DE1045407B

DE1045407B - Process for the preparation of phenthiazine derivatives

Info

Publication number: DE1045407B
Application number: DES50327A
Authority: DE
Inventors: Robert Michel Jacob; Gilbert Louis Regnier
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1955-11-22
Filing date: 1956-09-11
Publication date: 1958-12-04
Also published as: CH344410A; CH344409A

Description

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten Gegenstand der Patentanmeldung S 46167 IV b / 12 p ist ein Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel worin Y ein Schwefelatom oder einen S O- oder S 02 Rest bedeutet, worin A den dreiwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, wobei A' eine einfache Bindung oder einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei die verschiedenen stickstoffhaltigen Reste in beliebiger Weise an den drei freien Valenzen des Restes A gebunden sein können, worin die Reste R, die identisch oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeuten und wobei der Rest -N(R)2 auch den Rest eines heterocyclischen Amins, wie den Pyrrolidin-, Piperidin-oder Morpholinrest, bedeuten kann, wobei die Benzolringe des Phenthiazins noch durch Halogenatome oder niedrigmolekulare Alkyl-, niedrigmolekulare Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Aralkoxy- oder niedrigmolekulare Acylreste substituiert sein können, sowie ihrer Salze und quaternären Ammoniumderivate, welches dadurch gekennzeichnet ist, d.aß man eine Bis-(dialkylamino)-alkylhalogenverbindung der allgemeinen Formel worin A und R die obige Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, oder deren Salze mit einem geeigneten Phenthiazin kondensiert oder daß man ein Amin NH(R)2, worin R die angegebene Bedeutung hat, mit einem Derivat des Phenthiazins der allgemeinen Formel worin Z den Rest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet und einer der beiden Reste Z auch ein Rest -N(R)2 sein kann, und wobei die übrigen Reste die oben angegebene Bedeutung besitzen, kondensiert oder daß man, falls R kein Wasserstoffatom ist, Amine der oben angegebenen allgemeinen Formel I, wobei wenigstens einer der Reste R ein Wasserstoffatom ist, alkyliert oder daß man Verbindungen der allgemeinen Formel tvorin die Benzolringe wie= oben angegeben substituiert sein können und die Zeichen A, R und Y die obige Bedeutung haben, mit dem Unterschied jedoch, daß eine der CH.-Gruppen, die einem nicht zum Phenthiazinmolekül gehörenden Stickstoff benachbart sind, durch eine CO-Gruppe ersetzt ist, reduziert, oder _ daß man Verbindungen,-der allgemeinen Formel worin A', R und Y die obige Bedeutung haben und T eine C N- oder C H O-Gruppe bedeutet, in Gegenwart eines Amins H N (R) 2 reduziert, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel -worin Hal ein Halogenatom bedeutet und A, R und Y die obige Bedeutung haben, vorzugsweise in substituierten niedrigmolekularen Fettsäureamiden als Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels und gegebenenfalls eines Katalysators, -wie Kupferpulver, cyclisiert, oder daß man ein Diphenylamin der allgemeinen Formel worin A und R die obige Bedeutung haben, mit Schwefel erhitzt, so daß Verbindungen erhalten werden, bei denen Y ein Schwefelatom bedeutet, oder daß man, falls Y in dem gewünschten Phenthiazinderivat eine S O- oder S 02 Gruppe bedeutet, ein entsprechendes Phenthiazinderivat, bei dem Y ein Schwefelatom bedeutet, oxydiert, wobei die Arbeitsweisen, die Gegenstand der Patentanmeldung S 46166 IV b / 12p. sind, ausgenommen sein sollen, Diese Verbindungen besitzen besonders bedeutende pharmakodynamische Eigenschaften (Ganglienblocker, Lokalanästhetika und vor allem Spasmolytika).Process for the preparation of phenthiazine derivatives The subject of patent application S 46167 IV b / 12 p is a process for the preparation of phenthiazine derivatives of the general formula in which Y is a sulfur atom or an S O or S 02 radical, in which A is the trivalent hydrocarbon radical denotes, where A 'denotes a single bond or a divalent hydrocarbon radical having 1 to 3 carbon atoms and where the various nitrogen-containing radicals can be bonded in any way to the three free valences of the radical A, in which the radicals R, which can be identical or different , each represent a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl radical and where the radical -N (R) 2 can also mean the radical of a heterocyclic amine, such as the pyrrolidine, piperidine or morpholine radical, the benzene rings of the phenthiazine also being replaced by halogen atoms or low molecular weight alkyl -, low molecular weight alkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy or low molecular weight acyl radicals can be substituted, as well as their salts and quaternary ammonium derivatives, which is characterized in that a bis (dialkylamino) alkyl halogen compound of the general formula in which A and R have the above meaning and Hal is a halogen atom, or the salts thereof are condensed with a suitable phenthiazine, or an amine NH (R) 2, in which R has the meaning given, with a derivative of the phenthiazine of the general formula wherein Z denotes the radical of a reactive ester and one of the two radicals Z can also be a radical -N (R) 2, and the other radicals have the meaning given above, condensed or, if R is not a hydrogen atom, amines of General formula I given above, where at least one of the radicals R is a hydrogen atom, is alkylated or that compounds of the general formula Before the benzene rings can be substituted as indicated above and the characters A, R and Y have the above meaning, with the difference, however, that one of the CH groups, which are adjacent to a nitrogen not belonging to the phenthiazine molecule, is replaced by a CO- Group is replaced, reduced, or _ that one compounds, -der general formula wherein A ', R and Y have the above meanings and T is a C N or CH O group, reduced in the presence of an amine HN (R) 2, or that a compound of the general formula where Hal denotes a halogen atom and A, R and Y have the above meaning, preferably in substituted low molecular weight fatty acid amides as a solvent in the presence of an alkaline condensing agent and optionally a catalyst, such as copper powder, cyclized, or that a diphenylamine of the general formula is cyclized wherein A and R have the above meaning, heated with sulfur, so that compounds are obtained in which Y is a sulfur atom, or that, if Y in the desired phenthiazine derivative is an S O or S 02 group, a corresponding phenthiazine derivative, in which Y is a sulfur atom, is oxidized, the procedures which are the subject of patent application S 46166 IV b / 12p. are, should be excluded, These compounds have particularly important pharmacodynamic properties (ganglion blockers, local anesthetics and above all antispasmodics).

Die Erfindung betrifft eine weitere Ausbildung des Verfahrens der Hauptpatentanmeldung, welche darin besteht, daß man einen Phenthiazin-10-carbonsäureester eines Aminoalkohols der allgemeinen Formel in der die verschiedenen Zeichen die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in der Hitze zersetzt. Die Zersetzung des Phenthiazin-10-carbonsäureesters eines Aminoalkohols wird durch Erhitzen auf eine Temperatur über 100° C und vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 150- und 220° C ausgeführt. Es bietet keinen weiteren Vorteil, bei noch höheren Temperaturen zu arbeiten, da die Reaktionsprodukte dann im allgemeinen stärker gefärbt sind. Man kann den Ester allein ohne Verdünnungsmittel oder in einem inerten Medium, wie Vaselinöl, Diphenyl, Diphenyloxyd, chlorhaltigen Lösungsmitteln oder in für Decarboxylierungen bekannten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Chinolin oder schwachen Basen, erhitzen.The invention relates to a further development of the process of the main patent application, which consists in the fact that a phenthiazine-10-carboxylic acid ester of an amino alcohol of the general formula in which the various signs have the meanings given above, decomposed in the heat. The decomposition of the phenthiazine-10-carboxylic acid ester of an amino alcohol is carried out by heating to a temperature above 100.degree. C. and preferably to a temperature between 150 and 220.degree. There is no further advantage in working at even higher temperatures, since the reaction products are then generally more strongly colored. The ester can be heated alone without a diluent or in an inert medium such as vaseline oil, diphenyl, diphenyloxide, chlorine-containing solvents or in diluents known for decarboxylation, such as, for example, quinoline or weak bases.

Die Phenthiazin-10-carbonsäureester von Amino alkoholen können nach bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Einwirkung eines Phenthiazin-10-carbonsäurehalogenids (oder -esters) auf einen geeigneten Aminoalkohol; durch Umsetzung eines Phenthiazin-10-carbonsäurahalogenalkylesters mit einem Amin; durch Umsetzung eines geeigneten Phenthiazins mit einem Chlorkohlensäureester eines Aminoalkohols.The phenthiazine-10-carboxylic acid esters of amino alcohols can after known processes can be obtained, for example by the action of a phenthiazine-10-carboxylic acid halide (or ester) to a suitable amino alcohol; by reaction of a phenthiazine-10-carboxylic acid haloalkyl ester with an amine; by reacting a suitable phenthiazine with a chlorocarbonic acid ester an amino alcohol.

Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei der es nicht erforderlich ist, den als Zwischenprodukt auftretenden Phenthiazin-10-carbonsäureester des Aminoalkohols in reiner Form zu isolieren, besteht darin, einen Phenthiazin-10-carbonsäureäthylester mit dem Aminoalkohol zu erhitzen. Die Reaktion verläuft dann in zwei Phasen, die gegebenenfalls gleichzeitig ablaufen können, und die in der Entfernung des Alkohols unter Bildung des Phenthiazin-10-carbonsäureesters des Aminoalkohols und der Freisetzung von Kohlendioxyd unter Bildung von Phenthiazinverbindungen der allgemeinen Formel I bestehen.A particularly advantageous embodiment of the present invention, in which it is not necessary to use the phenthiazine-10-carboxylic acid ester as an intermediate To isolate the amino alcohol in pure form consists in using an ethyl phenthiazine-10-carboxylate to heat with the amino alcohol. The reaction then proceeds in two phases, the can optionally take place simultaneously, and that in the removal of the alcohol with formation of the phenthiazine-10-carboxylic acid ester of the amino alcohol and the release of carbon dioxide with the formation of phenthiazine compounds of the general formula I insist.

Im Verlaufe der Reaktion tritt eine Isomerisation ein, und man erhält ein Gemisch wechselnder Mengen der zwei Isomeren: Man kann diese Isomeren beispielsweise durch Kristallisation eines Salzes, wie des Dihydrochloriäs, aus Alkohol trennen. Es ist indessen nicht unbedingt erforderlich, diese Trennung durchzuführen, denn diese beiden Isomeren besitzen im allgemeinen sehr ähnliche pharmakodynamische Eigenschaften. Die Verfahrensprodukte besitzen dieselben wertvollen pharmakologischen Eigenschaften wie die gemäß Patentanmeldung S 46167 IV b/ 12p erhaltenen Verbindungen.In the course of the reaction, isomerization occurs and a mixture of varying amounts of the two isomers is obtained: These isomers can be separated, for example, by crystallizing a salt such as dihydrochloride from alcohol. However, it is not absolutely necessary to carry out this separation, since these two isomers generally have very similar pharmacodynamic properties. The process products have the same valuable pharmacological properties as the compounds obtained according to patent application S 46167 IV b / 12p.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden auf der Kofler-Bank bestimmt. Beispiel 1 13,6 g Phenthiazin-10,-carbonsäure-1',3'-dip.iperidino-propyl-(2')-ester vomF.=90° C -,werden in 30Minuten von 160°C auf 230°C erhitzt und dann im Vakuum destilliert. Man erhält 6,5 g eines blaßgelben Öls, das bei Kp.0,2 = 217 bis 222° C siedet und aus dem man durch Kristallisation aus Methanol 3 g 10- [2',3'-Dipiperidino-propyl- (1') ] -phenthiazin vom F.=115° C abtrennt. Das entsprechendeDipikrat schmilzt bei 150 bis 155° C (unter Zersetzung).The following examples illustrate the invention. The melting points were determined on the Kofler bench. Example 1 13.6 g of phenthiazine-10, -carboxylic acid-1 ', 3'-dip.iperidino-propyl- (2') - ester vomF. = 90 ° C -, are heated from 160 ° C to 230 ° C in 30 minutes and then in vacuo distilled. 6.5 g of a pale yellow oil are obtained, which has a boiling point of 0.2 = 217 to 222 ° C boils and from which 3 g of 10- [2 ', 3'-Dipiperidino-propyl- (1 ')] -phenthiazine separated from the MP = 115 ° C. The corresponding dipicrate melts at 150 to 155 ° C (with decomposition).

Der als Ausgangssubstanz verwendete Ester kann durch Einwirkung von Phenthiazin-10-carbonsäurechlorid auf 1,3-Dipiperidino-propanol-(2) erhalten werden. Sein Dijodmethylat schmilzt bei 277° C. Beispiel 2 18g 3-Acetylphenthiazin-10-carbonsäure-1',3'-dipiperidino-propyl-(2')-ester in Lösung in 30 ccm o-Dichlorbenzol werden 1 Stunde zum. Sieden erhitzt, bis die CO2-Entwicklung beendet ist. Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man 12,5 g der öligen rohen Base.The ester used as the starting substance can by the action of Phenthiazine-10-carboxylic acid chloride on 1,3-dipiperidino-propanol- (2) can be obtained. Its diiodomethylate melts at 277 ° C. Example 2 18 g of 3-acetylphenthiazine-10-carboxylic acid 1 ', 3'-dipiperidino-propyl (2') ester in solution in 30 ccm of o-dichlorobenzene are 1 hour for. Boil heated until the CO2 development has ended. After working up, as described in Example 1, is obtained one 12.5 g of the oily crude base.

Die Reinigung wird nach Lösen in 125 ccm Hexan durch Filtrieren durch eine Säule, die 250 g alkalisches Aluminiumoxyd enthält, ausgeführt. Nach aufeinanderfolgenden Elutionen mit Hexan, Hexan mit 10, 20 und 50% reinem. Benzol, reinem Benzol, Benzol mit 5 und 10% Essigsäureäthylester und Eindampfen der Eluate: Hexan mit 20% Benzol, Hexan mit 50% Benzol, reines Benzol, Benzol mit 5% Essigsäureäthylester und Benzol mit 10% Essigsäureäthylester, erhält man 9,2 g der öligen Base. Man kann diese Basen mit verschiedenen organischen Säuren, unter anderem mit Weinsäure, in Essigsäureäthylester vereinigen, wobei nach. Umkristallisieren des in Propanol gewonnenen Salzes das saure Ditartrat des 3-Acetyl-10-[2',3'-dipiperidino,-propyl-(1')]-phenthiazins vom F. etwa 140° C (unter Zersetzung) erhalten wird.Purification is carried out by filtration after dissolving in 125 cc of hexane a column containing 250 g of alkaline alumina carried out. After successive Elutions with hexane, hexane with 10, 20 and 50% pure. Benzene, pure benzene, benzene with 5 and 10% ethyl acetate and evaporation of the eluates: hexane with 20% benzene, Hexane with 50% benzene, pure benzene, benzene with 5% ethyl acetate and benzene with 10% ethyl acetate, 9.2 g of the oily base are obtained. You can use these bases with various organic acids, including tartaric acid, in ethyl acetate unite, after. Recrystallization of the salt obtained in propanol acidic ditartrate of 3-acetyl-10- [2 ', 3'-dipiperidino, propyl- (1')] - phenthiazines from F. about 140 ° C (with decomposition) is obtained.

Der als Ausgangssubstanz verwendete Ester wurde durch Kondensation von 1,3-Dipiperidino-propanol-(2) mit 3-Acetyl-phenthiazin-10-carbonsäurechlorid vom F. = 123° C in Toluol erhalten. Das Säurechlorid wurde seinerseits durch Einwirkung von Phosgen auf 3-Acetylphenthiazin in Toluol und in Gegenwart von Pvridin erhalten.The ester used as the starting substance was obtained by condensation of 1,3-dipiperidino-propanol- (2) with 3-acetyl-phenthiazine-10-carboxylic acid chloride obtained from the mp = 123 ° C in toluene. The acid chloride, in turn, was acted upon obtained from phosgene on 3-acetylphenthiazine in toluene and in the presence of pvridine.

Claims

PATENT CLAIM: Further development of the process of patent application S 46167 IV b / 12 p for the production of phenthiazine derivatives of the general formula in which Y is a sulfur atom or an S O or S 02 radical, in which A is the trivalent hydrocarbon radical denotes, where A 'denotes a single bond or a divalent hydrocarbon radical with 1 to 3 carbon atoms and where the various nitrogen radicals can be fixed in any way to the three free valences of the radical A, in which the radicals R, which can be identical or different, each mean a hydrogen atom or a low molecular weight alkyl radical, and where the radical -N (R) 2 can also mean the radical of a heterocyclic amine, such as the pyrrodidine, piperidine or morphodine radical, the benzodic rings of the pihenthiazine also being replaced by halogen atoms, low molecular weight alkyl , low molecular weight alkoxy, aryl, aryloxy, aralkyl, aralkoxy or low molecular weight acyl radicals can be substituted, as well as their salts and quaternary ammonium derivatives, characterized in that a phenthiazine-10-carboxylic acid ester of an amino alcohol of the general formula in which the various characters have the meanings given above, heated above 100 ° C and preferably between 150 and 220 ° C until the C 02 development has ceased, the method of operation being the subject of patent application S 49917 IV b / 12 p should be excluded. Considered publications: German patent application B 28060 IV b / 12 p (published on August 25, 1955); Yournal of the American Chemical Society, 66, 891 (1944). '