und alle zusammengeballten Massen vollständig zerkleinert werden. Das Gemisch wird 4 Stunden stehengelassen und dann filtriert, bis die alkoholische Lösung im wesentlichen entfernt ist. Die zurückbleibenden Kristalle werden auf einem Filter mit Acton gewaschen und getrocknet.The crystals obtained are cold for 4 hours with ordinary ethyl alcohol (94%) in the ratio of 0.7 ecm of ethyl alcohol per g of carnitine treated. It is important to ensure that all crystals with the alcohol are wetted and all aggregated masses are completely crushed. The mixture is 4 hours allowed to stand and then filtered until the alcoholic solution is essentially removed. The ones left behind Crystals are washed on a filter with Acton and dried.

Ausbeute; 1600 g.Yield; 1600 g.

Analysen:Analysis:

Molekular-AnalyseMolecular analysis

Carnitin 96,4 %Carnitine 96.4%

Olefine (berechnet als Crotonbetain) 1,4 %Olefins (calculated as croton betaine) 1.4%

Ammoniumchlorid 1,1 %Ammonium chloride 1.1%

Feuchtigkeit 0,15 %Moisture 0.15%

Centesimal-Analyse
Theoretische Werte für CarnitinchloridCentesimal analysis
Theoretical values for carnitine chloride

C42.S3, H8,16, N7,08, C117,97,024,30;
gefundene Werte
C42,59, H8.28, N6,92, C118.22, 024,10.C42.S3, H8.16, N7.08, C117.97,024.30;
found values
C42.59, H8.28, N6.92, C118.22, 024.10.

Nach Abdampfen der
Salzsäure After evaporation of the
hydrochloric acid

IOIO

94% Äthylalkohol
+ 6% H₂O ....94% ethyl alcohol
+ 6% H ₂ O ....

90% Äthylalkohol
+ 10%H₂O ...90% ethyl alcohol
+ 10% H ₂ O ...

85% Äthylalkohol
+ 15% H₂O ...85% ethyl alcohol
+ 15% H ₂ O ...

Carnttan-
gehaltCarnttan-
salary Ausbeute
nach. Gewichtyield
after. weight 89 %89% 94,3%94.3% 91%91% 95 %95% 85%85% 96,4%96.4% 78%78%

An Stelle des wäßrigen Äthylalkohols kann auch wäßriger Isopropylalkohol verwendet werden. Das Verfahren stimmt mit dem oben beschriebenen überein, und die nachfolgende Tabelle zeigt den Prozentsatz des in dem Endprodukt enthaltenen rohen Carnitins und die Aus-Aqueous isopropyl alcohol can also be used in place of the aqueous ethyl alcohol. The procedure is the same as that described above, and the table below shows the percentage of in the Raw carnitine contained in the end product and the

ao beute in Gewichtsprozent in Abhängigkeit von der in dem verwendeten Isopropylalkohol enthaltenen Wassermenge. ao booty in percent by weight depending on the amount of water contained in the isopropyl alcohol used.

Carnitin-
gehaltCarnitine
salary Ausbeute
nach Gewichtyield
by weight Nach Abdampfen der
Salzsäure
100% Isopropylalkohol
95 % Isopropylalkohol
+ 5%H₂O
90 % Isopropylalkohol
+ 10%H₂O After evaporation of the
hydrochloric acid
100% isopropyl alcohol
95% isopropyl alcohol
+ 5% H ₂ O
90% isopropyl alcohol
+ 10% H ₂ O 89 %
93,3%
94,5%
95,2%89%
93.3%
94.5%
95.2% 94%
89%
82%94%
89%
82%

3535

Wird die verwendete Menge der konzentrierten wäßrigen Salzsäure in bezug auf das y-Dimethylamino-/?- oxybuttersäurenitril-chlormethylat verdoppelt, so werden die Filtrationsbedingungen nach der Auskristallisation des Ammoniumchlorids und der nicht sauren Verunreinigungen so verbessert, daß die Ausbeute an rohem Carnitin auf 92 Gewichtsprozent ansteigt. Bei dieser Variation des erfindungsgemäßen Verfahrens ist jedoch eine umfangreichere Vorrichtung erforderlich.Is the amount of concentrated aqueous hydrochloric acid used in relation to the γ-dimethylamino - /? - oxybutyronitrile chloromethylate doubled, so the filtration conditions are after the crystallization of ammonium chloride and non-acidic impurities so improved that the yield of crude carnitine increases to 92 weight percent. In this variation of the method according to the invention, however, is one more extensive device required.

Example 2

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 2 kg y-Dimethylamino-^-oxybuttersäurenitrilchlormethylat in konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert. Nach der Reinigung mit Aktivkohle wird das Reaktionsprodukt bei einer nicht über 6O⁰C hinausgehenden Temperatur eingedampft, bis die erhaltenen Kristalle so trocken wie möglich sind. Der kristalline Brei wird in wäßrigem Äthylalkohol aufgenommen, wobei 100 ecm Äthylalkohol auf je 100 g rohes _-. Carnitin verwendet werden und wobei sorgfältig darauf geachtet wird, daß etwaige zusammengeballte Kristallmassen völlig zerkleinert werden. Das Gemisch wird 10 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann filtriert, wobei der Äthylalkohol so kräftig wie möglich ausgedrückt wird. Die zurückbleibenden Kristalle werden mit Aceton gewaschen und getrocknet.According to the method described in Example 1, 2 kg of γ-dimethylamino - ^ - oxybutyric acid nitrile chloromethylate are hydrolyzed in concentrated aqueous hydrochloric acid. After purification with active carbon, the reaction product is evaporated in a non about 6O ⁰ C beyond temperature until the crystals obtained are as dry as possible. The crystalline paste is taken up in aqueous ethyl alcohol, 100 ecm of ethyl alcohol per 100 g of raw _-. Carnitine can be used and care being taken that any aggregated crystal masses are completely crushed. The mixture is left to stand for 10 hours at room temperature and then filtered, squeezing out the ethyl alcohol as vigorously as possible. The remaining crystals are washed with acetone and dried.

Die nachstehende Tabelle zeigt den Prozentsatz des im Endprodukt enthaltenen rohen Carnitins sowie die Ausbeute in Gewichtsprozent in Abhängigkeit von der Menge des in dem Alkohol enthaltenen Wassers.The table below shows the percentage of crude carnitine in the final product and the yield in percent by weight depending on the amount of water contained in the alcohol.

Example 3

2 kg γ - Dimethylamine -ß-oxybuttersäurenitril-chlormethylat werden in 21 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Hydrolyse wird wie im Beispiel 1 durchgeführt, mit dem Unterschied, daß das konzentrierte wäßrige salzsaure Medium nicht mit Chlorwasserstoff gesättigt wird. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches unter verringertem Druck bei einer nicht über 60° C hinausgehenden Temperatur werden die zurückbleibenden Kristalle in etwa 1600 ecm Isopropylalkohol aufgenommen und die Mischung filtriert.2 kg γ - Dimethylamine -SS- oxybuttersäurenitril-chloromethylate are dissolved in 21 concentrated hydrochloric acid. The hydrolysis is carried out as in Example 1, with the difference that the concentrated aqueous hydrochloric acid medium is not saturated with hydrogen chloride. After evaporation of the reaction mixture under reduced pressure at a temperature not exceeding 60 ° C., the remaining crystals are taken up in about 1600 ecm of isopropyl alcohol and the mixture is filtered.

Die erhaltenen Kristalle werden dann kalt in konzentrierter Salzsäure (38%) aufgenommen, wobei ein Verhältnis von 60 ecm konzentrierter Salzsäure auf je 75 g rohes Carnitin angewendet wird. Etwaige zusammengebackene Kristallmassen müssen vollständig zerkleinert werden. Die Lösung wird 2 Stunden langsam gerührt und dann über Nacht bei einer Temperatur von etwa 5° C stehengelassen. Die nicht sauren Verunreinigungen und das Ammoniumchlorid, die unter diesen Bedingungen auskristallisieren, werden dann kalt abfiltriert. Die verbleibende Lösung wird bei einer nicht über 6O⁰C hinausgehenden Temperatur eingedampft und die erhaltenen Kristalle mit Alkohol behandelt, mit Aceton gewaschen und, wie oben beschrieben, getrocknet.The crystals obtained are then taken up cold in concentrated hydrochloric acid (38%), a ratio of 60 ecm of concentrated hydrochloric acid being used per 75 g of crude carnitine. Any caked together crystal masses must be completely crushed. The solution is stirred slowly for 2 hours and then left to stand overnight at a temperature of about 5 ° C. The non-acidic impurities and the ammonium chloride which crystallize out under these conditions are then filtered off cold. The remaining solution is evaporated at a non about 6O ⁰ C beyond temperature, and the obtained crystals with alcohol, washed with acetone and, as described above, dried.

Ausbeute: 1300 g.
Analysen:Yield: 1300 g.
Analysis:

Molekular-AnalyseMolecular analysis

Carnitin 99,0 %Carnitine 99.0%

Olefine (berechnet als Crotonbetain) .. 0,8 %Olefins (calculated as croton betaine) .. 0.8%

Ammoniumchlorid 0,1 %Ammonium chloride 0.1%

Feuchtigkeit 0,05 %Moisture 0.05%

C42,53, H8.16, N7.08, Cl 17,97, 024,30;
gefundene Werte C42.76, H8.12, N7,19, Cl 17,65, 024,47.C42.53, H8.16, N7.08, Cl 17.97, 024.30;
Values found C42.76, H8.12, N7.19, Cl 17.65, 024.47.

Claims

PATENT CLAIMS:

1. A process for the preparation of carnitine by hydrochloric acid hydrolysis of γ-dimethylamino- | S-oxybutyronitrile chloromethylate, characterized in that the γ-dimethylamino-jS-oxybutyronitrile chloromethylate is mixed with one to two times the amount by weight of concentrated aqueous hydrochloric acid , which contains no less than 30 percent by weight of hydrogen chloride, ^{saponified at a temperature between 50 and 8O 0} C, the ammonium chloride formed and the non-acidic, non-inorganic impurities filtered off, the reaction mixture is purified if necessary, the hydrochloric acid evaporates at a temperature not exceeding ^{6O 0 C.} , treated the crystal slurry thus formed with isopropyl alcohol, aqueous isopropyl alcohol or aqueous ethyl alcohol, removed the solvent and washed the crystals obtained with acetone and dried.

2. The method according to claim 1, characterized in that after evaporation of the hydrochloric acid solution remaining crystal slurry in aqueous isopropyl alcohol, filtered off, with Acetone washes and dries.

3. The method according to claim 1, characterized in that that after evaporation of the hydrochloric acid solution remaining crystal slurry in absorbs aqueous ethyl alcohol, filtered off, washed with acetone and dried.

4. The method according to claim 1, characterized in that after evaporation of the hydrochloric acid solution remaining crystal slurry in isopropyl alcohol, filtered and the obtained Takes up crystals in aqueous ethyl alcohol, filtered off, washed with acetone and dried.

5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that the remaining after evaporation of the hydrochloric acid solution is first taken up in isopropyl alcohol, filtered, the crystals are taken up in concentrated, aqueous hydrochloric acid containing not less than 30 percent by weight of hydrogen chloride, filtered and the filtrate evaporating at a non about 6O ⁰ C beyond temperature before treating it with isopropyl alcohol, aqueous isopropyl alcohol or aqueous ethyl alcohol, filtered, washed with acetone and dried.

6. The method according to claim 1 to 5, characterized in that aqueous alcohols are used, which contain 5 to 15% water.

7. The method according to claim 1, characterized in that after the deposition of the Ammonium chloride and the non-acidic, non-inorganic impurities obtained hydrolysis product treated by treatment with an adsorbent such as activated carbon prior to evaporation.

8. The method according to claim 1, characterized in that that the hydrolysis is carried out at a temperature between 70 and 80 ° C.

9. The method according to claim 1, characterized in that the hydrolysis reaction medium saturated with hydrogen chloride.