DE1064937B - Process for the preparation of DL-threo-1-phenyl-2-nitro-propanediol- (3) - Google Patents

Process for the preparation of DL-threo-1-phenyl-2-nitro-propanediol- (3)

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DE1064937B
DE1064937B DEB45474A DEB0045474A DE1064937B DE 1064937 B DE1064937 B DE 1064937B DE B45474 A DEB45474 A DE B45474A DE B0045474 A DEB0045474 A DE B0045474A DE 1064937 B DE1064937 B DE 1064937B
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phenyl
threo
ecm
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erythro
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Dipl-Chem Dr Fritz Braun
Dipl-Chem Dr Erich Haack
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Boehringer Mannheim GmbH
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Description

C Ü 7 C d O 3 / 4 0>C Ü 7 C d O 3/4 0>

B 45474 IVb/12 οB 45474 IVb / 12 ο

ANMELDETAG: 2 7. JULI 1957REGISTRATION DATE: July 2, 1957

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 10. SEPTEMBER 1959NOTICE
THE REGISTRATION
AND ISSUE OF THE
EDITORIAL: SEPTEMBER 10, 1959

Das Verfahren der deutschen Patentschrift 862 302 zur Herstellung von l-Phenyl-2-amino-propandiolen-l,3 umfaßt in seiner ersten Stufe die alkalische Kondensation von gegebenenfalls substituiertem Benzaldehyd mit ß-Nitroäthanolbzw. gegebenenfalls substituiertem Phenylß-nitroäthanol mit Formaldehyd. Durch Ansäuern der entstehenden Acinitrosalze werden durch Nebenprodukte verunreinigte Gemische der diastereomeren Nitropropandiole erhalten, welche nach den Angaben der genannten Patentschrift »wegen der Labilität der Nitrogruppen nicht in die stereoisomeren Verbindungen zerlegt werden können. Die Diastereomerentrennung erfolgt deshalb dort erst nach Reduktion der Nitrogruppe, wobei relativ geringe Ausbeuten erhalten werden.The process of German patent specification 862 302 for the preparation of l-phenyl-2-aminopropanediol-1,3 comprises in its first stage the alkaline condensation of optionally substituted benzaldehyde with ß-nitroethanol or optionally substituted phenylß-nitroethanol with formaldehyde. By acidifying the resulting acinitro salts are by-products contaminated mixtures of the diastereomeric nitropropanediols obtained, which according to the information given in Patent specification “cannot be broken down into the stereoisomeric compounds because of the lability of the nitro groups can. The separation of diastereomers therefore only takes place there after reduction of the nitro group, with relative low yields can be obtained.

Es wurde nun gefunden, daß sich diese Diastereomerentrennung doch in der Nitrodiol-Stufe des Verfahrens der deutschen Patentschrift 862 302 durchführen läßt, wenn man das Kondensationsprodukt aus Benzaldehyd und /?-Nitroäthanol bzw. Phenyl-/?-nitroäthanol und Formaldehyd im schwach sauren Medium mit nitritauffangenden Mitteln behandelt. Solche nitritauffangenden Mittel sind z. B. Hydroxylamin, Harnstoff, Hydrazin und Semicarbazid bzw. ihre Salze; als besonders vorteilhaft hat sich die Verwendung von wäßrigen Lösungen der mineralsauren Salze des Hydroxylamin erwiesen. Das hierbei zunächst entstehende Öl, welches ein Gemisch der freien DL-l-Phenyl-2-nitro-propandiole-l,3 vorstellt, läßt sich unter geeigneten Bedingungen und Anwendung geeigneter Lösungsmittel, vorzugsweise n-Dibutyläther, zur Kristallisation bringen. Das abgetrennte Kristallisat stellt überraschenderweise reines DL-threo-l-Phenyl-2-nitro-propandiol-1,3 vor, während das erythro-Isomere in der Mutterlauge zurückbleibt. Wie weiter gefunden wurde, läßt sich der ölige Rückstand durch Zugabe von Basen, vorzugsweise Na-Alkoholaten, in nahezu quantitativer Ausbeute in die gut kristallisierten Salze der Acinitroverbindung überführen, bei welcher zufolge der C = N-Doppelbindung der Unterschied zwischen threo- und erythro-Konfiguration aufgehoben ist. Werden die Salze der Acinitro-Verbindung wiederum im schwach sauren Milieu mit den genannten nitritauffangenden Mitteln versetzt, so erhält man ein Gemisch von DL-threound-erythro-1 -Phenyl-2-nitro-propandiol-l ,3, aus welchem sich erneut unter Zurücklassung der erythro-Verbindung die threo-Verbindung abtrennen läßt. Es ergibt sich im Endeffekt also eine quantitative Überführung des DL-erythro-l-Phenyl-2-nitro-propandiols-l,3 in das gewünschte threo-Isomere.It has now been found that this separation of diastereomers occurs in the nitrodiol stage of the process of German Patent 862 302 can be carried out when the condensation product of benzaldehyde and /? - nitroethanol or phenyl - /? - nitroethanol and formaldehyde treated in a weakly acidic medium with nitrite-trapping agents. Such nitrite-trapping Means are e.g. B. hydroxylamine, urea, hydrazine and semicarbazide or their salts; as particularly advantageous the use of aqueous solutions of the mineral acid salts of hydroxylamine has been found. That the oil initially formed here, which is a mixture of the free DL-l-phenyl-2-nitro-propanediols-l, 3, can under suitable conditions and use of suitable solvents, preferably n-dibutyl ether, bring to crystallization. The crystals separated off are surprisingly pure DL-threo-1-phenyl-2-nitro-propanediol-1,3 before, while the erythro isomer remains in the mother liquor. How further found the oily residue can be reduced almost quantitatively by adding bases, preferably sodium alcoholates Convert the yield into the well-crystallized salts of the acinitro compound, in which, according to the C = N double bond the difference between threo and erythro configuration is canceled. Will the Salts of the acinitro compound, in turn, in a weakly acidic medium with the aforementioned nitrite-trapping agents When agents are added, a mixture of DL-threound-erythro-1 is obtained -Phenyl-2-nitro-propanediol-1,3, from which the threo connection can be severed again leaving the erythro connection behind. It results in the The end result is a quantitative conversion of DL-erythro-1-phenyl-2-nitro-propanediol-1,3 into the desired one threo isomers.

Auf diesen Befunden beruht das den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildende Verfahren zur Herstellung von DL-threo-l-Phenyl-2-nitro-propandiol-l,3, welches demgemäß dadurch gekennzeichnet ist, daß man Salze des DL-l-Phenyl^-aceinitro-propandiols-l.S im schwach sauren Medium mit nitritauffangenden Agentien Verfahren zur HerstellungThe manufacturing process forming the subject of the present invention is based on these findings of DL-threo-l-phenyl-2-nitro-propanediol-l, 3, which is accordingly characterized in that one Salts of DL-l-Phenyl ^ -aceinitro-propanediols-l.S im weakly acidic medium with nitrite-scavenging agents Method of manufacture

von DL-threo-l-Phenyl-2-nitro-of DL-threo-l-phenyl-2-nitro-

propandiol-(3)propanediol- (3)

Anmelder:Applicant:

C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H.f
Mannheim -WaldhofCF Boehringer & Soehne G. mb H. f
Mannheim -Waldhof

Dipl.-Chem. Dr. Fritz Braun,Dipl.-Chem. Dr. Fritz Braun,

Ludwigshafen/Rhein-Oppau,Ludwigshafen / Rhine-Oppau,

und Dipl.-Chem. Dr. Erich Haack, Heidelberg,and Dipl.-Chem. Dr. Erich Haack, Heidelberg,

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

versetzt, aus dem erhaltenen Gemisch das DL-threo-1-Phenyl-2-nitro-propandiol abtrennt, den Rückstand mit Basen versetzt, die hierdurch gebildete Acinitroverbindung abtrennt, diese im sauren Medium mit nitritauffangenden Agentien versetzt, aus dem erhaltenen Gemisch der freien diastereomeren 1-Phenyl-2-nitro-propandiole die threo-Verbindung abtrennt, worauf die zurückbleibende erythro-Verbindung erneut in das Acinitrosalz und dieses wiederum in das Gemisch der diastereomeren Nitropropandiole übergeführt wird.added, the DL-threo-1-phenyl-2-nitro-propanediol from the mixture obtained separated off, bases are added to the residue, the acinitro compound thus formed separates, these mixed with nitrite-collecting agents in the acidic medium, from the mixture obtained of the free diastereomeric 1-phenyl-2-nitro-propanediols the threo compound separates, whereupon the remaining erythro compound is again converted into the acinitro salt and this in turn is converted into the mixture of the diastereomeric nitropropanediols.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird unter anderem eine vereinfachte und ausbeutemäßig erheblich verbesserte Herstellung von Chloramphenicol gegenüber dem Verfahren der deutschen Patentschrift 862 302 ermöglicht, wobei die erforderliche Diastereomerentrennung vorverlegt ist und zugleich eine parallellaufende Epimerisierung der unbrauchbaren erythro-Verbindung in das der Konfiguration des Chloramphenicols entsprechende Zwischenprodukt ermöglicht wird; die Ausbeuteverbesserung des Gesamtverfahrens beruht vor allem auch darauf, daß sich das erfindungsgemäß erhaltene reine DL-threo-l-Phenyl-2-nitropropandiol-l,3 mit wesentlich besseren Ausbeuten hydrieren läßt als das bei der Reduktionsstufe des Verfahrens von 862 302 eingesetzte unreine Isomerengemisch.The method according to the invention makes, inter alia, a simplified and significant yield in terms of yield improved production of chloramphenicol compared to the process of German patent 862 302 made possible, the required separation of diastereomers being brought forward and at the same time a parallel one Epimerization of the unusable erythro compound into that of the configuration of chloramphenicol corresponding intermediate product is made possible; the improvement in the yield of the overall process is based on especially that the pure DL-threo-l-phenyl-2-nitropropanediol-1,3 with Can be hydrogenated much better yields than that used in the reduction step of the process of 862 302 impure mixture of isomers.

Beispielexample

87,6 g (0,4 Mol) Natriumsalz des DL-l-Phenyl-2-acinitro-propandiols-1,3, erhalten durch Kondensation von Benzaldehyd mit /3-Nitroäthanol in methanolischer Lösung mit Na-methylat, werden unter Kühlen und Rühren in 120 ecm kaltem Wasser gelöst. Man läßt bei 0° C innerhalb 20 Minuten eine auf 5° C gekühlte Lösung87.6 g (0.4 mol) of the sodium salt of DL-1-phenyl-2-acinitro-propanediol-1,3, obtained by condensation of benzaldehyde with / 3-nitroethanol in methanolic Solution with sodium methylate are dissolved in 120 ecm of cold water with cooling and stirring. You let yourself go 0 ° C within 20 minutes a solution cooled to 5 ° C

909 627/413909 627/413

Claims (3)

von 55,6 g (0,8 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 280 ecm Wasser zutropfen. Das sich abscheidende farblose Öl wird 5 Minuten mit einer Mischung aus 160 ecm Äther und 100 ecm Benzol von 5° C gerührt, worauf von der wäßrigen Phase abgetrennt wird; man extrahiert dieselbe nochmals mit einer Mischung von 100 ecm Äther und 100 ecm Benzol. Die vereinigten Extrakte werden nach dem Trocknen mit Natriumsulfat im Vakuum eingedampft; es hinterbleiben 77,60 g (= 98,5 °/0 der Theorie) eines farblosen, stark viskosen Öls. Zur Isomerentrennung wird dieses Rohprodukt in 150 ecm n-Dibutyläther gelöst und 3 Stunden auf 0° C gekühlt. Dann saugt man den entstandenen Kiistallbrei ab und wäscht mit 50 ecm kaltem n-Dibutyläthei. Man erhält auf diese Weise 14,22 g DL-threo-l-Phenyl-2-nitropropandiol-1,3 vom Schmelzpunkt 90 bis 91° C; weitere 8,89 g lassen sich aus der Mutterlauge durch längeres Stehenlassen in der Kälte gewinnen. Durch Behandlung dieses schon fast analysenreinen Produkts mit 0,5 n-Salzsäure und Extraktion mit Äther kann eine weitere Reinigung erzielt werden. Die farblosen Kristalle der reinen threo-Verbindung schmelzen bei 93 bis 94° C; Ausbeute 22,7 g (= 29,3% der Theorie). C9H11O4N (197,2): Berechnet C 54,82, H 5,62, N 7,10°/0; gefunden C 55,10, H 5,76, N 7,13%. Durch Hydrierung dieses Produktes mittels eines Palladium-Tierkohle-Katalysators bei normalem Druck und Zimmertemperatur in Eisessig erhält man in etwa 90%iger Ausbeute ausschließlich das DL-threo-l-Phenyl-2-aminopropandiol-1,3 vom Schmelzpunkt 85 bis 87° C. Das durch Abdestillieren des n-Dibuthyläthers im Vakuum erhaltene stark viskose, farblose Öl (56,45 g) bestellt aus DL-erythro-l-Phenyl-2-nitro-propandiol-l,3 und geringen Mengen des Solvens; es kann ohne weitere Reinigung in das Acinitrosalz übergeführt werden. Zur Identifizierung und Reinigung des erythro-Nitropropandiols wird der Rückstand mit Aceton unter AnWendung von Phosphorpentoxyd zum DL-erythro-2,2-Dimethyl-5-nitro-6-phenyl-l,3-dioxan kondensiert, welches bei 56 bis 56,5° C schmilzt. Durch Hydrolyse dieser Verbindung mittels O,5n-Salzsäure erhält man analysenreines DL-erythro-l-Phenyl-Z-nitropropandiol-l.S, C9H11O4N (197,2): Berechnet .... C 54,82, H 5,62, N 7,10%; gefunden C 54,62, H 5,38, N 6,99%, ίο aus dem man durch Reduktion ausschließlich das in der Literatur beschriebene erythro-Aminodiol vom Schmelzpunkt 105 bis 106° C erhält. P A T K N T Λ N S P R 0 C H E :of 55.6 g (0.8 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 280 ecm of water are added dropwise. The colorless oil which separates out is stirred for 5 minutes with a mixture of 160 ecm of ether and 100 ecm of benzene at 5 ° C., after which it is separated off from the aqueous phase; it is extracted again with a mixture of 100 ecm of ether and 100 ecm of benzene. After drying with sodium sulfate, the combined extracts are evaporated in vacuo; 77.60 g (= 98.5% of theory) of a colorless, highly viscous oil remain behind. To separate the isomers, this crude product is dissolved in 150 ecm n-dibutyl ether and cooled to 0 ° C. for 3 hours. The resulting Kiistallbrei is then sucked off and washed with 50 ecm cold n-dibutyl ether. In this way 14.22 g of DL-threo-1-phenyl-2-nitropropanediol-1,3 with a melting point of 90 ° to 91 ° C. are obtained; a further 8.89 g can be obtained from the mother liquor by leaving it to stand in the cold for a long time. Further purification can be achieved by treating this almost analytically pure product with 0.5 N hydrochloric acid and extracting it with ether. The colorless crystals of the pure threo compound melt at 93 to 94 ° C; Yield 22.7 g (= 29.3% of theory). C9H11O4N (197.2): Calculated C 54.82, H 5.62, N 7.10 ° / 0; found C 55.10, H 5.76, N 7.13%. By hydrogenating this product using a palladium-charcoal catalyst at normal pressure and room temperature in glacial acetic acid, only DL-threo-1-phenyl-2-aminopropanediol-1,3 with a melting point of 85 to 87 ° C. is obtained in about 90% yield The highly viscous, colorless oil (56.45 g) obtained by distilling off the n-dibutyl ether in vacuo ordered from DL-erythro-1-phenyl-2-nitro-propanediol-1,3 and small amounts of the solvent; it can be converted into the acinitro salt without further purification. To identify and purify the erythro-nitropropanediol, the residue is condensed with acetone using phosphorus pentoxide to give DL-erythro-2,2-dimethyl-5-nitro-6-phenyl-1,3-dioxane, which is condensed at 56 to 56.5 ° C melts. By hydrolysis of this compound using 0.5N hydrochloric acid, analytically pure DL-erythro-1-phenyl-Z-nitropropanediol-IS, C9H11O4N (197.2): Calculated .... C 54.82, H 5.62, N 7.10%; found C 54.62, H 5.38, N 6.99%, ίο from which only the erythro-aminodiol described in the literature with a melting point of 105 to 106 ° C. is obtained by reduction. P A T K N T Λ N S P R 0 C H E: 1. Verfahren zur Herstellung von DL-threo-1-Phenyl-2-nitropropandiol-(l,3), dadurch gekennzeichnet, daß man Salze des DL-l-Phenyl-2-acinitropropandiols-(l,3) im sauren Medium mit nitritauffangenden Agenzien versetzt, aus dem erhaltenen Gemisch das DL-threo-l-Phenyl-2-nitro-propandiol abtrennt, den Rückstand mit Basen versetzt, die hierdurch gebildete Acinitroverbindung abtrennt, diese im sauren Medium mit nitritauffangenden Agenzien versetzt, aus dem erhaltenen Gemisch der freien diastereomeren l-Phenyl-2-mtro-propandiole-(l,3) die threo-Verbindung abtrennt, worauf die zurückbleibende erythro-Verbindung erneut in das Acinitrosalz und dieses wiederum in das Gemisch der diastereomeren Nitropropandiole übergeführt wird.1. Process for the preparation of DL-threo-1-phenyl-2-nitropropanediol- (l, 3), characterized in that salts of DL-l-phenyl-2-acinitropropanediols (l, 3) mixed with nitrite-collecting agents in an acidic medium, the DL-threo-1-phenyl-2-nitro-propanediol is separated from the mixture obtained, bases are added to the residue and the acinitro compound thus formed is separated off, these mixed with nitrite-collecting agents in the acidic medium, from the resulting mixture of the free diastereomeric l-phenyl-2-mtro-propanediol- (l, 3) separates the threo compound, whereupon the remaining erythro compound again into the acinitro salt and this in turn into the mixture of diastereomers Nitropropanediol is transferred. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Überführung der aci-Verbindung in das Isomerengemisch der freien Nitroverbindungen mittels mineralsauren Salzen des Hydroxylamins bewirkt.2. The method according to claim 1, characterized in that the transfer of the aci compound into the isomer mixture of the free nitro compounds by means of mineral acid salts of hydroxylamine causes. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Auskristallisieren der threo-Verbindung durch Zugabe von n-Dibutyläther begünstigt.3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the crystallization of the threo compound favored by the addition of n-dibutyl ether. ■ 909 627/413 9. 59■ 909 627/413 9. 59
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