DE1072776B - Manufacture of the antibiotic tennecerin - Google Patents
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
DEUTSCHESGERMAN
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung eines neuen und brauchbaren Antibiotikums, das als »Tennecetin« bezeichnet wird, und auf seine Erzeugung aus dem Wachstum einer Species eines bisher unbekannten Mikroorganismus in gewissen Nährmedien. Dieser Mikroorganismus wurde aus dem Boden in Chattanooga, Tennessee, isoliert. Er ist eine Species von Streptomyces und ist als S. chattanoogensis bezeichnet worden. Er wurde bei der American Type Culture Collection, Washington, unter der Nr. 13 358 hinterlegt.The invention relates to the production of a new and useful antibiotic known as "Tennecetin" and its generation from the growth of a species of a previously unknown microorganism in certain nutrient media. This microorganism was isolated from the soil in Chattanooga, Tennessee. He is a species from Streptomyces and has been named S. chattanoogensis. He was with the American Type Culture Collection, Washington, deposited under No. 13,358.
Das neue Antibiotikum, das von diesem Mikroorganismus erhalten wird, zeigt bei In-vitro-Versuchen fungistatische und bzw. oder fungicide Aktivität gegen einen weiten Bereich von pathogenen Hefen und fadenartigen Pilzen. Es zeigt geringe Aktivität gegen Bakterien außer Pseudomonas tabaci, welches Wildfeuer in Tabak erzeugt. Es ist aktiv gegen verschiedene Pilze von Pflanzenkrankheiten "und ist auch bräuchbar in der Landwirtschaft.The new antibiotic obtained from this microorganism shows in in vitro tests fungistatic and / or fungicidal activity against a wide range of pathogenic yeasts and filamentous Mushrooms. It shows little activity against bacteria other than Pseudomonas tabaci, which is wild fire produced in tobacco. It is active against various fungi of plant diseases "and is also usable in agriculture.
Versuche bei Mäusen durch intraperitonale Injektion ergeben, daß dieses Antibiotikum eine verhältnismäßig geringe Toxizität besitzt. Es zeigt praktisch keine Herabsetzung der Aktivität nach Inkubation in frischem menschlichem Blut oder frischem menschlichem Blutplasma für Zeitdauern von wenigstens 3 Stunden. Es ist nicht hämolytisch für menschliche Blutzellen. Es ist daher brauchbar bei der Behandlung von menschlichen und bzw. oder tierischen Krankheiten von Pilzart.Experiments in mice by intraperitoneal injection show that this antibiotic is a relatively has low toxicity. It shows practically no reduction in activity after incubation in fresh human blood or fresh human blood plasma for periods of at least 3 hours. It is not hemolytic to human blood cells. It is therefore useful in treatment of human and / or animal diseases of the fungal species.
Versuche zur Kristallisierung von Tennecetin sind nicht erfolgreich gewesen, und die genaue chemische Zusammensetzung und seine Eigenschaften sind nicht vollständig bestimmt worden infolge der Unmöglichkeit, das aktive Material in anderer Form als Pulverform zu erhalten. Dieses Material zeigt in wässeriger Lösung die optische Eigenschaft, rechtsdrehend zu sein. Wie nachstehend beschrieben, zeigt dieses Antibiotikum die Eigenschaften von Polyenverbindungen im allgemeinen und insbesondere von Tetraenen, d. h. Verbindungen, die vier (—CH = CH—)-Gruppen enthalten.Attempts to crystallize tennecetin have not been successful and the exact chemical Composition and its properties have not been fully determined due to the impossibility of to obtain the active material in a form other than powder form. This material shows in water Solution the optical property of being clockwise. As described below, this antibiotic shows the properties of polyene compounds in general and of tetraenes in particular, d. H. Compounds that have four (—CH = CH -) groups contain.
Dieses Antibiotikum ist löslich in Wasser, Methanol, 95°/oigem Äthanol, 70°/oigem Isopropanol und n-Butanol. Es ist unlöslich in Chloroform, Äthylacetat, Amylacetat, Äther und Petroläther. Eine Filtrierung durch Seitz-Kissen ergibt keinen feststellbaren Verlust an Aktivität, und ebensowenig ist dies bei Erhitzen von Tennecetinlösungen (pH 7) bei 100° C während 20 Minuten der Fall. Gekühlte Lösungen bleiben mehr als einen Monat aktiv.'This antibiotic is soluble in water, methanol, 95% ethanol, 70% isopropanol and n-butanol. It is insoluble in chloroform, ethyl acetate, amyl acetate, ether and petroleum ether. A filtration through Seitz cushion gives no detectable loss of activity, nor is at this heating tennecetin solutions at 100 ° C for 20 minutes, the case (p H 7). Chilled solutions stay active for more than a month. '
Oroshnik u. a. (Science, 121, S. 147, 1955) haben ausgeführt, daß gewisse Antibiotika auf Grund ihrer Ultraviolettabsorptionsspektren als Polyene, d. h. als Herstellung des Antibiotikums Tennecetin.Oroshnik et al. (Science, 121, p. 147, 1955) have stated that certain antibiotics, because of their Ultraviolet absorption spectra as polyenes; H. as the manufacture of the antibiotic tennecetin.
Anmelder:Applicant:
University of Tennessee ResearchUniversity of Tennessee Research
Corporation,
Knoxville, Tenn. (V. St. A.)Corporation,
Knoxville, Tenn. (V. St. A.)
Vertreter: Dr. E. Wiegand, München 15,Representative: Dr. E. Wiegand, Munich 15,
und Dipl.-Ing. W. Niemann, Hamburg 1, Ballindamm 26,and Dipl.-Ing. W. Niemann, Hamburg 1, Ballindamm 26,
PatentanwältePatent attorneys
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 13. September 1957Claimed priority:
V. St. v. America September 13, 1957
Darlington Frank Holtmann und James Burns,Darlington Frank Holtmann and James Burns,
Knoxville, Tenn. (V. St. A.),
sind als Erfinder genannt wordenKnoxville, Tenn. (V. St. A.),
have been named as inventors
Substanzen mit mehr als einem Paar von Kohlenstoffzu-Kohlenstoff-Doppelbindungen gruppiert werden können. Diese Antibiotika werden hauptsächlich durch Actinomyceten erzeugt und zeigen alle antifungale Aktivität. Sie können ferner gemäß der Anzahl von solchen ungesättigten Gruppen im Molekül ldassifiziert werden, wie diese durch das Ultraviolettabsorptionsspektrum angezeigt wir.d. Auf diese Weise werden Tetraene, Tentaene, Hexaene und Heptaene in dieser Gruppe festgestellt. Die Trennung von antifungalen Antibiotika auf der Basis ihrer Ultraviolettabsorptions-Spektren ist jetzt allgemein angenommen (vgk Vining u.a.: »Antibiotics Annual«, 1954—1955,Substances with more than one pair of carbon-to-carbon double bonds can be grouped. These antibiotics are mainly produced by actinomycetes and are all antifungal Activity. They can also be classified according to the number of such unsaturated groups in the molecule as indicated by the ultraviolet absorption spectrum d. Be that way Tetraene, tentaene, hexaene, and heptaene are found in this group. Separation from antifungal Antibiotics based on their ultraviolet absorption spectra is now widely accepted (vgk Vining et al .: "Antibiotics Annual", 1954-1955,
S. 980 bis 987; Waksman in »Therapy of Fungus Diseases«, Little, Brown und Co., 1955, S. 3 bis 12).Pp. 980 to 987; Waksman in "Therapy of Fungus Diseases", Little, Brown and Co., 1955, pp. 3 to 12).
Tennecetin ist charakteristisch ein Glied der Tetraengruppe. Sechs andere Glieder dieser Gruppe sind bekannt. Diese sind: Nystatin (Fungicidin) (Proc. Soc. Exp'tl. Biol. & Med., 76, S. 93, 1951; britisches Patent 714189, 1954; Trans. N. Y. Acad. Sei., 19, S. 447,: 1957); Rimocidin (Antibiotics & Chemotherapy, 1, S. 287, 1951; britische Patentschrift 719 878; 1954); Antimycoin (Antibiotics & Chemotherapy, 2, S. 179, 1952); Chromin (J. Antibiotics, Japan, 6 B., S. 247, 1953); Sistomycosin (britische Patentschrift 712 547, 1954) und Amphotericin A (Antibiotics An-Tennecetin is characteristically a member of the tetraene group. Six other members of this group are known. These are: Nystatin (Fungicidin) (Proc. Soc. Exp'tl. Biol. & Med., 76, p. 93, 1951; British Patent 714189, 1954; Trans. NY Acad. Sci., 19, p. 447, : 1957); Rimocidin (Antibiotics & Chemotherapy, 1, pp. 287, 1951; British Patent 719,878; 1954); Antimycoin (Antibiotics & Chemotherapy, 2, pp. 179, 1952); Chromin (J. Antibiotics, Japan, 6 B., p. 247, 1953); Sistomycosin (British Patent 712 547, 1954) and Amphotericin A (Antibiotics An
909 708/308909 708/308
nual, 1955—1956, S. 574 bis 578, 579 bis 586 und 587 bis 591). Abgesehen von ihren charakteristischen Ultraviolettabsorptionsspektren haben diese Antibiotika die folgenden Eigenschaften gemeinsam:nual, 1955-1956, pp. 574 to 578, 579 to 586 and 587 to 591). Aside from their characteristic ultraviolet absorption spectra, these have antibiotics have the following properties in common:
Alle werden durch Glieder des Genus Streptomyces erzeugt.All are produced by members of the genus Streptomyces.
Alle sind aktiv gegen einen weiten Bereich von Pilzen, besitzen jedoch keine oder geringe Aktivität
gegen Bakterien und Actinomycete.
Alle sind unlöslich in nichtpolaren Lösungsmitteln. All are active against a wide range of fungi, but have little or no activity against bacteria and actinomycetes.
All are insoluble in non-polar solvents.
Die Moleküle enthalten offensichtlich nur Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff und zuweilen Stickstoff. The molecules apparently only contain carbon, hydrogen, oxygen and sometimes nitrogen.
Einige sind lichtempfindlich.
KMnO4 wird entfärbt.
Fe Cl3-TeSt auf Phenolgruppen ist negativ.
Es werden in konzentrierter H2 S O4 rote bis braune
Färbungen erhalten.Some are sensitive to light.
KMnO 4 is decolorized.
Fe Cl 3 -TeSt on phenolic groups is negative.
Red to brown colorations are obtained in concentrated H 2 SO 4.
Wasserlöslichkeit ist zwischen den Gliedern der Gruppen veränderlich.Water solubility is variable between the members of the groups.
Anscheinend wird die Löslichkeit in niederen Alkoholen gewöhnlich durch die Gegenwart von
Wasser in dem Alkohol erhöht.
Die meisten scheinen ampoter und optisch aktiv zu sein.Apparently, the solubility in lower alcohols is usually increased by the presence of water in the alcohol.
Most seem to be amber and optically active.
Die einzelnen Tetraen-Antibiotika können voneinander unterschieden werden durch:The individual tetraene antibiotics can be distinguished from one another by:
1. Ultraviolettabsorptionsspektrum.1. Ultraviolet absorption spectrum.
2. Infrarotabsorptionsspektrum.
Biologisches Spektrum.
Lösliehkeitseigenschaften.
Verschiedene Eigenschaften.
Papierchromaographie.2. Infrared absorption spectrum.
Biological spectrum.
Solubility properties.
Different properties.
Paper chromaography.
Tennecetin wird nachstehend unter jeder der oben genannten Kategorien und mit Bezug auf die Zeichnungen betrachtet, in derTennecetin is hereinafter referred to under each of the above categories and with reference to the drawings considered in the
Fig. 1 ein Chromotogramm von Nystatin, Rimocidin und Tennecetin ist, das gemäß der Arbeitsweise von Am mann und Gottlieb (1955) bereitet ist,Figure 1 is a chromotogram of nystatin, rimocidin and tennecetin made according to the procedure by Ammann and Gottlieb (1955),
Fig. 2 ein Ultraviolettabsorptionsspektrum, von Tennecetin in Methanollösungsmittel,Fig. 2 is an ultraviolet absorption spectrum, of tennecetin in methanol solvent,
Fig. 3 ein Infrarotspektrum von Tennecetin und
ίο Fig. 4 eine Standard-Kurve für Tennecetin aus der
Agar-Schalen-Methode ist.3 shows an infrared spectrum of tennecetin and
ίο Fig. 4 is a standard curve for tennecetin from the agar dish method.
1. Ultraviolettabsorptionsspektrum1. Ultraviolet absorption spectrum
Dieses neue Antibiotikum zeigt ein Absorptions-Spektrum in dem Ultraviolettbereich mit Spitzen bei 288, 300 bis 302 und 315 bis 318 ηαμ. Die letztgenannte Spitze ist immer scharf, sie änderte sich jedoch zwischen 315 und 318 bei verschiedenen Bestimmungen. Ein solches Absorptionsspektrum ist charakteristisch für Polyenverbindungen im allgemeinen und Tetraene im besonderen. Fig. 2 zeigt ein charakteristisches Ultraviolettabsorptionsspektrum.This new antibiotic shows an absorption spectrum in the ultraviolet region with peaks at 288, 300 to 302 and 315 to 318 ηαμ. The latter Point is always sharp, but it changed between 315 and 318 for different determinations. Such an absorption spectrum is characteristic for polyene compounds in general and tetraenes in particular. Fig. 2 shows a characteristic Ultraviolet absorption spectrum.
Es sind keine Spitzen unter 288 ηιμ gefunden worden. Nystatin hat eine geringe, aber bestimmte Spitze bei 230 ηιμ. Dies ist vermutlich auf ein Diensystem zusätzlich zu dem Tetraenteil des Moleküls zurückzuführen (vgl. Duteher u.a. in »Therapy of Fungus Diseases«, a. a. O., S. 168 bis 175). Sistomycosin hat eine bestimmte Spitze in der Nähe von 218 πιμ, Rimoeidin hat eine Spitze bei 279 ηιμ. Auf veröffentlichten Kurven scheint sich zu ergeben, daß Antimycoin und Amphotericin A beide Maxima in der Nähe von 230 ηιμ haben.No peaks below 288 ηιμ have been found. Nystatin has a small but definite peak at 230 ηιμ. This is presumably an addition to a diene system to the tetra part of the molecule (cf. Duteher et al in »Therapy of Fungus Diseases ", a. a. Cit., Pp. 168 to 175). Sistomycosin has a certain peak near 218 πιμ, rimoeidin has a peak at 279 ηιμ. On published Curves seem to suggest that Antimycoin and Amphotericin A both have maxima near 230 ηιμ have.
Die Tabelle I zeigt die veröffentlichten ultravioletten Maxima für jedes der Tetraen-Antibiotika und für Tennecetin.Table I shows the published ultraviolet maxima for each of the tetraene antibiotics and for Tennecetin.
Tabelle I
Veröffentlichte ultravioletten Maxima von antifugalen Tetraen-Antibiotika.Table I.
Published ultraviolet maxima of antifugal tetraene antibiotics.
Antibiotikumantibiotic
Spitzensharpen
Nystatin Nystatin
Rimocidin Rimocidin
Antimycoin ...Antimycoin ...
Chromin Chromin
Sistomycosin ..
Amphotericin A
Tennecetin Sistomycosin ..
Amphotericin A
Tennecetin
2. Infrarotabsorptionsspektren2. Infrared absorption spectra
Die Infrarotabsorptionsspektren von mehreren verschiedenen Mengen von Tennecetin sind mit veröffentlichten Spektren von anderen antifungalen Tetraenantibiotica verglichen worden.The infrared absorption spectra of several different amounts of tennecetin are published with Spectra from other antifungal tetraene antibiotics have been compared.
Tennecetin (KBr-Kügelchen) zeigt charakteristische Hauptabsorptionsbanden bei oder nahe 3,0, 3,4, 6,0, 6,3, 9,5 9,9 und 11,9 μ. Banden von geringerer Intensität liegen bei oder nahe 6,6, 6,9, 7,2, 7,9, 8,5, 9,05 und 11,3 μ. Kleinere Spitzen oder Schultern auf anderen Spitzen treten bei 5,85, 7,7 und 8,9 μ auf. Ein typisches Spektrum ist in Fig. 3 gezeigt.Tennecetin (KBr beads) shows characteristic Main absorption bands at or near 3.0, 3.4, 6.0, 6.3, 9.5, 9.9 and 11.9 µ. Bands of lower intensity are at or near 6.6, 6.9, 7.2, 7.9, 8.5, 9.05 and 11.3 μ. Smaller tips or shoulders other peaks occur at 5.85, 7.7 and 8.9 μ. A typical spectrum is shown in FIG.
Das Infrarotabsorptionsspektrum, das dem Tennecetinspektrum am ähnlichsten zu sein scheint, ist dasjenige von Sistomycosin. Sistomycosin hat, wie berichtet (britische Patentschrift 712 547), Hauptspitzen bei 2,96, 6,34 und 9,44 μ. Banden von schwacher oder mäßiger Intensität liegen bei oder nahe 7,70, 7,86, 8,55, 11,16, 11,85 und 12,4 μ, während andere alsThe infrared absorption spectrum that corresponds to the Tennecetin spectrum appears most similar is that of sistomycosin. Sistomycosin, as reported, did (UK Patent 712,547), major peaks at 2.96, 6.34 and 9.44μ. Bands of weak or moderate intensity are at or near 7.70, 7.86, 8.55, 11.16, 11.85 and 12.4 μ, while others than
305,5 -305.5 -
304
304 bis 305304
304 to 305
305305
306306
306
300 bis 302306
300 to 302
318
318
318
320
320
320
318318
318
318
320
320
320
318
Schultern an den vorgenannten Banden bei oder nahe 7,08, 7,16, 8,95, 9,89, 10,25 und 10,6 μ erscheinen.Shoulders appear on the aforementioned bands at or near 7.08, 7.16, 8.95, 9.89, 10.25, and 10.6 μ.
Die Absorptionseigenschaften von Sistomycosin zwischen 3,0 und 6,0 μ sind unbekannt. Die Banden bei 7,08, 9,89, 10,25 und 10,6 und 12,4 erscheinen nicht bei den Spektren von Tennecetin. Eine genaue Untersuchung der Zeichnung der britischen Patentschrift 712 547 betreffend Sistomycosin gibt keinen Hinweis auf eine Spitze bei 6,6 μ; die gleiche Figur zeigt eine ausgesprochene Spitze bei 6,9 μ, aber diese ist dem Mineralölträger zuzuschreiben. Tennecetin, das in einem Kaliumbromidkügelchen bereitet ist, zeigt eine Bande von ausgesprochener Absorption bei dieser gleichen Wellenlänge.The absorption properties of sistomycosin between 3.0 and 6.0 μ are unknown. The gangs at 7.08, 9.89, 10.25 and 10.6 and 12.4 do not appear in the spectra of tennecetin. An exact Examination of the drawing of British patent specification 712 547 relating to sistomycosin gives no result Evidence of a peak at 6.6 μ; the same figure shows a pronounced peak at 6.9 μ, but this one is attributable to the mineral oil carrier. Tennecetin, which is prepared in a bead of potassium bromide, shows a band of pronounced absorption at this same wavelength.
Eine Zeichnung, welche das Absorptionsspektrum von Rimocidin zwischen 7,6 und 16,0 μ wiedergibt, ist in der britischen Patentschrift 719 878 zu finden. Dieses Spektrum zeigt eine viel feinere Struktur mit einer Anzahl von Spitzen, die von Tennecetin nicht gezeigt werden. Hauptsächlich unter diesen sind die-A drawing showing the absorption spectrum of rimocidin between 7.6 and 16.0 μ, can be found in UK Patent 719,878. This spectrum shows a much finer structure with a number of peaks not shown by tennecetin. Mainly among these are the-
jenigen bei oder nahe 10,7, 12,2, 12,5 und 12,75 μ und mehrere gehäuft in der Nähe von, jedoch nicht bei 6,0 μ. Banden bei oder nahe 6,6 und 6,9, die charakteristisch für Tennecetin sind, sind in der Rimocidin-Zeichnung nicht angegeben.those at or near 10.7, 12.2, 12.5 and 12.75 μ and several clustered near, but not at 6.0 μ. Bands at or near 6.6 and 6.9 which are characteristic for tennecetin are in the rimocidin drawing not specified.
Das Infrarotabsorptionsspektrum von Nystatin ist an verschiedenen Stellen veröffentlicht und erörtert worden (britische Patentschrift 714189; Dutcher in »Therapy of Fungus Diseases«; Brown & Hazen: Trans. N. Y. Acad. Sei., 19, S. 447," 1957). Es hat Banden von starker Absorption bei oder nahe 3,0, 3,5, 5,87, 6,37, 7,2, 8,55, 8,9, 10,0, 10,6, 11,2, 11,8 und 12,6 μ. Diejenigen bei 10,6, 11,2 und 12,6 ebenso wie niedrigere Spitzen bei 7,5, 8,2 und 10,4 scheinen keine Gegenstücke in Tennecetin zu haben. Die starke Absorptionsbande, die durch Tennecetin bei oder sehr nahe an 6,0 μ gegeben ist, scheint nicht in Nystatin vorhanden zu sein.The infrared absorption spectrum of nystatin is published and discussed in several places (British patent 714189; Dutcher in "Therapy of Fungus Diseases"; Brown & Hazen: Trans. N. Y. Acad. Sci., 19, p. 447, "1957). It has bands of strong absorption at or near 3.0, 3.5, 5.87, 6.37, 7.2, 8.55, 8.9, 10.0, 10.6, 11.2, 11.8 and 12.6 µ. Those at 10.6, 11.2 and 12.6 as well as lower peaks at 7.5, 8.2, and 10.4 appear to have no counterparts in tennecetin. The strong absorption band, which is given by tennecetin at or very close to 6.0 μ does not appear in nystatin to be present.
Eine geringe Reproduktion des Infrarotabsorptionsspektrums von Amphotericin A (Antibiotics Annual, 1955-1956, S. 587 bis 591) zeigt wenig Einzelheiten; nichtsdestoweniger, sind bestimmte Unterschiede zwischen seinem Spektrum und demjenigen von Tennecetin ersichtlich. Amphotericin A hat Spitzen bei oder in der Nähe von 7,5, 8,2, 9,6, 10,05 und mehrere in dem Bereich zwischen 10,5 und 11,4 μ, die nicht von Tennecetin gezeigt werden. Tennecetin hat Spitzen bei oder in der Nähe von 6,0 und 7,8 μ, die nicht bei Amphotericin A auftreten.A poor reproduction of the infrared absorption spectrum of Amphotericin A (Antibiotics Annual, 1955-1956, pp. 587 to 591) shows few details; nonetheless, there are certain differences between its spectrum and that of tennecetin. Amphotericin A has peaks at or near 7.5, 8.2, 9.6, 10.05 and several in the range between 10.5 and 11.4 μ that are not of Tennecetin will be shown. Tennecetin has peaks at or near 6.0 and 7.8 μ that are not at Amphotericin A occur.
3. Biologisches Spektrum3. Biological spectrum
Nystatin ist inaktiv gegen Allescheria boydii und Monosporium apiospermum.Nystatin is inactive against Allescheria boydii and Monosporium apiospermum.
Sistomycosin ist inaktiv gegen Crytococcus neoformans. Sistomycosin is inactive against Crytococcus neoformans.
Antimycoin ist inaktiv gegen Aspergillus niger.Antimycoin is inactive against Aspergillus niger.
Tennecetin ist gegen wenigstens einen authentischen Stamm von jedem der obengenannten Species geprüft worden, und es ist gefunden worden, daß es in jedem Fall hoch aktiv ist.Tennecetin has been tested against at least one authentic strain of each of the above species and it has been found to be highly active in either case.
4. Löslichkeitseigenschaften4. Solubility Properties
Nystatin, Rimocidin und Amphotericin A sind in 4-5 Wasser nur schwach löslich.Nystatin, rimocidin and amphotericin A are only slightly soluble in 4-5 water.
Chromin ist nach Beschreibungen in Chloroform löslich.Chromine is described to be soluble in chloroform.
Tennecetin ist wasserlöslich und in Chloroform unlöslich. Tennecetin is water soluble and insoluble in chloroform.
5. Verschiedene Eigenschaften5. Various properties
Nystatin und Rimocidin werden aus dem Mycel des antibiotikumerzeugenden Organismus extrahiert. Tennecetin tritt fast vollständig in der Kulturflüssigkeit auf.Nystatin and rimocidin are made from the mycelium extracted from the antibiotic-producing organism. Tennecetin occurs almost entirely in the culture fluid on.
Antimycoin wird durch 0,01 M Cysteinhydrochlorid inaktiviert. Tennecetin wird durch diese oder andere Konzentrationen von Cysteinhydrochlorid nicht inaktiviert. Antimycoin is inactivated by 0.01 M cysteine hydrochloride. Tennecetin is made by this or another Concentrations of cysteine hydrochloride not inactivated.
Chromin wird auf Seitz-Filterkissen absorbiert. Tennecetin wird nicht auf Seitz-Filterkissen absorbiert. Chromine is absorbed on Seitz filter pads. Tennecetin is not absorbed on Seitz filter pads.
Nystatin und Sistomycosin werden durch Licht inaktiviert. Licht hat keine ausgesprochene Wirkung auf Tennecetin.Nystatin and sistomycosin are inactivated by light. Light has no pronounced effect on tennecetin.
Nystatin wird durch Streptomyces noursei, Rimocidin durch S. rimosus, Antimycoin durch S. aureus, Chromin durch S. antibioticus, Sistomycosin durch S. viridosporus und Amphotericin A durch Streptomyces sp. erzeugt. Tennecetin wird durch einen Organismus erzeugt, der zu keinem der vorgenannten gehört. Rimocidin hämolysiert, wie berichtet wird, menschliche rote Blutzellen.Nystatin is produced by Streptomyces noursei, rimocidin by S. rimosus, antimycoin by S. aureus, Chromin by S. antibioticus, sistomycosin by S. viridosporus and amphotericin A by Streptomyces sp. generated. Tennecetin is produced by an organism other than any of the above heard. Rimocidin has been reported to hemolyze human red blood cells.
Tennecetin gibt in konzentrierter Schwefelsäure eine weinrote Farbe, die unbegrenzt stabil ist. In konzentrierter Phosphorsäure wird eine wassergrüne Farbe erzeugt. Kaliumpermanganat wird ziemlich rasch entfärbt. Es ist keine Reaktion mit Ferrichlorid vorhanden. Der Ninhydrin-Test ist negativ. Der 2,4-Dinitrophenylhydrazin-Test ist negativ.Tennecetin gives a wine-red color in concentrated sulfuric acid, which is indefinitely stable. In concentrated phosphoric acid produces a water-green color. Potassium permanganate gets pretty quickly discolored. There is no reaction with ferric chloride. The ninhydrin test is negative. Of the 2,4-Dinitrophenylhydrazine test is negative.
Es ist eine Anzahl von Substanzen hinsichtlich ihrer Fähigkeit, die antifungale Aktivität von Tennecetin umzukehren, In-vitro-Versuchen unterworfen worden. Es sind hierbei, verschiedene Aminosäuren einschließlich Cysteinmonohydrochlorid (welches, wie berichtet wird, die Aktivität von Antimycoin umkehrt), Vitamine und anorganische Ionen eingeschlossen gewesen. Es hat sich herausgestellt, daß keine von diesen Substanzen die In-vitro-Aktivität dieses Antibioticums beeinträchtigt.There are a number of substances in terms of their ability to increase the antifungal activity of tennecetin to reverse, has been subjected to in vitro tests. There are various amino acids here including cysteine monohydrochloride (which is reported to reverse the activity of antimycoin), Vitamins and inorganic ions have been included. It turned out that none of these substances affect the in vitro activity of this antibiotic.
6. Papierchromatographie6. Paper chromatography
Die Papierchromatographie von Tennecetin, Nystatin, Rimocidin und Tennecetin-Nystatin-Rimocidm-Gemischen ist in einem wassergesättigten n-Butanol-Lösungsmittel unter Verwendung der absteigenden, eindimensionalen Arbeitsweise mit Whatman-Nr.l-Papier ausgeführt worden. Streifen sind mit 10 Tropfen der Versuchsmaterialien versehen worden, und, nachdem sie dem n-Butanol-Lösungsmittel 18 Stunden lang unterworfen worden waren, in Luft getrocknet und in Schalen gebracht worden, die mit Saccharomyces carlsbergensis K-20 besetzt waren. Die Streifen wurden nach 15 Minuten entfernt, bei Raumtemperatur über Nacht inkubiert und mit T P T Z Cl in Glukose entwickelt. Fig. 1 ist eine Wiedergabe der Rf-Werte von Nystatin, Rimocidin und Tennecetin, nachdem alle drei auf einem einzigen Streifen von Whatman-Nr.4-Papier in Linie aufgetragen, gleichzeitig mit wassergesättigtem Butanollösungsmittel 18 Stunden lang chromatographiert und dann nach der Arbeitsweise von Ammann und Gottlieb (1955) entwickelt worden sind. Die Rf-Werte" sind: Nystatin 0,22; Rimocidin 0,38; Tennecetin 0,33.The paper chromatography of tennecetin, nystatin, rimocidin and tennecetin-nystatin-rimocidin mixtures is in a water-saturated n-butanol solvent using the descending, one-dimensional working method has been carried out with Whatman No. 1 paper. Stripes are with 10 drops of the test materials have been provided, and after adding the n-butanol solvent Had been subjected for 18 hours, air-dried and placed in bowls that came with Saccharomyces carlsbergensis K-20 were occupied. The strips were removed after 15 minutes, at room temperature Incubated overnight and developed in glucose with T P T Z Cl. Fig. 1 is a reproduction of the Rf values of nystatin, rimocidin and tennecetin after all three on a single strip of Whatman # 4 paper applied in line, simultaneously with water-saturated butanol solvent Chromatographed for 18 hours and then following the method of Ammann and Gottlieb (1955) have been developed. The "Rf" values are: nystatin 0.22; Rimocidin 0.38; Tennecetin 0.33.
Der OrganismusThe organism
Der antibiotikumerzeugende Organismus für die vorliegende Erfindung ist ein typisches Glied des Genus Streptomyces. Seine Morphologie und Physiologie sind in ausreichendem Umfang studiert worden, um ihn von allen Species des Genus, die in Bergeys »Manual of Determinative Bacteriology«, 6. Ausgabe, Williams und Wilkins Co., Bait., 1948, und in Waksman und Lechevaliers »Actinomycetes and their Antibiotics«, Williams und Wilkins Co., Bait., 1953, angegeben sind, zu unterscheiden..The antibiotic producing organism for the present invention is a typical member of the Genus Streptomyces. Its morphology and physiology have been sufficiently studied to to keep him from all species of the genus, which are mentioned in Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, 6th edition, Williams and Wilkins Co., Bait., 1948, and in Waksman and Lechevaliers, "Actinomycetes and their Antibiotics ", Williams and Wilkins Co., Bait., 1953, are to be distinguished.
Ferner ist dieser Organismus den Specieskriterien in dem Genus Streptomyces, beschrieben von Burkholder u. a., 1955 (Annals of the N. Y. Acad. of Sei., 60, S. 102 bis 123), und den brauchbaren Kriterien hinsichtlich der Speciesunterscheidung in dem Genus Streptomyces, veröffentlicht von Hesseltine u.a., 1955 (Annals of the N. Y. Acad. Sei., 60, S. 136 bis 151), sowie in der Arbeit von Waksman, 1957 (Bact. Rev., 21, S. 1029), unterworfen worden.Furthermore, this organism meets the species criteria in the genus Streptomyces described by Burkholder et al., 1955 (Annals of the N.Y. Acad. of Sci., 60, pp. 102-123) and the useful criteria regarding the species distinction in the genus Streptomyces published by Hesseltine et al. 1955 (Annals of the N.Y. Acad. Sci., 60, pp. 136-151), as well as in the work of Waksman, 1957 (Bact. Rev., 21, p. 1029).
Die Wahrscheinlichkeit, daß viele Species von Streptomyces noch aus natürlichen Quellen zu isolierenThe likelihood that many species of Streptomyces can still be isolated from natural sources
und zu klassifizieren bleiben, wird beispielsweise durch den Umstand gezeigt, daß Krassilnikov in »Guide to the Ray Fungi«, 1941, nur 47 Species angibt, während Bergeys Manual, 6. Ausgabe, 1948, 73 Species angibt undWaksmanundLechavalier, 1953, 146 Species van Streptomyces angeben.and remain to be classified, for example shown by the fact that Krassilnikov in "Guide to the Ray Fungi", 1941, only mentions 47 species, while Bergey's Manual, 6th Edition, 1948, gives 73 species and Waksman and Lechavalier, 1953, 146 Species van Streptomyces indicate.
Ebenso wie mit anderen Streptomyceten ändert sich die koloniale Morphologie dieses Organismus etwas gemäß der Zusammensetzung des benutzten Mediums und den Bedingungen, unter welchen der Organismus gezüchtet wird. Die folgende Beschreibung findet auf Eigenschaften Anwendung, die von den meisten Medien, auf denen S. chattanoogensis gut wächst, z. B. Glycerinagar, Stärkeagar, Hafermehlagar, Phytonagar, und unter Standard-Kultivierungsbedingungen, z. B. aerobischen bei 25 bis 28° C gezeigt werden, Kolonien werden im allgemeinen innerhalb 48 Stunden Inkubation ersichtlich. Das vegetative Mycel ist gelblichlohfarben und wächst in das Medium. Isolierte Kolonien'sind kreisförmig, an den Rändern gerunzelt und haben einen Durchmesser bis zu 20 mm. Eine der auffälligsten Eigenschaften des Organismus ist seine Fähigkeit, ein hellgelbes wasserlösliches Pigment auf den meisten Medien zu erzeugen. Eine Sporenbildung tritt gewöhnlich in 4 bis 5 Tagen bei Raumtemperatur ein. Das Luftmycel ist zuerst weiß, und seine Farbe schlägt im allgemeinen bei verlängerter Inkubation in grau um.As with other Streptomycetes, the colonial morphology of this organism changes somewhat according to the composition of the medium used and the conditions under which the organism is bred. The following description applies to properties that are common to most Media on which S. chattanoogensis grows well, e.g. B. glycerin agar, starch agar, oatmeal agar, phyton agar, and under standard cultivation conditions, e.g. B. aerobic at 25 to 28 ° C are shown, Colonies will generally be seen within 48 hours of incubation. The vegetative mycelium is yellowish tan in color and grows into the medium. Isolated colonies are circular, wrinkled around the edges and have a diameter of up to 20 mm. One of the most striking properties of the organism is its Ability to produce a light yellow water soluble pigment on most media. A spore formation usually occurs in 4 to 5 days at room temperature. The aerial mycelium is white first, and so is its color generally turns gray on prolonged incubation.
Es wurde gefunden, daß das Mycel mikroskopisch aus schlanken, sich verzweigenden Hyphen zusammengesetzt ist. Sphärische Sporen mit einem Durchmesser von 1,0 bis 1,2 μ werden auf ziemlich dicht gespulten Sporophoren getragen. Ein Quellen der Hyphen wird bei manchen Medien beobachtet.The mycelium has been found microscopically to be composed of slender, branching hyphae is. Spherical spores with a diameter of 1.0 to 1.2 μ are coiled on rather densely Borne sporophores. Hyphae swelling is observed in some media.
Die folgenden biochemischen Eigenschaften sind beobachtet worden:The following biochemical properties are been observed:
Gelatine wird verflüssigt.
Milch wird koaguliert und peptonisiert.
Stärke wird hydrolysiert.Gelatin is liquefied.
Milk is coagulated and peptonized.
Starch is hydrolyzed.
Katalase wird erzeugt.Catalase is generated.
Nitrate werden zu Nitriten reduziert.
Blut wird hämolysiert, wenn der Organismus auf menschlichem Blutagar gewachsen ist.
Die Tyrosinase-Reaktion ist negativ.
Es tritt kein Wachstum in Medien auf, die 3 0Zo
NaCl enthalten.Nitrates are reduced to nitrites.
Blood is hemolyzed when the organism has grown on human blood agar.
The tyrosinase reaction is negative.
It occurs no growth in media containing 3 0 Zo NaCl.
Ribonucleinsäure wird hydrolysiert.
Der typische muffige Geruch von Streptomyceten wird auf festen Medien erzeugt.Ribonucleic acid is hydrolyzed.
The typical musty smell of streptomycetes is generated on solid media.
Das Wachstum tritt bei 37° C, aber nicht bei 45° C ein.Growth occurs at 37 ° C, but not 45 ° C.
Der Organismus ist grampositiv und nicht säurefest. The organism is gram-positive and not acid-proof.
Das Wachstum in belüfteten flüssigen Medien zeigt Kügelchen oder Flocken. Es wird ein charakteristischer schwacher Geruch erzeugt, der nicht unangenehm und ganz unbeschreiblich ist.The growth in aerated liquid media shows spheres or flakes. It becomes a characteristic produces a weak smell that is not unpleasant and quite indescribable.
In nicht geschüttelten Rohren oder Flaschen wird ein Ring, aber keine Häutchen oder Überzug, mit einem schweren Sediment erzeugt.In tubes or bottles that have not been shaken, a ring will appear, but no membrane or coating a heavy sediment.
Dieser Organismus ist mit authentischen Kulturen von Streptomyces flaveolus ATCC 3319, S. rimosus NRRL B 2234, S. aureus NRRL B 1274, S. cellulosae ATCC 3313 und anderen Streptomyceten verglichen worden, die ein gelbes Pigment erzeugen. Keine zeigt morphologische oder physiologische Eigenschaften, die identisch mit denjenigen dieses Organismus sind. Beispielsweise erzeugt S. flaveolus ovale elliptische Koni dien, während diejenigen des hier betrachteten Organismus S. chattanoogensis kugelförmig sind. S. cellulosae zeigt nur schwache Nitratreduktion, während der vorliegende Organismus Nitrate rasch reduziert. S. aureus erzeugt einen schwarzen Ring in Lakmusmilch ohne Koagulation und mit zweifelhafter Peptonisierung, während in dem vorliegenden Fall ausgesprochene Koagulation und Peptonnisierung gefunden werden und kein schwarzer Ring vorhanden ist. S. rimosus zeigt kein Pigment auf vielen Medien und peptonisiert Milch nicht. Es ist auch beschrieben worden, daß er Sporen in gehäuften Spiralen erzeugt, die mäßig dicht, kurz und zylindrisch sind und eine Größe von 0,65 · 1,0 μ haben. Ferner werden von S. rimosus Nitrate nicht reduziert.This organism is associated with authentic cultures of Streptomyces flaveolus ATCC 3319, S. rimosus NRRL B 2234, S. aureus NRRL B 1274, S. cellulosae ATCC 3313 and other Streptomycetes which produce a yellow pigment. None shows morphological or physiological characteristics that are identical to those of this organism. For example, S. flaveolus creates oval ellipticals Coni dia, while those of the organism S. chattanoogensis considered here are spherical. S. cellulosae shows only weak nitrate reduction, while the present organism shows nitrates rapidly reduced. S. aureus produces a black ring in Lacmus milk without coagulation and with doubtful peptonization, while in the present case pronounced coagulation and peptonization are found and no black ring is present is. S. rimosus does not show pigment on many media and does not peptonize milk. It is also described that it produces spores in clustered spirals that are moderately dense, short and cylindrical, and one Have a size of 0.65 x 1.0 μ. Furthermore, S. rimosus does not reduce nitrates.
Es ist kein Laboratoriumsvergleich zwischen dem vorliegenden Organismus und Streptomyces viridosporus gemacht worden, aber der letztgenannte erzeugt, wie beschrieben wird, Sporen von dunkelolivgrüner Farbe auf Glukose-Tryptose-Agar. Er soll auch Lactose als- Kohlenstoffquelle benutzen und ein Antibiotikum (Sistomycosin) erzeugen, das keine Wirkung auf Cryptococcus neoformans hat. S. virodosporus ist daher ganz verschieden von dem vorliegenden Organismus.It is not a laboratory comparison between the present organism and Streptomyces viridosporus but the latter, as will be described, produces spores of dark olive green Color on Glucose Tryptose Agar. He is also said to use lactose as a carbon source and an antibiotic (Sistomycosin), which has no effect on Cryptococcus neoformans. S. virodosporus is hence quite different from the present organism.
Medien für die Tennecetin-ErzeugungMedia for tennecetin production
Ausgangskulturen: Das vorliegende antibiotikumerzeugende Streptomyces ist durch wöchentliche Übertragung auf eine Vielzahl von Medien aufgebracht worden. Die Ausgangskulturen wurden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Bodenkulturen sind zur Aufrechterhaltung des Organismus nicht zufriedenstellend gewesen. Die Lyophilisation ist nicht versucht worden.Starting cultures: The present antibiotic producing Streptomyces is by weekly transmission has been applied to a variety of media. The starting cultures were at room temperature kept. Soil cultures are unsatisfactory for maintaining the organism been. Lyophilization has not been attempted.
Eine Sporenbildung tritt meist leicht auf Carvajals Hafermehlagar auf, und dies ist ein geeignetes Medium zur Aufrechterhaltung von Ausgangsstämmen. Der Organismus liefert kein Anzeichen, daß er eine spontane Mutation während der Zeit von 2V2 Jahren erlitten hat, in welcher er in Laboratoriumskultur gehalten wurde. Es ist ein asporogener, kein Antibiotikum erzeugender Stamm nach Ultraviolettbestrahlung gewonnen worden.Sporulation usually occurs easily on Carvajals Oatmeal agar, and this is a convenient medium for maintaining parent strains. The organism gives no indication that it has a spontaneous mutation during the period of 2V2 years in which he was in laboratory culture was held. It is an asporogenic, non-antibiotic producing strain after ultraviolet irradiation been won.
SchüttelflaschenriiedienSchüttelflaschenriiedien
Versuche zur Bestimmung eines optimalen Mediums für die Antibiotikum-Erzeugung in Schüttelflaschen haben gezeigt, daß nur gewisse Kohlehydratquellen für die Antibiotikum-Erzeugung geeignet sind. Obwohl ein gutes Wachstum in Schüttelflaschen erhalten werden kann, die Nährbrühe ohne zugesetztes Kohlehydrat enthalten, wird unter diesen Bedingungen kein Antibiotikum erzeugt. Wenn Lactose oder Sucrose als Kohlehydratquelle benutzt wird, wird wenig oder kein Antibiotikum gebildet. Dextrose gestattet ein rasches Wachstum des Organismus, trägt jedoch nicht zu hohen Ausbeuten des Antibiotikums bei. Glycerin, Dextrin, Galactose und Inosit scheinen die besten Kohlehydratquellen zu sein. Sie sind fast ausschließlich benutzt worden.Attempts to determine an optimal medium for antibiotic production in shake flasks have shown that only certain sources of carbohydrates are suitable for antibiotic production. Even though good growth can be obtained in shake flasks, the nutrient broth without added carbohydrate no antibiotic is produced under these conditions. If lactose or sucrose as If a carbohydrate source is used, little or no antibiotic is produced. Dextrose allows a quick Growth of the organism, but does not contribute to high yields of the antibiotic. Glycerine, Dextrin, galactose, and inositol seem to be the best sources of carbohydrates. They are almost exclusively been used.
Es sind verschiedene Zusätze zu dem Medium untersucht worden, um zu bestimmen, ob ihre Gegenwart die Antibiotikumausbeute verbessern kann. Phyton und Hefeextrakt stimulieren, wie gefunden wurde, ausgesprochen die Erzeugung des Antibiotikums. Maisquellflüssigkeit, Natriumchlorid, Kaliumphosphat, Palmitinsäure, Ölsäure, Sojabohnenöl und Tween 80 haben zu keinem spezifischem Anzeichen einer günstigen Wirkung beigetragen.Various additives to the medium have been investigated to determine whether their presence can improve the yield of antibiotics. Phyton and yeast extract stimulate as found was pronounced the generation of the antibiotic. Corn steep liquor, sodium chloride, potassium phosphate, Palmitic acid, oleic acid, soybean oil and Tween 80 have no specific indication contributed to a beneficial effect.
9 109 10
Das folgende Medium wurde für die meisten der einem niederen Alkohol: 30 Minuten bei Raumtempe-Produktionsversuche benutzt: rätur behandelt. Der Extrakt wird dann abgegossen,The following medium was used for most of the lower alcohol: 30 minutes at room temperature production runs used: rätur treated. The extract is then poured off,
durch Filtrieren oder Zentrifugieren geklärt und imclarified by filtration or centrifugation and im
Glycerin 2 /o Vakuum eingedampft oder durch Kochen auf etwa einGlycerin evaporated 2 / o vacuum or by boiling to about one
Phyton 0,5% 5 Zwanzigstel· des ursprünglichen Volumens gebracht.Phyton 0.5% brought 5 twentieth of the original volume.
Pepton 0,5% Dies ergibt eine im wesentlichen wäßrige Lösung, die,Peptone 0.5% This gives an essentially aqueous solution which,
τ?!α,·οΜ-.Ω^+»-ον+ π ^o/„ wenn sie auf das antimikrobische Spektrum, dasτ ?! α , · οΜ-.Ω ^ + »- ον + π ^ o /„ when they refer to the antimicrobial spectrum that
x1 leiscnexTxaiu: .■ \j,j im .... , T r , 1 , 1 \ it , ■, x 1 leiscnexTxaiu:. ■ \ j, j im ...., T r , 1, 1 \ it, ■,
w , n^e/ Ultraviolett-und Infrarotspektrum und das Verhalten w , n ^ e / ultraviolet and infrared spectrum and behavior
Meteextrakt υ,ό /ο ^ Papierchromatogrammen untersucht wird, iden-Mead extract υ, ό / ο ^ paper chromatograms is examined, iden-
Dieses Medium wird im nachstehenden als das 10 tisch mit Extrakten von·Brühekulturen ist.
»GPY-Medium« bezeichnet. Der pH-Wert des im Wenn diese Zubereitungen mehrere Tage in einemThis medium is referred to below as the table with extracts from broth cultures.
"GPY medium" called. The pH value of the If these preparations several days in a
Autoklaven behandelten Mediums ist 7,0. Während Kühlschrank gehalten werden, setzt sich ein hellgelbes der ersten 48 Stunden der Fermentation ist ein rascher Sediment ab. Die gelbbraune überstehende Flüssigkeit Abfall im pH-Wert auf etwa 4,5 festzustellen. Dieser behält den größten Teil der-antibiotischen Aktivität. Abfall kann geregelt werden, wenn das Medium vor 15 Das gelbe Sediment ist stärk unlöslich und ohne antider Sterilisierung auf einen p^-Wert von 7,6 ein- biotische Aktivität.Autoclave treated medium is 7.0. While refrigerators are kept, a light yellow sediment settles in the first 48 hours of fermentation is a rapid sediment. Determine the yellow-brown supernatant liquid drop in the pH value to about 4.5. This retains most of the antibiotic activity. Waste can be regulated if the medium is 15 The yellow sediment is highly insoluble and without anti-sterilization to a p ^ value of 7.6 biotic activity.
gestellt wird und nach der Sterilisation 0,25% Die Gewinnung dieses·'Antibiotikums aus Nähr-and 0.25% after sterilization. The extraction of this antibiotic from nutrient
Calciumcarbonat zugesetzt werden. Die Regelung des medien geht wie folgt vor-sich: Wie bei anderen AntipH-Wertes scheint jedoch keine große Wirkung auf biotikum-Fermentationen ist die Kügelchenbildung die Menge des in diesem Medium'erzeugten Antibioti- 20 durch den Organismus mit niedrigeren Ausbeuten des kums zu haben. Antibiotikums verbunden. Flockiger Wuchs ergibtCalcium carbonate can be added. The regulation of the media proceeds as follows: As with other AntipH values however, the beading doesn't seem to have a big effect on biotic fermentations the amount of antibiotics produced in this medium by the organism with lower yields of the to have kums. Antibiotic linked. Fluffy growth results
Ein. Weglassen eines der angegebenen Bestandteile bessere Ausbeuten; bei dem vorliegenden Organismus aus dem GPY-Medium führt zu geringeren Aus- ist jedoch ein flockiger Wuchs schwierig vom Nährbeuten. Es hat sich jedoch gezeigt, daß die Konzen- medium zu trennen.A. Omission of one of the specified constituents, better yields; in the present organism from the GPY medium leads to lower yield, however, flaky growth is difficult from the nutrient hive. It has been shown, however, that the concentrate medium separates.
tration des Hefeextraktes auf 0,1% herabgesetzt 25 Sehr geringe Aktivität ist in dem Mycel vorhanden, werden kann, ohne die Fermentierung zu beein- Die Filtration kann durch Ansäuern unterstützt trächtigen. werden, ohne daß eine sichtbare Abnahme der Aktivitration of the yeast extract reduced to 0.1% 25 Very little activity is present in the mycelium, The filtration can be assisted by acidification pregnant. without a noticeable decrease in assets
tät eintritt.ity occurs.
,r ,; , -c, „ ,. Es ist eine Einzelextraktion mit einem Volumen, r,; , -c, ",. It is a single extraction with a volume
Verfahren zum Erzeugen von Tennecetm ^ vQn wassergesättigtem Butanol gleich dem VolumenMethod for producing Tennecetm ^ of water-saturated butanol equal to volume
Oberflächenkultur: Eine Oberflächeninokulation mit des zu extrahierenden Nährmediums benutzt worden,
einer Sporensuspension des vorliegenden antibiotikum- Emulsionen sind dadurch gebrochen worden, daß sie
erzeugenden Streptomyces auf GPY-Medium, das mit durch absorbierende Baumwolle nitriert wurden.
Agar verfestigt ist, ergibt ein starkes Wachstum nach Eine Konzentration des Butanolextraktes wird imSurface culture: a surface inoculation with the nutrient medium to be extracted has been used, a spore suspension of the present antibiotic emulsions have been broken by causing them to produce Streptomyces on GPY medium nitrated with absorbent cotton.
Agar is solidified, results in strong growth after A concentration of the butanol extract is im
3 bis 4 Tagen Inkubation bei 25 bis 28° C. Eine 35 Vakuum auf etwa ein Zehntel seines ursprünglichen Extraktion dieser Kulturen mit Aceton, Alkohol oder Volumens bewerkstelligt.3 to 4 days of incubation at 25 to 28 ° C. A 35 vacuum to about one tenth of its original Extraction of these cultures is accomplished with acetone, alcohol or volume.
Wasser ergibt einen gelben Extrakt, der zu einer ver- Zu dem konzentrierten Butanolextrakt werden dannWater gives a yellow extract, which then turns into a concentrated butanol extract
hältnismäßig aktiven Zubereitung weiterkonzentriert 4 Volumina wasserfreier Äther zugegeben. Es er-proportionately active preparation further concentrated 4 volumes of anhydrous ether are added. It he-
werden kann. Dieses Verfahren ist sehr zuverlässig scheint ein feiner gelber Niederschlag, der durchcan be. This procedure is very reliable a fine yellow precipitate that appears through
mit nur wenigen Fehlermöglichkeiten, aber es ist 4° Filtrieren oder Zentrifugieren gesammelt werdenwith only a few possibilities of error, but it is 4 ° filtration or centrifugation to be collected
langwierig und natürlich unzweckmäßig, wenn große kann.lengthy and of course inexpedient when large can.
Mengen des aktiven Materials erforderlich sind. Der Niederschlag wird in Wasser oder Methanol Schüttelflaschen: 500-ml-Erlenmeyer-Kolben, die gelöst, wonach der unlösliche Rückstand durch 100 ml GPY-Medium enthalten, werden mit 1 bis 2 ml Filtrieren entfernt wird. Dann wird aus Wasser oder einer 24 bis 48 Stunden geschüttelten Kultur (gleiches 45 Methanol durch Zusatz von 10 Volumina Aceton geMedium) des Organismus inokuliert. Eine Inkubation fällt. Dies gibt wieder einen gelben Niederschlag, der auf einer hin- und hergehenden oder umlaufenden getrocknet und im Kühlschrank aufbewahrt wird. Schüttelvorrichtung bei 25 bis 28° C ergibt ein gutes Dieses Material, welches das reinste Produkt darstellt, Wachstum und eine Antibiotikumerzeugung in 3 bis soweit es bisher erhalten ist, beläuft sich auf etwa 100Amounts of active material are required. The precipitate is in water or methanol Shake flasks: 500 ml Erlenmeyer flasks, which have dissolved, after which the insoluble residue passes through 100 ml of GPY medium containing 1 to 2 ml of filtration are removed. Then water becomes or a culture shaken for 24 to 48 hours (the same methanol by adding 10 volumes of acetone to the medium) inoculated into the organism. An incubation falls. This again gives a yellow precipitate, which Is dried on a reciprocating or rotating and stored in the refrigerator. Shaking device at 25 to 28 ° C gives a good This material, which is the purest product, Growth and antibiotic production in 3 to so far is about 100
4 Tagen. 59 bis 200 Tennecetineinheiten je mg in Werten des hier Fermenter: 22- oder 44-1-Glasballons oder -Fer- benutzten Prüfverfahrens; eine solche Einheit ent-4 days. 59 to 200 tennecetin units per mg in values of the here Fermenter: 22- or 44-1 carboys or -er- used test method; such a unit
menter, die mit 10 bis 15 1 GPY-Medium beschickt spricht wenigstens 10 Nystatineinheiten.
sind, werden mit 100 bis 500 ml einer 24 bis 48 Stunden geschüttelten Kultur (gleiches Medium) des Prüfverfahren für Tennecetin
Organismus inokuliert. Die Ballons werden auf hin- 55 ■ .menter loaded with 10 to 15 liters of GPY medium speaks at least 10 nystatin units.
are mixed with 100 to 500 ml of a culture shaken for 24 to 48 hours (same medium) of the test method for tennecetin
Organism inoculated. The balloons will rise to 55 ■.
und hergehenden S chüttel vor richtungen geschüttelt, Es ist eine quantitative mikrobiologische Prüfwährend die Fermenter mit mechanischen Rührvor- methode zum Messen der Menge Tennecetin, die in richtungen ausgestattet sind. Beide können mit ge- rohen Brühen und Extrakten vorhanden ist, entwickelt filierter Luft oder Sauerstoff während der Fermentie- worden. Dies ist die übliche Papierscheiben-Agarrungsdauer belüftet werden. Das Wachstum ist unter 60 diffusionsmethode unter Benutzung von Saccharodiesen Bedingungen sehr gut. Die Antibiotikum- myces carlsbergensis als Testorganismus. Die Prüf-Erzeugung hat ihre Spitze bei etwa 60 bis 72 Stunden methode ergibt ein gradliniges Ansprechen mit einer bei Temperaturen von 25 bis 28° C.. Das Schäumen ist .guten Neigung über einen lOfachen Konzentrationskein Hauptproblem bei Schüttelflaschen, Ballons oder bereich, wenn die. Werte auf ein halblogarithmisches Fermentern. ' 65 Papier aufgetragen werden. Fig. 4 zeigt dieseand moving shaking before devices, it is a quantitative microbiological test while the fermenters with mechanical agitator method to measure the amount of tennecetin that is in directions are equipped. Both can be developed with raw broths and extracts present filtered air or oxygen during fermentation. This is the usual paper disk agaration time be ventilated. The growth is under 60 diffusion method using sucrose these Conditions very good. The antibiotic myces carlsbergensis as a test organism. The test generation peaks at around 60 to 72 hour method gives a straightforward response with a at temperatures from 25 to 28 ° C .. The foaming is .good tendency over a tenfold concentration no Main problem with shaker flasks, balloons or area if the. Values on a semi-logarithmic Fermenters. '65 paper can be applied. Fig. 4 shows this
Gewinnungsarbeitsweisen Dosierungs-Ansprechkurve. _ ; .Recovery Procedures Dosage Response Curve. _ ; .
Unter Benutzung dieser Methode ist eine willkur-Using this method, an arbitrary
Die Gewinnung des Antibiotikums aus stationären liehe Einheit von Tennecetin als diejenige Menge von Kulturen wird wie folgt bewerkstelligt: 3 bis 4 Tage Antibiotikum definiert worden, die, wenn sie in 1 ml alte Agarkulturen werden in Wasser, Aceton oder 70 Brühe oder Verdünnungsmittel enthalten ist, eineThe extraction of the antibiotic from stationary borrowed unit of tennecetin as that amount of Cultures is accomplished as follows: 3 to 4 days of antibiotic have been defined, which when in 1 ml old agar cultures are contained in water, acetone or 70 broth or diluent, a
20-mm-Zone (Durchmesser) der Hemmung gegen den Teststamm von S. carlsbergensis ergibt, wenn gemäß den Bedingungen geprüft wird, die für die Standard-Prüfmethode vorgeschrieben sind. (Die Papierscheiben, die bei dieser Methode benutzt werden, sind Schleicher & Schüell-Scheiben Nr. 740-E, 12,7 mm Durchmesser.)20 mm zone (diameter) of inhibition against the test strain of S. carlsbergensis, if according to is tested under the conditions prescribed for the standard test method. (The paper discs, the ones used in this method are Schleicher & Schüell disks No. 740-E, 12.7 mm Diameter.)
S. carlsbergensis wird durch tägliche Serienübertragung in Wickerham-Brühe (Glukose l°/o, Pepton 0,5%, Hefeextrakt 0,3%, Malzextrakt 0,3%) ge- ίο tragen. Prüfplatten werden dadurch hergestellt, daß man Standard-Petrischalen mit 20 ml 2%iger Agar zur Bildung einer Grundschicht überflutet. Wenn die Grundschicht gehärtet ist, werden 5 ml eines Überzugs-Agar (Wickerham-Brühe + 1% Agar), mit 2% Inokulat inokuliert, mit der Pipette über die Grundschicht aufgebracht und gleichmäßig verteilt. Proben werden dadurch geprüft, daß man S & S-Filterpapier-Prüfscheiben in Lösungen von verschiedenen Verdünnungen eintaucht. Die Proben werden auf annähernd 2,0 Einheiten je ml verdünnt. Eine Standard-Zubereitung wird auf jeder Platte geprüft.S. carlsbergensis is transmitted in series in Wickerham broth (glucose 1%, peptone 0.5%, yeast extract 0.3%, malt extract 0.3%) wear. Test plates are produced by using standard Petri dishes with 20 ml of 2% agar flooded to form a base layer. When the base layer has hardened, add 5 ml of a coating agar (Wickerham broth + 1% agar), inoculated with 2% inoculate, with the pipette over the base layer applied and evenly distributed. Samples are tested by using S&S filter paper test disks immersed in solutions of various dilutions. The samples are on approximate 2.0 units per ml diluted. A standard preparation is tested on each plate.
Wärmestabilität von TennecetinTennecetin thermal stability
Lösungen von rohem Tennecetin haben ihre volle Aktivität nach einer Behandlung bei 100° C während Minuten behalten. Lösungen, die in einem Kühlschrank aufbewahrt waren, sind mehr als einen Monat aktiv geblieben. Die Stabilität nahm bei pH = 4 und Ph=IO merklich ab, wie dies in der Tabelle II gezeigt ist.Solutions of crude tennecetin retained their full activity after treatment at 100 ° C for minutes. Solutions that were stored in a refrigerator remained active for more than a month. The stability decreased markedly at p H = 4 and Ph = IO, as shown in Table II.
Teilmengen einer 72stündigen Schüttelflaschenkultur von S. chattanoogensis wurden auf pH-Werte von 4,0, 7,0 und 10,0 eingestellt. 2-ml-Mengen der Brühe von jedem pH-Werte wurden mit der Pipette in Versuchsröhren gebracht und wie folgt behandelt:Aliquots of a 72 hour shake flask culture of S. chattanoogensis were adjusted to pH 4.0, 7.0 and 10.0. 2 ml portions of the broth from each of p H values were associated with the pipette into test tubes and treated as follows:
a) nicht erwärmt,a) not heated,
b) in ein Bad von siedendem Wasser 5 Minuten eingebracht, b) placed in a bath of boiling water for 5 minutes,
-c) in ein Bad von siedendem Wasser 10 Minuten eingebracht, -c) placed in a bath of boiling water for 10 minutes,
d) in ein Bad von siedendem Wasser 20 Minuten eingebracht, d) placed in a bath of boiling water for 20 minutes,
e) bei 121° C 30 Minuten im Autoklaven behandelt.e) treated in an autoclave at 121 ° C. for 30 minutes.
Tabelle II Wärmestabilität des AntibiotikumsTable II Thermal stability of the antibiotic
Behandlungtreatment
Antibiotische Aktivität (Einheiten) = 4'0 I" Ph=7'0 I Ph=1"0'0 Antibiotic activity (units) = 4 ' 0 I "Ph = 7 ' 0 I Ph = 1 " 0 ' 0
Keine (Kontrolle) No control)
Siedendes Wasser, 5 Minuten
Siedendes Wasser, 10 Minuten
Siedendes Wasser, 20 Minuten
Autoklav, 30 Minuten Boiling water, 5 minutes
Boiling water, 10 minutes
Boiling water, 20 minutes
Autoclave, 30 minutes
8 ,
6,6
3,3
keine8th ,
6.6
3.3
no
8 8 8 3,38th 8th 8th 3.3
5,2 2,7 0,8 ' keine5.2 2.7 0.8 'none
»In-vitro «-Spektrum"In-vitro" spectrum
Unter Benutzung der üblichen Kreuzstreifenagardiffusionstechnik sind mehr als achtzig verschiedene Species von Organismen auf ihre Empfindlichkeit gegenüber dieser antibiotischen Substanz untersucht worden. Es ist noch keine Hefe und kein Schimmelpilz gefunden worden, der nicht durch Tennecetin inhibiert worden ist. In diese Gruppe sind menschliche Pathogene eingeschlossen worden, die tiefe Mycosen verursachen, wie Crytococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans; Dermatophyten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporum gypseum, undPflanzenpathogene, wieFusarium sp. und Monascus purpurea.Using the standard cross stripe agar diffusion technique are more than eighty different species of organisms for their sensitivity has been investigated against this antibiotic substance. It is not yet yeast or mold which was not inhibited by tennecetin. In this group are human Pathogens that cause deep mycoses have been included, such as Crytococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans; Dermatophytes such as Trichophyton mentagrophytes, Microsporum gypseum, and plant pathogens such as Fusarium sp. and Monascus purpurea.
. Die meisten Bakterien scheinen gegenüber der Ein-.wirkung dieses Antibiotikums nativ resistent zu sein. Zwei bemerkenswerte Ausnahmen, soweit sie in Betracht gezogen wurden, sind Pseudomonas tabaci (die Ursache für Tabakwildfeuerkrankheit) und Corynebacterium diphtheriae. Die Aktivität von Tennecetin gegen säurefeste Organismen ist noch nicht vollständig erforscht. Vorläufe Anzeigen sind, dafLes wenig oder keine Wirkung auf diese Organismen hat.. Most bacteria seem to be opposed to the influence to be natively resistant to this antibiotic. Two notable exceptions as far as they are concerned are Pseudomonas tabaci (the cause of tobacco wildfire disease) and Corynebacterium diphtheriae. The activity of tennecetin against acid-fast organisms is not yet complete explored. Preliminary ads are that has little or no effect on these organisms.
Tabelle III gibt die Species wieder, die auf Invitro-Empfindlichkeit gegenüber Tennecetin geprüft worden sind.Table III lists the species that are susceptible to in vitro sensitivity have been tested against tennecetin.
A. Organismen, die, wie gefunden wurde, durch Tennecetin bei dem In-vitro-Versuch inhibiert werden:A. Organisms found to be inhibited by tennecetin in the in vitro experiment:
Penicillium sp.Penicillium sp.
Aspergillus sp.Aspergillus sp.
Aspergillus nigerAspergillus niger
Absidia spinosa Mucor sp.Absidia spinosa Mucor sp.
Syncephalastrum racemosumSyncephalastrum racemosum
Cunninghamella sp.Cunninghamella sp.
Thamnidium elegansThamnidium elegans
Circinella tenellaCircinella tenella
Penicillium citrenumPenicillium citrenum
Aspergillus candidusAspergillus candidus
Aspergillus glaucusAspergillus glaucus
Aspergillus fumigatusAspergillus fumigatus
Aspergillus clavatusAspergillus clavatus
Aspergillus ochroceus ' ■ : Aspergillus ochroceus' ■ :
Paecilomyces sp.Paecilomyces sp.
Scopulariopsis sp.Scopulariopsis sp.
Fusarium graminumFusarium graminum
Fusarium sp.Fusarium sp.
Penicillium canescensPenicillium canescens
Blastomyces dermatitidis (Hefephase) Blastomyces dermatitidis (Mycelphase)
Sporotrichum schenkii
Trichophyton mentagrophytes
Microsporum typseum
Microsporum audouiniBlastomyces dermatitidis (yeast phase) Blastomyces dermatitidis (mycelial phase) Sporotrichum schenkii
Trichophyton mentagrophytes
Microsporum typseum
Microsporum audouini
Corynebacterium sp.
Corynebacterium diphtheriae
Pseudomonas tabaciCorynebacterium sp.
Corynebacterium diphtheriae
Pseudomonas tabaci
Candida albicans (6 Stämme)Candida albicans (6 strains)
Candida kruseiCandida krusei
Candida parakruseiCandida parakrusei
Candida stelletoideaCandida stelletoidea
Geotrichum sp.Geotrichum sp.
Cryptococcus neoformans (2 Stämme) Torulopiss sp. (3 Stämme)Cryptococcus neoformans (2 strains) Torulopiss sp. (3 tribes)
Rhodotorula sp.Rhodotorula sp.
1313th
Saccharomyces cerevisae (3 Stämme) Saccharomyces carjsbergensis (2 Stämme) Saccharomyces fragii Hansenula anomola Hansenula mrakii Hansenula silvacola Pichia membranefaciens Schwanniomyces sp.Saccharomyces cerevisae (3 strains) Saccharomyces carjsbergensis (2 strains) Saccharomyces fragii Hansenula anomola Hansenula mrakii Hansenula silvacola Pichia membranefaciens Schwanniomyces sp.
Trigonopsis variabilis My co derma sp.Trigonopsis variabilis My co derma sp.
Debaryomyces globosus Sporobolomyces salmonicolor Zygosaccharomyces lactis Candida tropicalisDebaryomyces globosus Sporobolomyces salmonicolor Zygosaccharomyces lactis Candida tropicalis
B. Organismen, die bei dem In-vitro-Versuch durch Tennecetin wenig oder ungewiß inhibiert werden, geringe oder ungewisse Aktivität:B. Organisms found in the in vitro experiment Tennecetin is little or uncertainly inhibited, little or uncertain activity:
Oospora lactis Staphylococcus aureus (3 Stämme) Staphylococcus albus Sarcina lutea Corynebacterium sp.Oospora lactis Staphylococcus aureus (3 strains) Staphylococcus albus Sarcina lutea Corynebacterium sp.
Mycobacterium sp. (ATCC 607)Mycobacterium sp. (ATCC 607)
C. Organismen, die, wie gefunden wurde, bei dem Invitro-Versuch durch Tennecetin nicht inhibiert werden:C. Organisms found in the in vitro experiment are not inhibited by tennecetin:
Escherichia coli Serratia sp.Escherichia coli Serratia sp.
Salmonella typhosa Paracolobactrum sp.Salmonella typhosa Paracolobactrum sp.
Pseudomonas fragii Pseudomonas fluorescens Alcalignes viscosus
Pseudomonas aeruginosa Salmonella enteritidis Bacterium cadaveris
Bacillus cereus
Bacillus subtilis
Bacillus graveolus
Neisseria catarrhalis
Neisseria perflava
Mycobacterium aviumPseudomonas fragii Pseudomonas fluorescens Alcalignes viscosus Pseudomonas aeruginosa Salmonella enteritidis Bacterium cadaveris Bacillus cereus
Bacillus subtilis
Bacillus graveolus
Neisseria catarrhalis
Neisseria perflava
Mycobacterium avium
Streptomyces ritnosus
Streptomyces lavendulae
Streptomyces viridis
Streptomyces coelicolor
Streptomyces cellulosae
Streptomyces griseus
Streptomyces albus
Streptomyces californicus
Nocardia sp.
Nocardis asteroides
Micromonospora sp.Streptomyces ritnosus
Streptomyces lavendulae
Streptomyces viridis
Streptomyces coelicolor
Streptomyces cellulosae
Streptomyces griseus
Streptomyces albus
Streptomyces californicus
Nocardia sp.
Nocardis asteroides
Micromonospora sp.
Toxizität gegenüber TierenToxicity to animals
Eine Zubereitung des Antibiotikums mit 104 Einheiten je mg wurde in mit Wasser gesättigtem Butanol aufgelöst und in weißeMäuse (18 bis 20g CFW) inDosierungen von 0,2 ml je Maus intraperitonal injiziert. Das LD50 wurde mit einem Wert von 134 mg/kg bestimmt. Somit kann dieses Antibiotikum mit verhältnismäßiger Sicherheit als ein prophylaktisches oder therapeutisches Mittel verwendet werden, wenn Pilzkrankheiten von tierischem Gewebe vorhanden sind.A preparation of the antibiotic at 104 units per mg was dissolved in butanol saturated with water and injected intraperitoneally into white mice (18-20 g CFW) at dosages of 0.2 ml per mouse. The LD 50 was determined to be 134 mg / kg. Thus, this antibiotic can be used with relative safety as a prophylactic or therapeutic agent when fungal diseases of animal tissue are present.
Claims (1)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1072776B true DE1072776B (en) | 1960-01-07 |
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ID=597173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DENDAT1072776D Pending DE1072776B (en) | Manufacture of the antibiotic tennecerin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1072776B (en) |
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0
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