DE1087135B

DE1087135B - Process for the preparation of substituted amino acid hydrazides

Info

Publication number: DE1087135B
Application number: DEH33605A
Authority: DE
Inventors: Dr Hugo Gutmann; Dr Balthaser Hegedues; Dr Paul Zeller
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1957-07-04
Filing date: 1958-06-20
Publication date: 1960-08-18

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminosäurehydraziden Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von substituierten Aminosäurehydraziden und Salzen dieser Verbindungen und ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R3 einen Aralkylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, Rs Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe und R4 den Hydroxyl- oder Aminorest bedeutet, wobei R2 und Rs auch unter Bildung eines heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können und x eine Zahl von 1 bis 3 darstellt, entweder durch Kondensation einer Säure der allgemeinen Formel mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel H2NNH-R1 III wobei R1,R2,R3und x die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines Carbodiimides oder nach den weiter unten angegebenen, an sich bekannten Methoden herstellt, gegebenenfalls, wenn R8 eine Acylgruppe darstellt, entacyliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.Process for the preparation of substituted amino acid hydrazides The present invention relates to the preparation of substituted amino acid hydrazides and salts of these compounds and is characterized in that a compound of the general formula wherein R3 is an aralkyl radical or an alicyclic or saturated, straight-chain or branched aliphatic hydrocarbon radical, R2 is hydrogen or an alkyl group, Rs is hydrogen, an alkyl or acyl group and R4 is the hydroxyl or amino radical, where R2 and Rs are also below Formation of a heterocyclic ring can be linked together and x represents a number from 1 to 3, either by condensation of an acid of the general formula with a substituted hydrazine of the general formula H2NNH-R1 III where R1, R2, R3 and x have the above meaning, in the presence of a carbodiimide or according to the methods known per se below, optionally if R8 represents an acyl group, deacylated and optionally converted into a salt.

Geeignete Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren sind die nachstehend angeführten Säuren sowie deren reaktionsfähige Derivate, wie z. B. Ester, Halogenide und Anhydride oder auch deren Hydrazide: Glutaminsäure, Isoglutamin, Asparaginsäure, Isoasparagin, a - Amino - adipinsäure, a-Amino-adipinsäure-monoamid. Man kann sowohl von den optisch aktiven wie von den racemischen Säuren bzw. deren Derivaten ausgehen. Die optische Konfiguration des Ausgangsmaterials bleibt während des Verfahrens erhalten. Die in den Ausgangsprodukten vorhandene a-Aminogruppe kann alkyliert oder acyliert sein. Geeignete Acylreste sind z. B. durch Behandlung in alkalischer Lösung abspaltbare Reste von Monocarbonsäure, wie der Trifluoracetylrest, oder durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste, wie z. B. der Carbobenzoxyrest. Gewünschtenfalls können die beiden Reste R2 und R3 unter Bildung eines heterocyclischen Ringes, z. B. des Piperidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinringes, miteinander verbunden sein. Mit Vorteil wird die Reaktion so geleitet, daß Rj in den Endprodukten die Bedeutung eines Isopropyl-, sekundären Butyl-, Benzyl- oder Phenäthylrestes besitzt. Suitable starting materials for the process according to the invention are the acids listed below and their reactive derivatives, such as z. B. Esters, halides and anhydrides or their hydrazides: glutamic acid, Isoglutamine, aspartic acid, isoasparagine, a-amino-adipic acid, a-amino-adipic acid-monoamide. You can use both the optically active and the racemic acids or their Run out of derivatives. The optical configuration of the starting material remains during of the procedure. The α-amino group present in the starting materials can alkylated or acylated. Suitable acyl radicals are, for. B. by treatment in residues of monocarboxylic acid that can be split off in alkaline solution, such as the trifluoroacetyl residue, or residues which can be split off by hydrogenolysis, such as. B. the carbobenzoxy radical. If so desired the two radicals R2 and R3 can form a heterocyclic ring, e.g. B. the piperidine, morpholine or pyrrolidine ring, be connected to one another. The reaction is advantageously conducted in such a way that Rj in the end products has the meaning an isopropyl, secondary butyl, benzyl or phenethyl radical.

Einerseits betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung bestimmter, durch die Formel 1 gekennzeichneter substituierter Aminosäurehydrazide. Nach diesem neuen Verfahren wird eine Aminosäure der allgemeinen Formel II mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Carbodiimides kondensiert. Dieses Verfahren eignet sich insbesondere für die Umsetzungen ausgehend von Säuren, deren a-Aminogruppe acyliert ist. On the one hand, the invention relates to a method for producing certain, Substituted amino acid hydrazides characterized by the formula 1. After this new process is an amino acid of the general formula II with a substituted Condensed hydrazine of the general formula III in the presence of a carbodiimide. This process is particularly suitable for reactions based on acids, whose α-amino group is acylated.

Es können direkt die Säuren verwendet werden. Eine Umwandlung in die reaktionsfähigeren Ester, Halogenide, Anhydride usw. erübrigt sich. Die als I(ondensationsmittel verwendeten N,N'-disubstituierten Cabodiimide können bekanntlich z. B. durch Behandeln disubstituierter Harnstoffderivate mit p-Toluolsulfochlorid in Pyridin hergestellt werden. Bei der erfindungsgemäßen Reaktion werden die entsprechenden Harnstoffderivate zurückgewonnen. Durch Ver- wendung geeignet substitùisrter Carbodiimide erhält man als Nebenprodukte Harnstoffderivate, welche vom Reaktionsprodukt leicht abgetrennt werden können. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhter; Temperatur durchgeführt werden. Es iSt zweckmäßig, ein Lösungsmittel zu verwenden. Es kann sowohl ein organisches Lösungsmittel, wie z. B.The acids can be used directly. A conversion to the more reactive esters, halides, anhydrides, etc. are unnecessary. The as I (ondensants N, N'-disubstituted cabodiimides used can known z. B. by treating disubstituted urea derivatives with p-toluenesulfonyl chloride in pyridine will. The corresponding urea derivatives are used in the reaction according to the invention recovered. By Use of suitable substituted carbodiimides urea derivatives are obtained as by-products, which are easily derived from the reaction product can be separated. The reaction can be carried out at room temperature or at slightly elevated temperatures; Temperature. It is advisable to use a solvent. It can be both an organic solvent, such as. B.

Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylfotmamidoder Acetònitril, als auch Wasser gewählt werden Die Verwendung von Diçyclohexyl-carbodiimid zur Knüpfung der Peptidbinduti-g-zwischen einer Carbonsaure und j élliet zweien Aminogruppe ist in J. Am.Methylene chloride, chloroform, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylfotamamide or Acetonitrile, as well as water, can be chosen The use of diçyclohexyl-carbodiimide for tying the peptide bond between a carboxylic acid and j élliet two Amino group is described in J. Am.

Chem. Sec., 77 (1955), 1067, und in Ja Qrg Chem 21 (1956), 439, bereits beschrieben worden.Chem. Sec., 77 (1955), 1067, and in Ja Qrg Chem 21 (1956), 439, already has been described.

Andererseits betrifft die Erfindung die Herstellung substituierter Aminosäurehydrazide nach den folgen den an sich bekannten Methoden. Man kondensiert ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der allgemeinen Formel worin R2, R3, R4 und x dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, wie z. B. einen Ester, ein Halogenid oder Anhydrid, gegebenenfalls unter Erwärmen, mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel lIT.On the other hand, the invention relates to the preparation of substituted amino acid hydrazides by the following methods known per se. A reactive derivative of an acid of the general formula is condensed wherein R2, R3, R4 and x have the same meaning as above, such as. B. an ester, a halide or anhydride, optionally with heating, with a substituted hydrazine of the general formula IIT.

Nach einer weiteren Ausführungsform kann man die Hydrazinsalze der Säuren auf hohe Temperaturen erhitzen. Dabei wird das sich bildende Wasser mit Vorteil kontinuierlich entfernt. Nach einer anderen Methode -setzt man das Hydrazid- einer Säure der allgemeinen Formel IV mit einer Carbonylverbindung um und reduziert das gebildete Hydrazon. Die Reduktion erfolgt vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Platinoxyd und Palladiumkohle. Sie kann jedoch auch chemisch vorgenommen werden, z. -B. mittels Lithiumaluminiumhydrid. Die beiden Reaktionen können gleichzeitig oder nacheinander erfolgen. Im Hydrazon gegebenenfalls vorhandene Mehrfachbindungen können dabei reduziert werden.According to a further embodiment, the hydrazine salts can Heat acids to high temperatures. The water that forms is advantageous continuously removed. According to another method, the hydrazide is put into place Acid of the general formula IV with a carbonyl compound and reduces the formed hydrazone. The reduction is advantageously carried out in the presence of a catalyst, such as B. platinum oxide and palladium carbon. However, it can also be done chemically be e.g. -B. by means of lithium aluminum hydride. The two reactions can be simultaneous or one after the other. Multiple bonds that may be present in the hydrazone can be reduced.

Falls Fii einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, z. B. die Carbobenzoxygruppe, bedeutet, kann er bei der-Reduktion abgespalten-werden.If Fii is a hydrogenolytically cleavable residue, e.g. B. the carbobenzoxy group, means, it can be split off during the reduction.

Nach einer weiteren Methode setzt man das Hydrazid einer Säure der Formel IV mit einer Carbonylverbindung um, behandelt das gebildete Hydrazon mit einer Grignardverbindung und hydrolysiert das entstandene Additionsprodukt. Another method is to use the hydrazide of an acid Formula IV with a carbonyl compound treats the hydrazone formed with a Grignard compound and hydrolyzes the resulting addition product.

Die erfindungsgemäß erhältlichen substituierten Aminosäurehydrazide bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen wie mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure; mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefeläure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Cifronensäure, Camphersulfonsäure, ÄthansulfonSäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit einem Überschuß der entsprechenden Säure hergestellt. The substituted amino acid hydrazides obtainable according to the invention form well-defined salts with both inorganic and organic acids, z. B. with hydrohalic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Hydriodic acid; with other mineral acids, such as sulfuric acid, phosphoric acid, Nitric acid, and with organic acids such as tartaric acid, cifric acid, camphorsulphonic acid, Ethanesulfonic acid, salicylic acid, ascorbic acid, maleic acid, etc. Preferred salts are the hydrohalides, especially the hydrochlorides. The acid addition salts are preferably in an inert solvent by treating the hydrazine derivative prepared with an excess of the corresponding acid.

Die substituierten Säurehydrazide bzw. deren Salze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie hemmen die Monoaminoxydase; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre besonders ausgeprägte antidepressive Wirkung aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. The substituted acid hydrazides or their salts are valuable therapeutic properties. she inhibit monoamine oxidase; individual representatives are characterized by their particularly pronounced antidepressant effect and work weight-increasing in cachexia.

Durch Ermittlung der Abschwächung der Athanolnarkosepotenzierung an der Maus konnte festgestellt werden daß, L-y-Glutaminsäurehydrazid keine monoaminoxydasehemmendeWirkung entfaltet. Demgegenüber wurde gefunden, daß die durch eine Dosis von 5 5 mg/kg 2-Hydroxy-2-äthyl-3 -isobutyl-9,10-dimethoxyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH-benzo [a]chinolizin-hydrochlorid hervorgerufene Verstärkung der Äthanolwirkung bereits durch Verabreichung der erfindungsgemäß -erhältlichen substituferten Aminosäurehydrazide in geringer Dosis stark herabgesetzt wird. Im Gegensatz zu bereits bekannten Stoffen mit ähnlicher Wirksamkeit, z. B. dem. 1-Isonicotinoyl-2-isopropyl-hydrazin, weisen die Verfahrensprodukte der vorliegenden Erfindung keine Wirkung gegen Tuberkelbazillen auf. Die Verabreichung der letzte7 ren ist deshalb nicht mit dem nachteiligen Effekt der Resistenzbildung verknüpft. By determining the weakening of the ethanol narcosis potentiation It was found in the mouse that L-γ-glutamic acid hydrazide had no monoamine oxidase-inhibiting effect unfolds. In contrast, it was found that the by a dose of 5 5 mg / kg of 2-hydroxy-2-ethyl-3 -isobutyl-9,10-dimethoxyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo [a] quinolizine hydrochloride induced enhancement of the ethanol effect by administration of the invention -available substituted amino acid hydrazides in low doses greatly reduced will. In contrast to already known substances with similar effectiveness, e.g. B. to the. 1-Isonicotinoyl-2-isopropylhydrazine, the process products of the present Invention no effect against tubercle bacilli. The administration of the last7 Ren is therefore not linked to the disadvantageous effect of resistance formation.

Beispiel 1 28 g N-Carbobenzoxy-L(+)-isoglutamin, 11,05 g Isopropylhydrazin und 14,1 ccm.Triäthylamin werden in 300 ccm Methylenchlorid gelöst. Unter Rühren werden 20,6 g N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid mit wenig Methylenchlorid vermischt dazugetropft. Nach 3 3 Stunden wird der aus dem Reaktionsprodukt und aus N,N'-Dicyclohexyl-harnstoff bestehende Niederschlag abgenutscht und in 300 ccm Dimethylformamid aufgeschwemmt. Man nutscht erneut ab, dampft im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Acetonitril um. Das so erhaltene 1- [N-Carbobenzoxy-L (+) -y-isoglutamyl] - 2 - isopropyl-hydrazin schmilzt bei 161 bis 164° C; [a]o--50 (c=1 in n-Salzsäure) . Example 1 28 g of N-carbobenzoxy-L (+) - isoglutamine, 11.05 g of isopropylhydrazine and 14.1 cc of triethylamine are dissolved in 300 cc of methylene chloride. While stirring 20.6 g of N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide are mixed with a little methylene chloride added dropwise. After 3 3 hours, the reaction product and N, N'-dicyclohexyl urea become Existing precipitate sucked off and suspended in 300 ccm of dimethylformamide. It is suction filtered again, evaporated in vacuo and the residue crystallizes out Acetonitrile. The 1- [N-carbobenzoxy-L (+) -y-isoglutamyl] - 2 - isopropyl hydrazine melts at 161 to 164 ° C; [a] o - 50 (c = 1 in n-hydrochloric acid).

23 g des so erhaltenen Produktes werden in einem Gemisch von 20 ccm konzentrierter Salzsäure und 200 ccm Wasser gelöst und in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgenutscht, das Filtrat mit Wasser auf 3000 ccm verdünnt und durch eine Amberlitsäule (IRA-400) filtriert. Die Säule wird mit Wasser nachgewaschen, bis das po auf etwa 7 gestiegen ist. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umgelöst. Das erhaltene 1- [L(+)-y-Isoglutamyl]-2-isopropylhydrazin schmilzt . bei 91 bis 930 C; [a]o=OQ (C=1 in Wasser); +10,50 (c=1 in n-Salzsäure). 23 g of the product thus obtained are in a mixture of 20 ccm concentrated hydrochloric acid and 200 ccm of water and dissolved in the presence of palladium carbon hydrogenated. After the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is suctioned off Filtrate diluted with water to 3000 ccm and passed through an amberlite column (IRA-400) filtered. The column is washed with water until the po has risen to about 7 is. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue from acetonitrile redeemed. The 1- [L (+) - γ-isoglutamyl] -2-isopropylhydrazine obtained melts. at 91 to 930 C; [a] o = OQ (C = 1 in water); +10.50 (c = 1 in n-hydrochloric acid).

Beispiel 2 21 g N-Tosyl-L-y-glutaminsäurehydrazid werden in 150 ccm Methanol und 5 ccm Aceton suspendiert und in Gegenwart von 0,5 g Platinoxyd hydriert. Nach etwa 1 Stunde ist die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Man verdünnt mit weiteren 600 ccm Methanol, kocht auf, filtriert heiß vom Katalysator ab und läßt kristallisieren. Das so erhaltene 1-(N-Tosyl-L-y-glutamyl)-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 196 bis 1970 C; [a]D =+15,5° (c =1 in n-Salzsäure). Example 2 21 g of N-tosyl-L-γ-glutamic acid hydrazide are dissolved in 150 ccm Suspended methanol and 5 cc of acetone and hydrogenated in the presence of 0.5 g of platinum oxide. The calculated amount of hydrogen has been absorbed after about 1 hour. One dilutes with a further 600 cc of methanol, boils, filtered hot from the catalyst and lets crystallize. The 1- (N-tosyl-L-γ-glutamyl) -2-isopropylhydrazine thus obtained melts at 196 to 1970 C; [a] D = + 15.5 ° (c = 1 in n-hydrochloric acid).

Dieses Produkt wird in 500 ccm flüssigem Ammoniak gelöst und bis zur bleibenden Blaufärbung mit Natrium versetzt, wozu etwa 5,8 g Natrium benötigt werden. Man läßt das Ammoniak verdampfen, verdünnt den Rückstand mit 500 ccm Wasser und filtriert durch eine Amberlitsäule (IRC-50, Ammonium-Form). Das Filtrat wird mit einer kalt gesättigten Bariumacetatlösung versetzt, bis keine Fällung mehr entsteht, dann abzentrifugiert und erneut durch eine Amberlitsäule filtriert. Nach dem Eindampfen zu Trockne wird der feste Rückstand mit absolutem Alkohol angeteigt, genutscht und mit Alkohol, Äther und - Petroläther gewaschen. Das - dabei erhaltene 1 -L- y - GlutamylE 2 -isopropyl -hyd;razin.. schmilzt bei 181 bis 1820 C; [a]D=+37,8Q (c=i in n-Salzsäure).. This product is dissolved in 500 cc of liquid ammonia and up to Sodium is added to keep it blue, which requires about 5.8 g of sodium will. The ammonia is allowed to evaporate and the residue is diluted with 500 cc of water and filtered through an amberlite column (IRC-50, ammonium form). The filtrate will with a cold saturated Barium acetate solution added until none Precipitation arises, then centrifuged and again through an amberlite column filtered. After evaporation to dryness, the solid residue is with absolute Alcohol made into a paste, sucked and washed with alcohol, ether and petroleum ether. The - thereby obtained 1 -L- y - glutamylE 2 -isopropyl-hyd; razine .. melts at 181 to 1820 C; [a] D = + 37.8Q (c = i in n-hydrochloric acid) ..

Beispiel 3 6 g L-y-Glutaminsäurehydrazid [welches durch Behandltmg von y-Glutaminsäuremethylester mit Hydrazinhydrat in Wasser bei Raumtemperatur erhalten wird; Schmelzpunkt 1710 C; Ca] = +25,80 (c=0,97 in n-Salzsäure) j werden unter Erwärmung in einem Gemisch von 50 ccm Wasser und 20 ccm Methanol gelöst, dann mit 3,6 g Benzaldehyd versetzt und auf dem Wasserbad erwärmt, bis eine klare Lösung entsteht. Example 3 6 g of L-γ-glutamic acid hydrazide [which is obtained by treatment obtained from γ-glutamic acid methyl ester with hydrazine hydrate in water at room temperature will; Melting point 1710 C; Ca] = +25.80 (c = 0.97 in n-hydrochloric acid) j are heated dissolved in a mixture of 50 cc of water and 20 cc of methanol, then with 3.6 g of benzaldehyde added and warmed on the water bath until a clear solution is formed.

Beim Abkühlen dieser Lösung scheidet sich das Kondensationsprodukt aus (Schmelzpunkt 184 bis 1850 C).When this solution cools, the condensation product separates from (melting point 184 to 1850 C).

Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung in 200 ccm Wasser gelöst und unter Normalbedingungen in Gegenwart von Platin als Katalysator hydriert. Die klare Hydrierlösung wird durch Filtration gereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol und wenig Wasser umkristallisiert. Das gereinigte 1-L-y-Glutamyl-2-benzyl-hydrazin schmilzt bei 1960 C.This product is dissolved in 200 cc of water without further purification and hydrogenated under normal conditions in the presence of platinum as a catalyst. the clear hydrogenation solution is purified by filtration and concentrated in vacuo. Of the The residue is recrystallized from methanol and a little water. The purified 1-L-y-glutamyl-2-benzylhydrazine melts at 1960 C.

Beispiel 4 6,5 g L-y-Glutaminsäurehydrazid werden unter Erwärmen in einem Gemisch von 50ccm Wasser und 20ccm Methanol gelöst, dann mit 6 g Phenylaceton versetzt und auf dem Wasserbad bis zur Bildung einer klaren Lösung erwärmt. Beim Abkühlen dieser Lösung fällt das Kondensationprodukt aus (Schmelzpunkt 180 bis 1820 C). Dieses Produkt wird abfiltriert, in 200 ccm Wasser gelöst und in Gegenwart von Platin als Katalysator unter Normalbedingungen hydriert. Bei der Aufarbeitung der Hydrierlösung gemäß Beispiel 3 gelangt man zu 1-L-y-Glutamyl-2-(a-methyl-ß-phenäthyl)-hydrazin, welches bei 168 bis 1690 C schmilzt. Example 4 6.5 g of L-γ-glutamic acid hydrazide are added with heating dissolved in a mixture of 50ccm water and 20ccm methanol, then with 6 g phenylacetone added and warmed on the water bath until a clear solution is formed. At the When this solution cools, the condensation product precipitates (melting point 180 to 1820 C). This product is filtered off, dissolved in 200 cc of water and in the presence of Platinum hydrogenated as a catalyst under normal conditions. When processing the Hydrogenation solution according to Example 3 leads to 1-L-γ-glutamyl-2- (a-methyl-ß-phenethyl) hydrazine, which melts at 168 to 1690 C.

PATENTANSPROCEIE 1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Aminosäurehydraziden der allgemeinen Formel worin R1 einen Aralkylrest oder einen bis zu 7 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R3 Wasserstoff, eineAlkyl- oder Acylgruppe und R4 den Hydroxyl- oder Aminorest bedeutet, wobei R2 und Ra auch unter Bildung eines heterocyclischen Ringes miteinander verbunden sein können und x eine Zahl von l bis 3 darstellt, und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges Derivat einer Säure der allgemeinen Formel mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel :EI2 N worin R1, R2, R3, R4 und x die obige Bedeutung haben, kondensiert, gegebenenfalls, wenn R eine - Acylgruppe darstellt, entacyliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.PATENT APPLICATION 1. Process for the preparation of substituted amino acid hydrazides of the general formula where R1 is an aralkyl radical or an alicyclic or saturated, straight-chain or branched aliphatic hydrocarbon radical, R2 is hydrogen or an alkyl group, R3 is hydrogen, an alkyl or acyl group and R4 is the hydroxyl or amino radical, where R2 and Ra are also formed of a heterocyclic ring can be linked to one another and x represents a number from 1 to 3, and salts of these compounds, characterized in that a reactive derivative of an acid of the general formula with a substituted hydrazine of the general formula: EI2 N in which R1, R2, R3, R4 and x have the above meanings, condensed, optionally, if R represents an acyl group, deacylated and optionally converted into a salt.

Claims

2 The method according to claim I, characterized in that - as A functional acid derivative an ester; ~ a halide ~ or -an anhydride used.

3. Process for the preparation of the substituted amino acid hydrazides mentioned in claim 1, in which R4 denotes the amino radical, characterized in that an acid of the general formula is used with a substituted hydrazine of the general formula H2N-NHR1 where 1, R2, R3 and S have the above meanings, condensed in the presence of a carbodiimide, optionally deacylated when R3 represents an acyl group and optionally converted into a salt.

4. The method according to claim 3, characterized in that the condensation between 15 and 300 ° C., optionally in a solvent.

5. The method according to claim 4, characterized in that the solvent Water is used.

6. The method according to claims 4 and 5, characterized in that that N, N'-dicyclohexylcarbodiimide is used as the carbodiimide.

7. Process for the preparation of the amino acid hydrazides mentioned in claim 1, characterized in that a hydrazide of the general formula is used wherein R2, Ra, R4 and x have the meaning given in claim 1, condenses with an aromatic, araliphatic or an alicyclic or saturated, straight-chain or branched aliphatic carbonyl compound containing up to 7 carbon atoms and reduces the hydrazone formed, optionally if R3 is an acyl group represents, deacylated and optionally converted into a salt.

8. Process for the preparation of the amino acid hydrazides mentioned in claim 1, characterized in that a hydrazide of the general formula is used wherein R2, R, R4 and x have the meaning given in claim 1, condensed with an aromatic, araliphatic or an alicyclic or saturated, straight-chain or branched aliphatic carbonyl compound containing up to 5 carbon atoms, treated the hydrazone formed with methyl or ethyl magnesium halide, the addition product formed is hydrolyzed, if appropriate, if R3 represents an acyl group, deacylated and if appropriate converted into a salt.

9. The method according to claims 1 to 8, characterized in that that one glutamic acid, isoglutamine, aspartic acid or isoasparagine or a reactive Derivative thereof is used as a starting material.

10. The method according to claims 1 to 9, characterized in that that Rl denotes the isopropyl radical, secondary butyl radical or the benzyl radical.

Documents considered: Chemical Reviews, Vol. 53, pp. 145 to 166 (1953); Journ. Prakt. Chem., Vol. 94, p. 294 and Vol. 95, p. 327; Journ. At the. Chem. Soc., 77, 1067 (1955); Journ. org. Chemistry, 21, 439 (1956).