DE1076678B

DE1076678B - Process for the preparation of anhydro compounds of the tetracycline series

Info

Publication number: DE1076678B
Application number: DEA30592A
Authority: DE
Inventors: Arthur Green
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1957-10-29
Filing date: 1958-10-23
Publication date: 1960-03-03

Description

Verfahren zur Herstellung von Anhydroverbindungen der Tetracyclinreihe Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Anhydroverbindungen der Tetracyclinreihe, nämlich von bestimmten 12a-Desoxyanhydrotetracyclinen, die durch folgende allgemeineFormelwiedergegeben werden können In dieser Formel bedeutet R, Wasserstoff oder Chlor und R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, wobei R2 Wasserstoff ist, wenn R, Chlor bedeutet.Process for the Preparation of Tetracycline Series Anhydro Compounds The invention relates to the preparation of novel tetracycline series anhydro compounds, namely certain 12a-deoxyanhydrotetracyclines which can be represented by the following general formula In this formula, R 1 denotes hydrogen or chlorine and R2 denotes hydrogen or a methyl group, where R2 denotes hydrogen when R 1 denotes chlorine.

Der Einfachheit halber werden die neuen erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen im folgenden ganz allgemein als 12a-Desoxyanhydrotetracychne bezeichnet. Die richtige chemische Bezeichnung für die erfindungsgemäß erhältlichen Tetracycline ist nach der Nomenklatur der Chemical Abstracts 4-Dimethylamino-1,4,4a, 5,12,12 a-hexahydro-3,10,11-trihydroxy-6-methyl-1,12-dioxo-2-naphthacencarbonsäure. Ein zweckmäßiger, gebräuchlicher Name für dieser Verbindung ist 12a-Desoxyanhydrotetracyclin. Zweckmäßige, gebräuchliche Namen für die anderen Tetracyclinverbindungen der Erfindung sind 7-Chlor-6-desmethyl-12 a-desoxyanhydrotetracyclin und 6-Desmethyl-12a-desoxyanhydrotetracyclin. Diese Bezeichnungen werden im folgenden verwendet.For the sake of simplicity, the new ones can be produced according to the invention Compounds hereinafter referred to quite generally as 12a-deoxyanhydrotetracychne. The correct chemical name for the tetracyclines obtainable according to the invention is according to the nomenclature of Chemical Abstracts 4-dimethylamino-1,4,4a, 5,12,12 α-hexahydro-3,10,11-trihydroxy-6-methyl-1,12-dioxo-2-naphthacenecarboxylic acid. A a convenient, common name for this compound is 12a-deoxyanhydrotetracycline. Convenient common names for the other tetracycline compounds of the invention are 7-chloro-6-desmethyl-12a-deoxyanhydrotetracycline and 6-desmethyl-12a-deoxyanhydrotetracycline. These terms are used in the following.

Die neuen Verbindungen werden durch Dehydratisierung von 12a-Desoxytetracyclinen erhalten, die ihrerseits neue Verbindungen darstellen.The new compounds are made by dehydrating 12a-deoxytetracyclines received, which in turn represent new connections.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten 12a-Desoxytetracycline können durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden: in der R, und R2 die oben angegebenen Bedeutungen_ besitzen.The 12a-deoxytetracyclines used as starting material can be represented by the following general formula: in which R, and R2 have the meanings given above.

Die gebräuchlichen Bezeichnungen für die unter die obige Formel fallenden 12 a-Desoxytetracycline sind folgende 12a-Desoxytetracyclin (R1 = H, R2= C H3), 7-Chlor-6-desmethyl-12 a-desoxytetracyclin (R1 = Cl, R2 = H), 6-Desmethyl-12a-desoxytetracyclin (R,= R2= H). Sie können durch chemische Reduktion des entsprechenden Tetracyclins hergestellt werden. So kann beispielsweise 12a-Desoxytetracyclin durch chemische Reduktion von Tetracyclin selbst unter Verwendung von metallischem Zink in einer wäßrigen Ammoniaklösung bei einer Temperatur zwischen etwa -10 und etwa 50'C erhalten werden. Diese Umsetzung führt unter Entfernung der Hydroxylgruppe aus der 12a-Stellung der Tetracycline zu den gewünschten 12a-Desoxytetracyclinen.The common names for the 12 a-deoxytetracyclines falling under the above formula are the following 12a-deoxytetracycline (R1 = H, R2 = C H3), 7-chloro-6-desmethyl-12a-deoxytetracycline (R1 = Cl, R2 = H ), 6-desmethyl-12a-deoxytetracycline (R, = R2 = H). They can be produced by chemical reduction of the corresponding tetracycline. For example, 12a-deoxytetracycline can be obtained by chemical reduction of tetracycline itself using metallic zinc in an aqueous ammonia solution at a temperature between about -10 and about 50.degree . This reaction leads, with removal of the hydroxyl group from the 12a-position of the tetracyclines, to the desired 12a-deoxytetracyclines.

Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung eines Säureadditionssalzes eines 12a Desoxyanhydrotetracyclins und der entsprechenden freien Base" die der folgenden allgemeinen Formel entspricht, in der R1 Wasserstoff oder Chlor und R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, wobei R2 Wasserstoff ist, wenn R1 Chlor bedeutet, aus einem 12a-Desoxytetracyclin der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, bei welchem das 12a-Desoxytetracyclin mit einem Dehydratisierungsmittel in an sich bekannter Weise bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100°C behandelt und das gebildete Säureadditionssalz gegebenenfalls unter Bildung der freien Base neutralisiert wird.The invention now relates to a process for the preparation of an acid addition salt of a 12a deoxyanhydrotetracycline and the corresponding free base "that of the following general formula corresponds, in which R1 is hydrogen or chlorine and R2 is hydrogen or a methyl group, where R2 is hydrogen, if R1 is chlorine, from a 12a-deoxytetracycline of the general formula in which R1 and R2 have the meanings given above, in which the 12a-deoxytetracycline is treated with a dehydrating agent in a manner known per se at a temperature of about 0 to about 100 ° C. and the acid addition salt formed is optionally neutralized to form the free base.

Als Dehydratisierungsmittel eignen sich alle starken Mineralsäuren, d. h. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder übliche Dehydratisierungsmittel,wie Säurechloride, z. B. Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einer niederen Alkansäure, wie Eisessig, oder Propionsäure oder niederen Alkoholen, 1,2-Dimethoxyäthan, 2-Methoxyäthanol oder 2-Äthoxyäthanol durchgeführt. Die Dehydratisierung verläuft bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100°C glatt und führt in guten Ausbeuten zu der entsprechenden Anhydroverbindung. Vorzugsweise wird Bromwasserstoff als Dehydratisierungsmittel verwendet, wobei dann dieAnhydroverbindung als Hydrobromid isoliert wird, doch können auch andere der oben angegebenen Säuren verwendet werden, wobei dann das Produkt in Form des Salzes mit der entsprechenden Mineralsäure anfällt. Bei Verwendung von Thionylchlorid wird das salzsaure Salz und bei Verwendung von Phosphoroxychlorid das salzsaure Salz und das phosphor= saure Salz gebildet.All strong mineral acids are suitable as dehydrating agents, d. H. Hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, sulfuric acid and phosphoric acid, or conventional dehydrating agents such as acid chlorides, e.g. B. thionyl chloride or Phosphorus oxychloride. The reaction is preferably carried out in a suitable solvent, z. B. a lower alkanoic acid, such as glacial acetic acid, or propionic acid or lower alcohols, 1,2-dimethoxyethane, 2-methoxyethanol or 2-ethoxyethanol carried out. The dehydration runs smoothly at temperatures between about 0 and 100 ° C and leads in good yields to the corresponding anhydro compound. The preferred dehydrating agent is hydrogen bromide used, in which case the anhydro compound is isolated as the hydrobromide, but can other acids mentioned above can also be used, in which case the product is obtained in the form of the salt with the corresponding mineral acid. When using Thionyl chloride is the hydrochloric acid salt and when using phosphorus oxychloride the hydrochloric acid salt and the phosphoric acid salt are formed.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man 12a-Desoxyanhydrotetracyclin durch Dehydratisierung von 12 a-Desoxytetracyclin, 7-Chlor-6-desmethyl-12 a-desoxyanhydrotetracyclin durch Dehydratisierung von 7-Chlor-6-desmethyl-12a-desoxytetracyclin und 6-Desmethyl-12a-desoxyanhydrotetracyclin durch Dehydratisieren von 6-Desmethyl-12a-desoxytetracyclin herstellen.The process according to the invention can be used to produce 12a-deoxyanhydrotetracycline by dehydration of 12 a-deoxytetracycline, 7-chloro-6-desmethyl-12 a-deoxyanhydrotetracycline by dehydrating 7-chloro-6-desmethyl-12a-deoxytetracycline and 6-desmethyl-12a-deoxyanhydrotetracycline by dehydrating 6-desmethyl-12a-deoxytetracycline.

Die erfindungsgemäß erhältlichen 12a-Desoxyanhydrotetracycline sind biologisch aktiv und besitzen eine Hemmwirkung gegenüber einer Reihe grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen. Das antibakterielle Spektrum der 12 a-Desoxyanhydrotetracycline ist in vieler Hinsicht dem der bisher bekannten Tetracycline vergleichbar. Im allgemeinen weisen die 12a-Desoxyanhydrotetracycline zwar eine etwas geringere Aktivität als die entsprechenden Tetracycline auf, jedoch sind die Anhydroverbindungen insofern von Bedeutung, als sie gegenüber bestimmten tetracyclinresistenten Stämmen von Bakterien, wie Streptococcus y Nr. 11, Staphylococcus albus Nr. 69 und Streptococcus ß Nr. 80 wirksam sind.The 12a-deoxyanhydrotetracyclines obtainable according to the invention are biologically active and have an inhibitory effect on a number of gram-positive and gram negative microorganisms. The antibacterial spectrum of the 12 a-deoxyanhydrotetracyclines is in many respects comparable to that of the previously known tetracyclines. In general the 12a-deoxyanhydrotetracyclines have a somewhat lower activity than the corresponding tetracyclines, but the anhydro compounds are insofar of importance as they are resistant to certain tetracycline-resistant strains of bacteria, such as Streptococcus y No. 11, Staphylococcus albus No. 69 and Streptococcus ß No. 80 are effective.

Das antibakterielle Spektrum der 12a-Desoxyanhydrotetracycline ausgedrückt in der zur Wachstumshemmung verschiedener typischer Bakterien erforderlichen Menge wurde in üblicher Weise durch die Agarverdünnungsmethode, die gewöhnlich zur Prüfung neuer Antibiotika dient, bestimmt. Die Mindesthemmkonzentrationen, ausgedrückt in y/ml 12a-Desoxyanhydrotetracyclin, gegenüber verschiedenen Testorganismen sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. Für Vergleichszwecke wird die antibakterielle Wirkung von Tetracyclin gegenüber den gleichen Organismen angegeben. Tetracyclin- 12a-Des- Anhydro- Anhydro- Organismus oxyanhydro- tetra- chlortetra- hydrochlorid tetracyclin cyclin cyclin Mycobacterium ranae . .. . ....... .. . . ... . .. . . .. . . .. . 1,6 2,0 2 1 Mycobacterium smegmatis ATCC 607 . .. . . . . . . . . . . . . 1,6 7,8 8 4 Staphylococcus aureus 209 P ....................... 0,8 7,8 4 2 Sarcina lutea 1001 ................................ 1,6 7,8 8 4 Bacillus subtilis ATCC 6633 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,8 3,9 2 1 Streptococcus pyogenes C 203 ...................... 0,8 7,8 4 2 Streptococcus Nr.11 .............................. > 50 15,6 8 4 Staphylococcus albus Nr.69 ........................ 50 7,8 4 2 Streptococcus ß Nr.80 ............................. > 50 15,6 8 4 Staphylococcus aureus NY 104 ..................... 1,6 15,6 8 2 Bacillus cereus Nr. 5............................... 0,8 7,8 2 5 Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 80 mg 12a-Desoxytetracyclin werden in 4 ccm Eisessig eingetragen. Das Gemisch wird erwärmt, um die Substanz in Lösung zu bringen, und filtriert. Das Filtrat wird mit 1/2 ccm einer essigsauren Lösung von Bromwasserstoff versetzt und auf einem Dampfbad erwärmt. 12a-Desoxyanhydrotetracyclinhydrobromid kristallisiert nahezu unmittelbar danach aus, wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 60°C getrocknet. Man erhält 70 mg Substanz vom F. =252'C (Zersetzung). Ultraviolettabsorptionspektra: 2, m ° a "' 270 m#t; log. s = 4,542; 425m.; log. a=3,922; Zmäs@-N'= @o= 268mp.; log. E=4,572 und 425 m#t; log. s = 4,062. Analyse: C22H2sN20sBr.The antibacterial spectrum of the 12a-deoxyanhydrotetracyclines, in terms of the amount required to inhibit the growth of various typical bacteria, was determined in the usual manner by the agar dilution method commonly used to test new antibiotics. The minimum inhibitory concentrations, expressed in y / ml of 12a-deoxyanhydrotetracycline, against various test organisms are given in the table below. For comparison purposes, the antibacterial effect of tetracycline against the same organisms is given. Tetracycline- 12a-Des- Anhydro- Anhydro- Organism oxyanhydro- tetra- chlorotetra- hydrochloride tetracycline cyclin cyclin Mycobacterium ranae. ... ....... ... . ... ... . ... . ... 1.6 2.0 2 1 Mycobacterium smegmatis ATCC 607. ... . . . . . . . . . . . 1.6 7.8 8 4 Staphylococcus aureus 209 P ....................... 0.8 7.8 4 2 Sarcina lutea 1001 ................................ 1.6 7.8 8 4 Bacillus subtilis ATCC 6633. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0.8 3.9 2 1 Streptococcus pyogenes C 203 ...................... 0.8 7.8 4 2 Streptococcus No 11 ..............................> 50 15.6 8 4 Staphylococcus albus number 69 ........................ 50 7.8 4 2 Streptococcus ß No. 80 .............................> 50 15.6 8 4 Staphylococcus aureus NY 104 ..................... 1.6 15.6 8 2 Bacillus cereus No. 5 ............................... 0.8 7.8 2 5 The following examples illustrate the invention. Example 1 80 mg of 12a-deoxytetracycline are added to 4 cc of glacial acetic acid. The mixture is heated to bring the substance into solution and filtered. The filtrate is mixed with 1/2 cc of an acetic acid solution of hydrogen bromide and heated on a steam bath. 12a-Deoxyanhydrotetracycline hydrobromide crystallizes out almost immediately afterwards, is filtered off, washed with ether and dried at 60 ° C. 70 mg of substance with a temperature of 252 ° C. (decomposition) are obtained. Ultraviolet absorption spectra: 2, m ° a "'270 m # t; log. S = 4.542; 425m .; log. A = 3.922; Zmäs @ -N' = @ o = 268mp .; log. E = 4.572 and 425 m # t; log.s = 4.062. Analysis: C22H2sN20sBr.

Berechnet C 53,8°/o; H 4,730/0; N 5,720/0; Br 16,320/0; gefunden. . C 53,15 °/o; H 5,49 %; N 5,29 %; Br 17,22 0/a. Beispiel 2 Wenn man nach der im Beispiel l beschriebenen Arbeitsweise vorgeht, jedoch eine äquivalente Menge Chlorwasserstoff in Essigsäure verwendet, erhält man 12 a-Desoxyanhydrotetracyclinhydrochlorid.Calculated C 53.8 ° / o; H 4.730 / 0; N 5.720 / 0; Br 16,320 / 0; found. . C 53.15 ° / o; H 5.49%; N 5.29%; Br 17.22 0 / a. Example 2 If you look for the im Example 1 procedure described proceeds, but an equivalent amount of hydrogen chloride when used in acetic acid, 12 a-deoxyanhydrotetracycline hydrochloride is obtained.

Beispiel 3 440 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen Hydrobromids werden in verdünnter Natronlauge gelöst und über Diatomeenerde geklärt und filtriert. Das Filtrat wird auf das 5fache verdünnt und sorgfältig mit Eisessig angesäuert. Die wäßrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert, wobei man insgesamt etwa 600 ccm verwendet. Der Chloroformextrakt wird einmal mit 200 ccm Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die beim Abdampfen des Chloroforms im Vakuum hinterbleibenden Feststoffe werden in Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird über Diatomeenerde als Filterhilfe abfiltriert und mit 3 Volumina heißem Wasser verdünnt. Die rote freie Base kristallisiert aus. Durch Wiederholung dieser Umkristallisation erhält man 138,3 mg 12a-Desoxyanhydrotetracyclin.Example 3 440 mg of the hydrobromide obtained according to Example 1 become dissolved in dilute sodium hydroxide solution and clarified over diatomaceous earth and filtered. That Filtrate will diluted 5 times and carefully with glacial acetic acid acidified. The aqueous solution is extracted with chloroform, whereby one total about 600 cc used. The chloroform extract is washed once with 200 cc of water and then dried over anhydrous sodium sulfate. The one when the chloroform is evaporated Solids remaining in vacuo are dissolved in dimethylformamide, and the Solution is filtered off over diatomaceous earth as a filter aid and heated with 3 volumes Water diluted. The red free base crystallizes out. By repeating this Recrystallization gives 138.3 mg of 12a-deoxyanhydrotetracycline.

Beispiel 4 81 mg 7-Chlor-6-desmethyl-12 a-desoxytetracyclin werden in 4 ccm Eisessig eingetragen. Das Gemisch wird erwärmt, um die Substanz in Lösung zu bringen, und filtriert. Das Filtrat wird mit '-/2 ccm einer essigsauren Lösung von Bromwasserstoff versetzt und auf einem Dampfbad erwärmt. Das gebildete 7-Chlor-6-desmethyl-12 a-desoxyanhydrotetracyclin-hydrobromid kristallisiert nahezu unmittelbar aus. Es wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 60°C getrocknet. Die freie Base wird daraus nach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise erhalten.Example 4 81 mg of 7-chloro-6-desmethyl-12α-deoxytetracycline become entered in 4 cc of glacial acetic acid. The mixture is heated to dissolve the substance bring, and filtered. The filtrate is mixed with 1/2 cc of an acetic acid solution added by hydrogen bromide and warmed on a steam bath. The 7-chloro-6-desmethyl-12 formed α-Deoxyanhydrotetracycline hydrobromide crystallizes out almost immediately. It is filtered off, washed with ether and dried at 60 ° C. The free base will obtained therefrom according to the procedure described in Example 3.

Beispiel 5 80 mg 6-Desmethyl-12a-desoxytetracyclin werden in 4 ccm Eisessig eingetragen. Das Gemisch wird erwärmt, um die Substanz in Lösung zu bringen, und filtriert. Das Filtrat wird mit 1/2 ccm einer essigsauren Lösung von Bromwasserstoff versetzt und auf einem Dampfbad erwärmt. Das gebildete 6-Desmethyl-12a-desoxyanhydrotetracyclinhydrobromid kristallisiert nahezu unmittelbar aus. Es wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei 60°C getrocknet. Die freie Base wird daraus nach der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.Example 5 80 mg of 6-desmethyl-12a-deoxytetracycline are in 4 ccm Glacial acetic acid registered. The mixture is heated to bring the substance into solution, and filtered. The filtrate is mixed with 1/2 cc of an acetic acid solution of hydrogen bromide added and warmed on a steam bath. The 6-desmethyl-12a-deoxyanhydrotetracycline hydrobromide formed crystallizes out almost immediately. It is filtered off, washed with ether and dried at 60 ° C. The free base is derived therefrom according to that described in Example 3 Working method established.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of anhydro compounds of the tetracycline series and the corresponding acid addition salts of the general formula in which R, is hydrogen or chlorine and R2 is hydrogen or a methyl group, where R2 is hydrogen, when R, is chlorine, characterized in that a 12a-deoxytetracycline of the general formula in which R1 and R2 have the meanings given above, treated in a manner known per se with a dehydrating agent at about 0 to about 100 ° C. and the acid addition salt of 12a-deoxyanhydrotetracycline obtained is optionally converted into the free base in the customary manner.

2. The method according to claim 1, characterized characterized in that a strong mineral acid is used as the dehydrating agent will.

3. The method according spoke 1 and 2, characterized in that as 1Vtineral acid Hydrobromic acid is used.

4. The method according to claim 1, characterized in that that an acid chloride is used as a dehydrating agent.

5. Procedure according to Claim 1 and 4, characterized in that the acid chloride or thionyl chloride Phosphorus oxychloride is used.

6. The method according to claim 1 to 5, characterized in that that the dehydration is carried out in an organic solvent.

7. The method according to claim 1 to 6, characterized in that 12a-deoxytetracycline is used as the starting material. Documents considered: German Auslegeschrift No. 1011 417; U.S. Patent No. 2,744,932; J. Am. Chem. Soc .; Vol. 75, 1953, p. 4621.