DE1081015B

DE1081015B - Process for the preparation of methosalts of a 10- (dimethylaminopropinonyl) -phenthiazine which can be used as an agent against intestinal disorders

Info

Publication number: DE1081015B
Application number: DEA27387A
Authority: DE
Inventors: Dr Med Johan Richard Dahlbom
Original assignee: Astra AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1956-06-26
Filing date: 1957-06-24
Publication date: 1960-05-05

Description

Verfahren zur Herstellung von als Mittel gegen Intestinalstörungen verwendbaren Methosalzen eines 10-(Dimethylaminopropionyl)-phenthiazins Die Erfindung befaßt sich mit der Herstellung von neuen Substanzen, die zur Behandlung von gastrischen Störungen wirksam sind, nämlich dem 10-(a-Dimethylaminopropionyl) -phenthiazin-methochlorid, -methobromid oder -methosulfat. Diese Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung von 10-(a-Dimethylaminopropionyl)-phenthiazin mit Methylchlorid, Methylbromid oder Dimethylsulfat oder durch Umsetzung von 10-(a-Chlor- bzw. a Brompropionyl) -phenthiazin mit Trimethylamin.Process for the preparation of as an anti-intestinal agent Usable methosalts of a 10- (dimethylaminopropionyl) -phenthiazine The invention deals with the manufacture of new substances used for the treatment of gastric Disorders are effective, namely the 10- (a-dimethylaminopropionyl) -phenthiazine methochloride, methobromide or methosulphate. These compounds are made by reaction of 10- (a-dimethylaminopropionyl) -phenthiazine with methyl chloride, methyl bromide or Dimethyl sulfate or by reacting 10- (a-chloro- or a bromopropionyl) -phenthiazine with trimethylamine.

Gastro-Intestinalstörungen, wie peptischer Ulcer, Gastritis, Hypersekretionsbedingungen und Hyperperistalbedingungen gehören zu den sehr häufig auftretenden Störungen und Verstimmungen. Eine große Zahl von Untersuchungsinstituten in der ganzen Welt haben viel Arbeit auf die Lösung der Aufgabe verwendet, geeignete pharmazeutische Präparate für die Behandlung dieser Leiden zu schaffen. Einige der zur Zeit in stärkstem Umfange für diesen Zweck benutzten Verbindungen sind die folgenden: ,B-Diäthylaminoäthylxanthen-9-carboxylatmethobromid (bekannt unter dem Handelsnamen »Methanthelin(i), N,N-Dimethyl-4-piperidyliden-1,1-dipheny)methanmethylsulfat (bekannt unter dem Handelsnamen »Diphenmethanil«), ß-Diäthylaminoäthylphenylcyclohexyloxyacetatmethobromid (bekannt unter dem Handelsnamen »Oxyphenon«) und Scopolaminmethobromid. Diese Verbindungen sind hinsichtlich ihrer pharmacologischen Aktivitäten dadurch gekennzeichnet, daß sie einen neurotropischen, spasmolytischen Effekt einer atropinartigen Natur und außerdem einen Ganglion blockierenden Effekt ausüben. In der klinischen Praxis führen diese Präparate infolge der eben genannten Eigenschaften erstens zu einer Reduktion der gastrischen Saftsekretion sowohl hinsichtlich des Volumens als auch der Azidität und zweitens zu einer verringerten Beweglichkeit der Ventricel und des Darrnkänals.Gastrointestinal disorders such as peptic ulcer, gastritis, hypersecretion conditions and hyperperistal conditions are among the most common disorders and Upset. Have a large number of research institutes around the world Much work has been devoted to solving the problem of finding suitable pharmaceutical preparations for treating these ailments to create. Some of the currently in the greatest extent Compounds used for this purpose are as follows: B-diethylaminoethylxanthene-9-carboxylate methobromide (known under the trade name »methantheline (i), N, N-dimethyl-4-piperidylidene-1,1-dipheny) methane methyl sulfate (known under the trade name "Diphenmethanil"), ß-diethylaminoethylphenylcyclohexyloxyacetate methobromide (known under the trade name "Oxyphenon") and scopolamine methobromide. These connections are characterized with regard to their pharmacological activities in that they have a neurotropic, spasmolytic effect of an atropine-like nature and also have a ganglion-blocking effect. Lead in clinical practice Firstly, these preparations lead to a reduction due to the properties just mentioned gastric juice secretion in terms of both volume and acidity and secondly, decreased mobility of the ventricles and the intestinal canal.

Jedoch wird die Verwendung dieser und anderer ähnlicher Präparate in adäquaten Dosierungen. durch äußerst häufig auftretende unerwünschte Nebenwirkungen, z. B. Xerostomie, Mydriasis, Accomodationsschwierigkeiten, Harnzurückhaltung, Herzbeschleunigung und Verstopfung, beeinträchtigt (vgl. hierzu »L. S. Goodman und A. Gilman, The pharmacological Basis of Therapeutics«<, 2. Ausgabe, S. 559, 560 und 562 bis 565).However, the use of these and other similar preparations will do in adequate dosages. due to extremely common undesirable side effects, z. B. xerostomia, mydriasis, accommodation difficulties, urinary retention, cardiac acceleration and constipation (see »L. S. Goodman and A. Gilman, The pharmacological Basis of Therapeutics «, 2nd edition, pp. 559, 560 and 562 to 565).

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen: 10-(a-Dimethylaminopropionyl)-phenthiazinmethobrornid, 10-(a-Dimethylaminopropionyl)-phenthiazinmethochlorid, 10-(a-Dimethylaminopropionyl)-phenthiazinmethosulfat, der Formel: worin X ein Chlor- oder Bromatom oder den Rest CH, - S04 bedeutet; zeigen- bei guter Wirksamkeit gegen Intestinalstörungen nicht die vorstehend angegebenen nachteiligen Nebenwirkungen.The compounds which can be prepared by the process according to the invention: 10- (a-dimethylaminopropionyl) -phenthiazine methobromide, 10- (a-dimethylaminopropionyl) -phenthiazine methochloride, 10- (a-dimethylaminopropionyl) -phenthiazine methosulfate, of the formula: in which X is a chlorine or bromine atom or the radical CH, - SO4; do not show the disadvantageous side effects indicated above with good effectiveness against intestinal disorders.

Das der vorstehenden Formel entsprechende jodid ist bereits durch die Arbeit von R. D ahlb o m, Acta Chemica Scandinavica, Bd.7 (1953), S.873, bekannt. Pharmacologische Untersuchungen waren mit dieser Substanz an Meerschweinchen- und Rattendarmbein durchgeführt worden (R. Dahlbom, T. Edlund, T. Ekstrand und A. Lohi, Acta Pharmacol. et Toxicol., Bd. 9, S. 168, 1953), aber die außerordentliche Schwierigkeit, diese Verbindung aufzulösen, verhinderte ihre klinische Prüfung und schloß sie so von der Indikation irgendeiner möglichen klinischen Benutzung ans.The iodide corresponding to the above formula is already through the work of R. D ahlb o m, Acta Chemica Scandinavica, Vol.7 (1953), p.873, known. Pharmacological investigations were carried out with this substance on guinea pigs and Rat intestine (R. Dahlbom, T. Edlund, T. Ekstrand and A. Lohi, Acta Pharmacol. et Toxicol., Vol. 9, p. 168, 1953), but the extraordinary difficulty breaking this link prevented her clinical trial and thus closed her of the indication of any possible clinical use.

Die erfindungsgemäßen quatemären Salze 10-(a-Dimethylaminopropionyl)-phenothiazinmethochlorid, -bromid oder -methosulfat sind leicht in Wasser löslich und überraschend wirksam gegen Intestinalstörungen. Eine ausgedehnte pharmacologische Untersuchung auf Grund von Experimenten am Tier -und am Menschen hat gezeigt, daß diese neuen Methosalze grundsätzlich durch ihre anticholinergischen und Ganglion blockierenden Effekte gekennzeichnet sind.The quaternary salts according to the invention 10- (a-dimethylaminopropionyl) -phenothiazine methochloride, -bromide or methosulphate are readily soluble in water and surprising effective against intestinal disorders. An extensive pharmacological investigation on the basis of experiments on animals and humans has shown that these are new Methosalts basically through their anticholinergic and ganglion blocking properties Effects are marked.

Ihr anticholinergischer Effekt ist am isolierten Darmbein des Meerschweinchens - und der Ratte studiert worden und hat sich sowohl durch prophylactische als auch heilende Behandlungen -erwiesen. Dieser »neurotropische« Effekt erreicht etwa 50 »/o desjenigen des Atropins. Der Ganglion blockierende -Effekt ist am isolierten, durch Nikotin stimulierten .Darmbein vom Kaninchen geprüft worden. Bei diesen Versuchen haben sich diese neuen Salze als dem Hexamethylen-1,6-bis-trimethylammoniumbromid, Pentamethylen-1,5-bis-trimethylammoniumbromid, Tetraäthylammonium und allen anderen üblichen spezifisch Ganglion- blockierenden Präparaten überlegen und allen im Handel erhältlichen quatemären Verbindungen, die einen kombinierten anticholinergischen und Ganglion blockierenden Effekt ausüben, wie z. B. den unter dem Handelsname -»Methanthelinu, »Diphenmethanil«, »Oxyphenon« bekannten Verbindungen und Scopolaminmethobromid gleichwertig oder überlegen erwiesen. Bei Prüfung auf den peristaltischen Reflex am isolierten Dünndarm des Kaninchens wurden dieselben Aktivitätsbeziehungen wie im Falle der Versuche am mit Nikotin stimulierten Darmbein erhalten.Their anticholinergic effect is on the isolated iliac bone of the guinea pig - and the rat has been studied and has been used both prophylactically as well healing treatments - proven. This "neurotropic" effect reaches around 50 »/ O that of atropine. The ganglion-blocking effect is the most isolated, Nicotine-stimulated rabbit intestines were tested. In these attempts these new salts have proven to be hexamethylene-1,6-bis-trimethylammonium bromide, Pentamethylene-1,5-bis-trimethylammonium bromide, tetraethylammonium and all others Conventional specific ganglion-blocking preparations superior to all commercially available available quaternary compounds that have a combined anticholinergic and exert ganglion blocking effect, such as B. the under the trade name - »Methanthelinu, "Diphenmethanil", "Oxyphenone" known compounds and scopolamine methobromide are equivalent or proven to be superior. When testing the peristaltic reflex on the isolated The rabbit small intestine became the same activity relationships as in the case of the Experiments on the iliac bone stimulated with nicotine.

Ihre akute und chronische Toxizität ist gering, und es sind keine lokalen Nebenreaktionen im Verfolg von Injektionen beobachtet worden.Their acute and chronic toxicity is low and there are none local side reactions following injections have been observed.

Nach Injizierung des Methobromids, z. B. in gesunde Versuchstiere, übt es eine markante Verhinderungswirkung sowohl auf das Volumen wie auf die Azidität des Magensaftes aus. In einigen Fällen ergab sich eine völlige Säureinhibierung (Achlorhydrie). Eine sofortige und totale Verhinderung der Intestinalperistalsis wurde ebenfalls erhalten. Bei wirksamen Dosierungen war das Bromid von keinerlei Nebenreaktionen begleitet.After injecting the methobromide, e.g. B. in healthy laboratory animals, it has a marked preventive effect on both volume and acidity of gastric juice. In some cases there was complete acid inhibition (Achlorhydria). Immediate and total prevention of intestinal peristalsis was also obtained. At effective dosages, the bromide was none Accompanied side reactions.

Ausgedehnte klinische Untersuchungen mit 10-(a-Dimethylaminopropionyl)-phenthiazin-methobromid an Patienten mit Gastritis, peptischem Ulcer, Hypersekretionsbedingungen, Diarrhöe und. Kolitis lieferten eindeutig bessere Ergebnisse als sie mit den vorbekannten Präparaten erhalten wurden. In diesem Zusammenhang ist besonders hervorzuheben, daß bei diesen klinischen Versuchen mit den neuen Verbindungen nach der Erfindung keine besondere Diät vorgeschrieben wurde und daß die Patienten in der Lage waren, ihrer Arbeit in üblicher Weise nachzugehen. Im Verlauf der klinisch wirksamen Dosierungen, die benutzt wurden, wurden keinerlei Nebenreaktionen weder subjektiv noch objektiv beobachtet. Vergleichsversuche Ferner wurde das Methobromid des 10-(a-Dimethylaminopropionyl)-phenthiazins (A) mit dem Methobromid des aus der USA.-Patentschrift 2 591679 bekannten 10-(ß-Dimethylaminopropionyl)-phenthiazins (B) in Vergleich gesetzt.Extensive clinical investigations with 10- (a-dimethylaminopropionyl) -phenthiazine-methobromide in patients with gastritis, peptic ulcer, hypersecretion conditions, diarrhea and. Colitis gave clearly better results than they were obtained with the previously known preparations. In this connection it should be emphasized that in these clinical trials with the new compounds according to the invention no special diet was prescribed and that the patients were able to go about their work in the usual way. Over the course of the clinically effective dosages that were used, no side reactions were observed, either subjectively or objectively. Comparative experiments The methobromide of 10- (α-dimethylaminopropionyl) -phenthiazine (A) was compared with the methobromide of 10- (β-dimethylaminopropionyl) -phenthiazine (B) known from US Pat. No. 2,591,679.

Das Verfahrensprodukt nach der Erfindung (A) zeigt also in sämtlichen Eigenschaften, die bei der Behandlung von gastrointestinalen Krankheiten wertvoll sind, eine um das 2,5- bis 12fache günstigere Wirkung als die bekannte isomere Verbindung (B). Darüber hinaus sind diese isomeren ß-Verbindungen unbeständig und zerfallen schon in trockenem Zustand, insbesondere aber in wäß--riger Lösung, unter Bildung von Trimethylammoniumhalogeniden und ungesättigten Verbindungen. A j _B Antiacetylcholinwirkung, DE 50, mg/ml . . . . . . . . . . . . . . . . 0,004 0,01 Meerschweinchendarm, Antihistaminwirkung in °/o von Diphenhydramin (ß-Dimethyl- aminoäthylbenzyhydryläther), Meerschweinchendarm ......... 40 10 Antinicotineffekt, (Maß der ganglienblockierenden Wirkung), DE 50, mg/ml Kaninchendarm . . . . . . . . . . . . . 0,02 2,7 Antiperistaltikwirkung, (D : o) 100 °/o Hemmung der Kaninchendarmperistaltik, mg/ml 0,1 0,5 (Toxizität, Maus, subkutan, DL 50, mg/kg) ...................... 480 Die erfindungsgemäßen Salze werden als solche oder mit geeigneten Trägermitteln oral oder in Form von Lösungen durch Injektion angewendet.The process product according to the invention (A) thus shows in all properties which are valuable in the treatment of gastrointestinal diseases, an action that is 2.5 to 12 times more favorable than the known isomeric compound (B). In addition, these isomeric ß-compounds are unstable and decompose even in the dry state, but especially in aqueous solution, with the formation of trimethylammonium halides and unsaturated compounds. A j _B Antiacetylcholine effect, DE 50 mg / ml. . . . . . . . . . . . . . . . 0.004 0.01 Guinea pig intestines, Antihistamine effect in% of Diphenhydramine (ß-dimethyl aminoethylbenzyhydryl ether), Guinea pig intestines ......... 40 10 Antinicotine effect, (Measure of the ganglia-blocking Effect), DE 50, mg / ml Rabbit intestine. . . . . . . . . . . . . 0.02 2.7 Anti-peristaltic effect, (D: o) 100% inhibition of Rabbit intestinal peristalsis, mg / ml 0.1 0.5 (Toxicity, mouse, subcutaneous, DL 50, mg / kg) ...................... 480 The salts according to the invention are used as such or with suitable carriers orally or in the form of solutions by injection.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Beispiel 1 10-(a-Dimethylaminopropionyl)-phenthiazinmethobromid 298 g 10-(a-Dimethylaminopropionyl)-phenthiazin werden in 300 cm3 Aceton aufgelöst, und 190 g Methylbromid, aufgelöst in 20 cm3 Aceton, werden langsam unter Rühren zugegeben. Das gebildete Methobromid beginnt nahezu unmittelbar auszukristallisieren. Das Reaktionsgemisch wird einen Tag lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf das Reaktionsprodukt durch Saugfiltration abgetrennt und mit Aceton gewaschen wird. Es zeigte einen Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 231 bis 232° C. Umkristallisation aus Äthanol änderte den Schmelzpunkt nicht. Ausbeute: 86°/o der Theorie. Beispiel 2 10-(a-Dimethylaminopropionyl)-phenthiazin-methochlorid 149 g 10-(a-Dimethylaminopropionyl)-phenthiazin wurden in 150 cm3 Aceton aufgelöst, und die Lösung wurde auf -15° C abgekühlt. Eine Lösung von 50 g Methylchlorid in 50 cm3 Aceton, die ebenfalls auf - 15° C abgekühlt war, wurde langsam zugegeben, worauf die Reaktionsmischung 2 Tage bei Zimmertemperatur in einem geschlossenen Gefäß stehengelassen wurde. Das ausgefällte Reaktionsprodukt wurde durch Saugfiltration abgetrennt und mit Aceton gewaschen. Es zeigte einen Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei 224 bis 225° C. Umkristallisation aus einem Gemisch von Athanol und Aceton änderte den Schmelzpunkt nicht. Ausbeute: 73 °/o der Theorie: Das Methosulfat wird in analoger Weise dargestellt, indem man das Methylhalogenid in einem der vorhergehenden Beispiele durch die stöchiometrisch äquivalente Länge des Methylsulfates ersetzt. F. = 226 bis 229° C (unter Zersetzung).The invention is illustrated by the following examples. example 1 10- (a-dimethylaminopropionyl) -phenthiazine methobromide 298 g of 10- (a-dimethylaminopropionyl) -phenthiazine are dissolved in 300 cm3 of acetone, and 190 g of methyl bromide, dissolved in 20 cm3 Acetone, are slowly added with stirring. The methobromide formed begins to crystallize out almost immediately. The reaction mixture will last for a day allowed to stand at room temperature, whereupon the reaction product by suction filtration is separated and washed with acetone. It showed a melting point (with decomposition) at 231 to 232 ° C. Recrystallization from ethanol did not change the melting point. Yield: 86% of theory. Example 2 10- (α-Dimethylaminopropionyl) -phenthiazine methochloride 149 g of 10- (a-dimethylaminopropionyl) -phenthiazine were dissolved in 150 cm3 of acetone, and the solution was cooled to -15 ° C. A solution of 50 g of methyl chloride in 50 cm3 of acetone, which had also cooled to - 15 ° C, was slowly added, whereupon the reaction mixture for 2 days at room temperature in a closed Vessel was left to stand. The precipitated reaction product was filtered through suction separated and washed with acetone. It showed a melting point (with decomposition) at 224 to 225 ° C. Recrystallization from a mixture of ethanol and acetone changed not the melting point. Yield: 73% of theory: the methosulphate is produced in an analogous manner Way illustrated by the methyl halide in one of the previous examples replaced by the stoichiometric equivalent length of the methyl sulfate. F. = 226 up to 229 ° C (with decomposition).

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of as a means against Intestinal disorders one usable methosalts 10- (dimethylaminopropionyl) -phenthiazines, characterized in that 10- (a-dimethylaminopropionyl) -phenthiazine with methyl bromide, Methyl chloride or dimethyl sulfate is implemented.

2. Modification of the method according to claim 1, characterized in that 10- (a-bromopropionyl) - phenthiazine or 10- (a-chloropropionyl) -phenthiazine is reacted with trimethylamine.

Documents considered: German Patent No. 844154; U.S. Patent Nos. 2591679, 2694705.