DE10392444T5

DE10392444T5 - Scaffold for tissue processing, artificial blood vessel, cuff and biological implant covering member

Info

Publication number: DE10392444T5
Application number: DE10392444T
Authority: DE
Inventors: Yasuhide Nakayama; Eisuke Tatsumi; Yasushi Nemoto
Original assignee: JAPAN GOVERNMENT; Bridgestone Corp; Japan National Cardiovascular Center
Current assignee: Bridgestone Corp; National Cerebral and Cardiovascular Center
Priority date: 2002-03-28
Filing date: 2003-03-25
Publication date: 2005-05-25
Also published as: AU2003221090C1; CA2484012C; AU2003221090B2; WO2003082366A1; AU2003221090A1; CA2484012A1; TW200400811A; AU2003221090B9

Abstract

Ein Stützgerüstmaterial für die Gewebsverarbeitung, hergestellt aus einem thermoplastischen Harz, das eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur mit kommunizierenden Eigenschaften bildet, wobei die poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur einen durchschnittlichen Porendurchmesser von 100 bis 650 μm und eine anscheinende Dichte von 0,01 bis 0,5 g/cm³ aufweist.A tissue engineering support framework made of a thermoplastic resin forming a porous three-dimensional network structure with communicating properties, said porous three-dimensional network structure having an average pore diameter of 100 to 650 μm and an apparent density of 0.01 to 0.5 g / cm ³ has.

Description

Technisches Gebiettechnical area

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Stützgerüst für die Gewebsverarbeitung, ein künstliches Blutgefäß, eine Manschette und ein ein biologisches Implantat abdeckendes Glied.The The present invention relates to a scaffold for tissue processing artificial Blood vessel, one Cuff and a biological implant covering member.

Stand der TechnikState of technology

Die vorliegende Erfindung betrifft an erster Stelle ein poröses Stützgerüst für die Gewebsverarbeitung, das eine einfache Zellübertragung (engraftment) und Zellkultur ermöglicht und so eine stabile Organisation ermöglicht und ein künstliches Blutgefäß unter Verwendung dieses Stützgerüstes. Das Stützgerüst und das künstliche Blutgefäß der vorliegenden Erfindung werden effektiv nicht nur für grundlegende Studien in der Biotechnologie verwendet, sondern auch für biomedizinische Materialien, verwendet als künstliche Knochenstruktursubstrate für die Substitutionsmedizin durch ein künstliches inneres Organ oder für die Regenerationsmedizin durch Gewebsverarbeitung und insbesondere für ein künstliches Blutgefäß, das eine hohe Durchgängigkeitsrate zeigen kann, selbst wenn der Innendurchmesser gering ist, nämlich weniger als 6 mm, als Endothelzellen mit einer Natur, entlang der gesamten Lumenoberfläche übertragen zu werden.The The present invention primarily relates to a porous tissue processing scaffold a simple cell transfer engraftment and cell culture thus enabling a stable organization and an artificial one Blood vessel under Use of this scaffold. The Scaffold and the artificial Blood vessel of the present Invention will be effective not just for basic studies in the Biotechnology, but also for biomedical materials, used as artificial Bone structure substrates for the substitution medicine by an artificial internal organ or for the Regenerative medicine through tissue processing and in particular for an artificial Blood vessel, the one high patency rate can show, even if the inner diameter is small, namely less as 6 mm, as endothelial cells with a nature, along the whole Transmitted lumen surface to become.

Konventionell werden als Stützgerüst für die Gewebsverarbeitung Substrate, wie z.B. eine Polystyrolschale oder ein Polyester-Maschensieb, beschichtet mit einer extrazellulären Matrix, wie z.B. Collagen, in Monolayerkultur verwendet. Als andere Kulturform, die nicht eine Monolayerkultur ist, gibt es Spheroide durch Schüttelkultur oder Einbettungskultur unter Verwendung eines Collagengels. Insbesondere die Einbettungskultur unter Verwendung von Collagengel ist vorteilhaft, da sie eine in-vivo-Kultur ermöglicht, d.h. zu einem Wachstum von Zellen in dreidimensionaler Struktur führt, was grundlegende Studien im Hinblick auf Zellfunktionen ermöglicht, während dies bei der Monolayerkultur unzureichend war.Conventional be used as a scaffold for tissue processing Substrates, such as e.g. a polystyrene shell or a polyester mesh screen, coated with an extracellular matrix, e.g. collagen, used in monolayer culture. As another form of culture that is not one Monolayer culture is, there are spheroids by shake culture or embedding culture using a collagen gel. In particular, the embedding culture using collagen gel is advantageous because it is an in vivo culture allows i.e. to a growth of cells in three-dimensional structure leads, which allows for fundamental cell function studies, while this was insufficient in the Monolayerkultur.

Bei künstlichen konventionellen Blutgefäßen wurden Röhren, hergestellt aus einem Polyesterharz-Maschensieb oder PTFE-Harz-Maschensieb seit langer Zeit in praktische Verwendung genommen und Arbeiten, die einen geringen Durchmesser oder eine bessere Durchgängigkeitsrate betrafen, waren im Fortschritt. Primäre Techniken, die bis heute diskutiert wurden, sind segmentierte Polyurethanröhren, die als Antithrombosematerial und künstliches Blutgefäßmaterial mit einer Oberfläche, an die ein Antithrombosematerial, wie z.B. Heparin, unter Verwendung einer Pfropfkette und ähnlichem fixiert ist, in der Praxis verwendet wurden.at artificial conventional blood vessels were tubes, made of a polyester resin mesh or PTFE resin mesh been put into practical use for a long time and work, the small diameter or better patency rate were in progress. Primary techniques until today are discussed are segmented polyurethane tubes, the as antithrombotic material and artificial Blood vessel material with a surface, to which an antithrombotic material, e.g. Heparin, using a graft chain and the like is fixed, have been used in practice.

Collagengele für die Einbettungskultur haben keine poröse Struktur, wie z.B. eine dreidimensionale Netzwerkstruktur, und es verbleibt das Problem, dass es unmöglich ist, eine einheitliche Zellübertragung auf der gesamten Oberfläche zu erhalten oder dass es unmöglich ist, die Verteilung der Übertragung einzustellen. Obwohl Verfahren unter Verwendung von Salz oder Bläschen als Verfahren zur Herstellung eines porösen Materials mit einer dreidimensionalen Netzwerkstruktur bekannt sind, haben alle die Schwierigkeit, den Porendurchmesser und die Porendichte genau und diskret einzustellen, so dass ein Stützgerüst, umfassend eine geeignete dreidimensionale Netzwerkstruktur immer noch nicht erreicht werden konnte.collagen gels for the Embedding culture does not have a porous structure, e.g. a three-dimensional network structure, and the problem remains that it is impossible is, a uniform cell transfer on the entire surface to get or impossible is, the distribution of the transfer adjust. Although methods using salt or bubbles as Process for producing a porous material with a three-dimensional Network structure are known, all have the difficulty, the To adjust pore diameter and pore density accurately and discretely, so that a scaffold, comprising a suitable three-dimensional network structure still not could be achieved.

Zellübertragungs- (Transplantations-) Strukturen, erhalten durch Collagengel-Einbettungskultur, können für Anwendungen, die einer mechanischen Belastung unterzogen werden, wie z.B. ein künstliches Blutgefäß, nicht verwendet werden, während sie aber zur Verfügung stehen, um die Zellfunktion zu bewerten, da Collagengel als Stützgerüst davon keine physikalische Festigkeit aufweist.Zellübertragungs- (Transplant) structures obtained by collagen gel embedding culture, can for applications, which are subjected to mechanical stress, e.g. one artificial Blood vessel, not to be used while but they are available to assess cell function, since collagen gel as a scaffold of it has no physical strength.

Obwohl künstliche Blutgefäße als alternative Materialien für autologe Blutgefäße weit verbreitet in klinischen Anwendungen verwendet werden, haben künstliche Blutgefäße mit geringem Durchmesser eine schlechte Durchgängigkeitsrate. Daher werden in der gegenwärtigen Situation immer noch autologe Venentransplantationen für Herz-Bypass-Operationen und für periphere Arterienrekonstruktionen, die Blutgefäße mit geringem Durchmesser notwendig machen, verwendet. Für die gegenwärtigen primären Techniken, wobei ein geringer Durchmesser diskutiert wird, die nur eine Antithrombogenizität verfolgen, wird nur ein Pannus aus fibrösem Collagen in diesen konventionellen künstlichen Blutgefäßen gebildet, jedoch wird keine Endodermis gebildet. Dementsprechend haben die künstlichen Blutgefäße mit geringem Durchmesser eine geringe Durchgängigkeitsrate. Da die Wand zusätzlich kein Loch aufweist, durch das eine Zelle eintreten könnte, würde, selbst wenn die Gefäßeinsprossung von dem vereinigten Teil sich erstrecken würde, diese nicht an die Wand binden und würde schweben und in vielen Fällen wurde über eine darauffolgende Occlusion der Blutgefäße berichtet.Even though artificial Blood vessels as an alternative Materials for autologous blood vessels far widely used in clinical applications have artificial Blood vessels with low Diameter a poor patency rate. Therefore, be in the present Situation still autologous vein grafts for cardiac bypass surgery and for peripheral artery reconstructions, the small diameter blood vessels necessary, used. For the present ones primary Techniques where a small diameter is discussed, only an antithrombogenicity Only one pannus of fibrous collagen will be trapped in these conventional ones artificial Blood vessels formed, however, no endodermis is formed. Accordingly, the artificial Blood vessels with low Diameter a low patency rate. As the wall in addition has no hole through which a cell could enter, itself when the vessel grafting would extend from the united part, do not bind them to the wall and would float and in many cases was over a subsequent occlusion of the blood vessels is reported.

Die Erfindung betrifft an zweiter Stelle eine Manschette, die eine Zellpenetration von dem lebenden Gewebe und eine robuste Bindung an das lebende Gewebe ermöglicht und insbesondere betrifft sie eine Manschette, die für ein Blutzirkulationsverfahren durch eine ventrikuläre Unterstützungsvorrichtung effektiv ist, wobei es sich um eine Behandlung handelt, wobei eine Kanüle oder ein Katheter subkutan implantiert werden, eine peritoneale Dialysetherapie, ein zentrales intravenöses Infusions-Ernährungsverfahren und für den Implantatteil der lebenden Haut, wie z.B. bei einer Transkanülen-DDS, Transkatheter-DDS oder ähnliche.The The invention secondly relates to a cuff which has cell penetration from the living tissue and a sturdy attachment to the living Tissue allows and in particular it relates to a cuff suitable for a blood circulation procedure by a ventricular assist device is effective, which is a treatment, with a cannula or a catheter can be implanted subcutaneously, a peritoneal Dialysis therapy, a central intravenous infusion feeding method and for the implant part of the living skin, e.g. in a transcanular DDS, Transcatheter DDS or similar.

Die kürzlich entwickelten Therapien, wie z.B. ventrikuläre Unterstützungsvorrichtungen oder peritoneale Dialyse verwenden Kanülen oder Katheter, die eine Insertion unter die Haut und ein Platzieren im lebenden Körper benötigen, anders als bei Harnröhrenkathetern, der Transgastrointestinaltrakternährung und dem Management von Luftwegen. Wenn die Platzierung innerhalb des lebenden Körpers für eine lange Zeitspanne erfolgen sollte, würde zum Isolieren des lebenden Körpers von dem äußeren des Körpers und einer Verhinderung des Eindringens von Keimen in den lebenden Körper oder eine Verdampfung von Körperflüssigkeit eine Manschette (ebenfalls als Hautmanschette bezeichnet) verwendet werden, um den Insertionspunkt künstlich zu versiegeln. Konventionell würde bei Blutzirkulationsverfahren durch ventrikuläre Unterstützungsvorrichtungen, ein Stoff-Velour, typischerweise hergestellt aus einer Polyesterfaser, um die inserierende Kanüle befestigt werden und der Stoff-Velour und das subkutane Gewebe zum Platzieren der Kanüle durch Vernähen fixiert werden. Bei der Peritonealdialyse würde ebenfalls ein Stoff-Velour, hergestellt aus einer Polyesterfaser oder ähnlichem als Manschette an der Stelle der Insertion des Katheters unter die Haut fixiert werden, und subkutanes Gewebe würde vernäht werden, als Manschette zum Befestigen, um den Katheter zu platzieren. Es gibt einen Stoff-Velour, imprägniert mit Collagen und für eine feste Bindung vorgesehen. Zusätzlich gibt es Verfahren zur Fixierung einer Manschette, die aus einem biokompatiblen Material besteht, an ein subkutanes Gewebe am Insertionspunkt.The recently developed therapies, such as ventricular assist devices or peritoneal Dialysis use cannulas or catheter, placing an insert under the skin and placing it in the living body need, unlike urethral catheters, Transgastintestinal Nutrition and Management of Airways. If the placement within the living body for a long time Time span should be to isolate the living body from the outside of the body and preventing the penetration of germs into the living body or an evaporation of body fluid a cuff (also called skin cuff) used to artificially add the insertion point to seal. Conventionally in blood circulation procedures by ventricular assist devices, a fabric velor, typically made of a polyester fiber attached to the inserting cannula and the fabric velor and the subcutaneous tissue is fixed by suturing to place the cannula. In peritoneal dialysis would also a fabric velor, made of a polyester fiber or similar as a cuff at the site of insertion of the catheter under the Skin be fixed, and subcutaneous tissue would be sutured as a cuff to the skin Attach to place the catheter. There is a fabric velor, waterproof with collages and for provided a firm bond. In addition, there are procedures for Fixing a cuff made of a biocompatible material to a subcutaneous tissue at the point of insertion.

Bei dem Blutzirkulationsverfahren unter Verwendung einer ventrikulären Unterstützungsvorrichtung werden jedoch, da es sich um eine Therapie handelt, die die Blutzirkulation durch einen pulsierenden Pumpenansatz außerhalb des Körpers des Patienten unterstützt, Vibrationen, korrespondierend zu 1,5 Hz von der pulsierenden Pumpe zu der Kanüle übertragen. Anders ausgedrückt durchläuft der Insertionspunkt der Kanüle immer eine dynamische Belastung durch Vibrationen. Weiterhin tritt Stress auf und entkleidet die adhäsive Grenzfläche zwischen dem subkutanen Gewebe und der Manschette durch Bewegung der Kanüle, während der Patient seine oder ihre Körperposition verändert oder durch ein Desinfektionsverfahren am Insertionspunkt. Schwierigkeiten, die aufgrund dieser Belastungen ausgelöst würden, was zu einer Erniedrigung der Adhäsion zwischen Manschette und subkutanem Gewebe führt, beinhalten als typisches Problem Infektionsschwierigkeiten, wie z.B. eine Tunnelinfektion. In Fällen einer ventrikulären Unterstützungs-Therapie sind solche Infektionsschwierigkeiten sehr häufig. Unter den existierenden Bedingungen gibt es etliche Fälle, dass die Therapie aufgrund einer bakteriellen Infektion, die nicht auf das Herzversagen zurückzuführen war, abgebrochen werden mußte, und es kann festgehalten werden, dass die Therapie dringend die Entwicklung einer Manschette bedarf, die eine bakterielle Infektion verhindern kann.at the blood circulation method using a ventricular assist device However, as it is a therapy that affects the blood circulation through a pulsating pump attachment outside the body of the Patients supported, Vibrations corresponding to 1.5 Hz from the pulsating pump transferred to the cannula. In other words goes through the insertion point of the cannula always a dynamic load due to vibrations. Furthermore, stress occurs on and stripping the adhesive interface between the subcutaneous tissue and the cuff by movement of the cannula during the Patient his or her body position changed or by a disinfection procedure at the point of insertion. Difficulties, which would be triggered by these burdens, resulting in a reduction the adhesion between cuff and subcutaneous tissue, as typical Problem of infection difficulties, e.g. a tunnel infection. In cases a ventricular Support Therapy such infection problems are very common. Among the existing ones Conditions there are quite a few cases that the therapy is not due to a bacterial infection was due to the heart failure, had to be canceled and it can be stated that the therapy is urgently needed Development of a cuff requires a bacterial infection can prevent.

Bei der peritonealen Dialyse, wobei ein Katheter unter die Haut inseriert und für eine lange Zeitspanne dort platziert wird, verbleibt ein dringendes Problem bei den Manschetten. Das heißt, dass bei dieser Therapie der Katheter innerhalb der Abdominalhöhle platziert wird, um eine Dialyseflüssigkeit zu injizieren oder zu entladen. Der lebende Körper erkennt jedoch den Katheter als Fremdsubstanz und wirkt daher darauf hin, den Katheter abzustoßen, so dass die Adhäsion zwischen subkutanem Gewebe und dem Katheter nicht hergestellt werden kann, was zu einem "Herabwachstums" (downgrowth) -Phänomen führt, wobei die Hautoberfläche in die Abdominalhöhle entlang dem Katheter hineinplatzt. Diese Tasche eines Herabwachstums kann zu Desinfektionsschwierigkeiten führen, dem Auslösen einer Entzündung der Haut oder einer Tunnelinfektion und schließlich zu einer Induktion einer Peritonitis führen. Unter Betrachtung von Berichten, dass Patienten, die eine häufige Peritonitis durch Pseudomonas aeruginosa durchmachten, was zu einer erhöhten Inzidenz von SEP führte (sklerosierende verkapselnde Peritonitis) würde die Verbesserung von Manschetten zur Verhinderung einer Infektion eine wichtige Aufgabe bei der peritonealen Dialysetherapie sein.at peritoneal dialysis with a catheter inserted under the skin and for a long period of time is placed there remains an urgent Problem with the cuffs. This means that in this therapy the Catheter is placed inside the abdominal cavity to one dialysis fluid to inject or discharge. However, the living body recognizes the catheter as a foreign substance and therefore works to repel the catheter, so that the adhesion between subcutaneous tissue and the catheter can not be made which can lead to a downgrowth phenomenon the skin surface into the abdominal cavity bursting along the catheter. This bag of a downgrowth can lead to disinfection problems, triggering a inflammation the skin or a tunnel infection and finally to an induction of a Lead to peritonitis. Under consideration of reports that patients who have frequent peritonitis through Pseudomonas aeruginosa, resulting in an increased incidence led by SEP (sclerosing encapsulating peritonitis) would improve cuffs an important task in the peritoneal to prevent infection Be dialysis therapy.

Wie oben beschrieben, wurden Manschetten, bestehend im wesentlichen aus Collagen, entwickelt. Im Fall dieser Art von Manschette würde das Volumen jedoch durch Absorption einer Flüssigkeit abnehmen, wie z.B, einer normalen Salzlösung, Alkohol, Isodin, Blut und/oder einer Körperflüssigkeit, so dass es schwierig ist, das subkutane Gewebe an einer Stellung der Insertion des Katheters zu züchten. Im Ergebnis kann keine inhibitorische Wirkung eines Herabwachstums erreicht werden.As described above, cuffs were made essentially from collages, developed. In the case of this type of cuff that would However, decrease the volume by absorbing a liquid, such as a normal saline solution, Alcohol, isodine, blood and / or body fluid, making it difficult is the subcutaneous tissue at a position of insertion of the catheter to breed. As a result, there can be no inhibitory effect of downgrowth be achieved.

Die Erfindung betrifft an dritter Stelle ein ein biologisches Implantat abdeckendes Glied, das die Oberfläche eines biologischen Implantatglieds bedeckt, wie z.B. eines künstlichen Herzventils, eines künstlichen Herzventilrings, eines künstlichen Blutgefäßes, einer künstlichen Brust, eines künstlichen Knochens, eines künstlichen Gelenks und eines künstlichen Herzens oder anderen damit assoziierten Teilen, wodurch die Fremdkörperreaktion im lebenden Körper reduziert wird.The third aspect of the invention relates to a biological implant covering member which covers the surface of a biological implant member, such as an artificial heart valve, an artificial one Heart valve ring, an artificial blood vessel, an artificial breast, an artificial bone, an artificial joint and an artificial heart or other associated parts, whereby the foreign body reaction is reduced in the living body.

Konventionell wurden konstitutive Materialien für biologische Implantationsglieder, wie z.B. ein künstliches Herzventil, einen künstlichen Herzring, ein künstliches Blutgefäß, eine künstliche Brust, einen künstlichen Knochen, ein künstliches Gelenk und ein künstliches Herz und ähnliche und assoziierte Teile davon im wesentlichen mit einem Fokus auf Materialien untersucht, die kein oder wenig Eluat erzeugen und die chemisch inaktiv sind und zu keiner oder wenig Stimulation in dem umgebenden Gewebe führen und die von dem lebenden Körper immunologisch vernachlässigt wurden. Beispiele für diese Materialien beinhalten Metallmaterialien, wie z.B. Titan, rostfreien Stahl und Platin, Keramikmaterialien, wie z.B. Hydroxyapatit und polymere Materialien, wie z.B. Polytetrafluorethylen, Polyester und Polypropylen und sie sind in praktischer Verwendung für verschiedene Anwendungen. Metallische Materialien werden z.B. als intravaskulärer Stent, Knochenfixierungsstopfen und künstliche Gelenke verwendet. Keramikmaterialien werden z.B. als künstliche Gelenke und künstliche Knochen zum Ausfüllen oder zur Substitution fehlerhafter Teile von Gelenken und Knochen verwendet. Polymere Materialien wurden als künstliches Blutgefäß zum Erhalt des Blutflusses nach einer Aneurysmektomie, als Nähfaden zum Vernähen eines Teils, der wiederum eingeschnitten werden muss, um die Entfernung der Naht zu ermöglichen, als künstliche Trachea und künstliche Brust für eine prosthetische Chirurgie einer verlorenen Brust, ausgelöst durch Brustkrebseinschnitte oder für eine Brustvergrößerung in der plastischen Chirurgie verwendet.Conventional have been constitutive materials for biological implantation members, such as. an artificial one Heart valve, an artificial one Heart ring, an artificial one Blood vessel, one artificial Breast, an artificial Bone, an artificial joint and an artificial one Heart and similar and associated parts thereof, essentially with a focus on Investigated materials that produce no or little eluate and the are chemically inactive and cause no or little stimulation in the lead surrounding tissue and that of the living body immunologically neglected were. examples for these materials include metal materials, e.g. Titanium, stainless steel and platinum, ceramics, e.g. hydroxyapatite and polymeric materials, such as e.g. Polytetrafluoroethylene, polyester and polypropylene and they are in practical use for various Applications. Metallic materials are e.g. as an intravascular stent, Bone fixation plugs and artificial Used joints. Ceramic materials are e.g. as artificial Joints and artificial Bone to fill or substitution of defective parts of joints and bones used. Polymeric materials were used as an artificial blood vessel to obtain of blood flow after aneurysmectomy, as suture thread stitch a part, which in turn must be cut to the distance to allow the seam as artificial Trachea and artificial Breast for a prosthetic surgery of a lost breast, triggered by Breast cancer incisions or for a breast augmentation in used in plastic surgery.

Metallische Materialien für eine biologische Implantation, z.B. ein Stent, der in ein Blutgefäß platziert wird, würden im wesentlichen aus gutem, rost verhindernden, rostfreiem Stahl bestehen. Im Fall einer Platzierung über eine lange Zeitspanne innerhalb des Blutgefäßes wird der Stent jedoch konstant verschiedenen Elektrolyten, Proteinen und Lipiden, die im Blut enthalten sind, ausgesetzt, so dass sich Rost bilden würde und vermutlich zu einer Irritation im umgebenden Gewebe führen wird.Metallic Materials for a biological implantation, e.g. a stent that is placed in a blood vessel would essentially of good rust-inhibiting stainless steel consist. In the case of a placement over a long period of time within of the blood vessel becomes However, the stent constantly different electrolytes, proteins and lipids that are contained in the blood, exposed, so that Rust would form and probably lead to irritation in the surrounding tissue.

Hauptsächlich verwendete künstliche Brüste in der praktischen Verwendung bestehen aus einer Silikontasche, gefüllt mit einer normalen Salzlösung und ähnlichem. Das mit Kammern versehene Collagengewebe würde sich jedoch verdicken und auf der Oberfläche nach einer subkutanen Implantation kontrahieren und in diesem Fall würde ein Problem auftreten, dass die Silikontasche sich innerhalb des lebenden Körpers deformieren würde, das umgebende Gewebe komprimieren würde, eine entzündliche Reaktion hervorrufen würde oder dazu führen würde, dass der Brustkrebs wieder auftritt.Mainly used artificial breasts in practical use consist of a silicone bag, filled with a normal saline solution and the like. The chambered collagen tissue, however, would thicken and on the surface contract after subcutaneous implantation and in this case would be one Problem occur that the silicone bag is inside the living body would deform the surrounding tissue would compress, an inflammatory Reaction would cause or lead to it would, that the breast cancer recurs.

Im Hinblick auf eine künstliche Trachea wurden Produkte, bestehend aus einem Silikonrohr, praktisch verwendet, jedoch hat dies keine Affinität für lebende Tracheas und weist das Problem auf, dass sie sich während einer langzeitigen Implantation wieder ablösen würden oder zu einer Infektion an Grenzflächen führen könnten.in the Regard to an artificial one Trachea, products consisting of a silicone tube, have been used in practice, however, this has no affinity for living Tracheas and points out the problem that they are during a long-term implantation would replace or cause an infection at interfaces could lead.

Im Fall von implantierbaren künstlichen Herzen führt z.B. die Vibrationsträgheit des antreibenden Motors zu einem Problem einer Tascheninfektion, was durch Entzündung oder Infektion an der Grenzfläche zu lebendem Gewebe auftritt.in the Case of implantable artificial Heart leads e.g. the vibration inertia the driving motor becomes a pocket infection problem, what through inflammation or infection at the interface occurs to living tissue.

Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention

Es ist eine Aufgabe der Erfindung gemäß einem ersten Aspekt, ein Stützgerüst für eine Gewebsverarbeitung bereitzustellen, das einen homogenen porösen Körper umfasst mit einer dreidimensionalen Netzwerkstruktur, das es Zellen ermöglicht, sich einheitlich über der gesamten Innenseite des porösen Körpers zu verteilen, eine ausgezeichnete physikalische Festigkeit aufweist und effektiv nicht nur für grundlegende Studien in der Biotechnologie verwendbar ist, sondern auch für künstliche Blutgefäße, die eine hohe Durchgängigkeitsrate über eine lange Zeitspanne zeigen, selbst wenn der Innendurchmesser gering ist, weniger als 6 mm beträgt, und ein künstliches Blutgefäß unter Verwendung dieses Stützgerüsts für die Gewebsverarbeitung bereitzustellen.It is an object of the invention according to a first aspect, a Scaffold for a tissue processing to provide a homogeneous porous body with a three-dimensional Network structure that allows cells to be uniform across the network entire inside of the porous body to distribute, has excellent physical strength and effective not only for basic studies in biotechnology is usable, but also for artificial Blood vessels that a high patency rate over a long period of time, even if the inside diameter is low is less than 6 mm, and an artificial one Blood vessel under Use of this scaffold for tissue processing provide.

Ein Stützgerüst für die Gewebsverarbeitung der vorliegenden, Erfindung ist ein Stützgerüst für die Gewebsverarbeitung, bestehend aus einem thermoplastischen Harz, das eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur mit kommunizierenden Eigenschaften bildet, wobei die poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur einen durchschnittlichen Porendurchmesser von 100 bis 650 μm und eine anscheinende Dichte von 0,01 bis 0,5 g/cm³ aufweist.A tissue processing support skeleton of the present invention is a tissue processing support skeleton consisting of a thermoplastic resin forming a porous three-dimensional network structure having communicating properties, the porous three-dimensional network structure having an average pore diameter of from 100 to 650 μm and an apparent density of 0.01 to 0.5 g / cm ³ .

Da das Stützgerüst für die Gewebsverarbeitung der vorliegenden Erfindung die poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur, hergestellt aus einem thermoplastischen Harz und einen bestimmten durchschnittlichen Porendurchmesser und die oben erwähnte bestimmte anscheinende Dichte aufweist, können Zellen und eine Collagensuspension einfach in die Poren der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur eindringen. Daher können Zellen über die gesamte poröse dreidimensionelle Netzwerkstruktur ausgesät werden. Ein künstliches Peritoneum, bestehend aus zwei Schichten von Mesothelzellen und Fibrozyten kann z.B. erhalten werden. Es wird erwartet, dass das Stützgerüst für die Analyse des Mechanismusses der Glykosylierung bei der Peritonealdialyse und für grundlegende Studien der Dialyse verwendbar ist. Wenn das Stützgerüst für die Gewebsverarbeitung als künstliches Blutgefäß verwendet wird, kann eine vaskuläre Endothelzelle auf der Lumenoberfläche des künstlichen Blutgefäßes vorliegen, so dass kaum eine Occlusion auftritt. Im Ergebnis ist es möglich, ein künstliches Blutgefäß mit geringem Durchmesser zu erreichen.There the scaffold for tissue processing the present invention, the porous three-dimensional network structure, made of a thermoplastic resin and a specific one average pore diameter and the above-mentioned specific has apparent density can Cells and a collagen suspension simply into the pores of the porous three-dimensional Penetrate network structure. Therefore, cells can over the entire porous Three-dimensional network structure are seeded. An artificial peritoneum, consisting of two layers of mesothelial cells and fibrocytes can e.g. to be obtained. It is expected that the scaffold for the analysis Mechanism of glycosylation in peritoneal dialysis and for basic studies of dialysis is usable. If the scaffold for tissue processing as artificial Blood vessel used can be a vascular Endothelial cells are present on the luminal surface of the artificial blood vessel, so that hardly any occlusion occurs. As a result, it is possible to enter artificial Blood vessel with low To reach diameter.

Das künstliche Blutgefäß der vorliegenden Erfindung besteht aus dem Stützgerüst der vorliegenden Erfindung, kann eine hohe Durchgängigkeitsrate zeigen, selbst wenn der Innendurchmesser gering ist, weniger als 6 mm beträgt und wird daher effektiv für Herz-Bypass-Operationen, periphere Arterienrekonstruktionen und ähnliches angewandt.The artificial Blood vessel of the present Invention consists of the scaffold of the present invention, can be a high patency rate even if the inner diameter is small, less than 6 mm and therefore becomes effective for Cardiac bypass surgery, peripheral artery reconstructions and the like applied.

Es ist eine Aufgabe der Erfindung gemäß dem zweiten Aspekt, eine Manschette bereitzustellen, die ein einfaches Eindringen von Zellen aus lebenden subkutanen Geweben ermöglicht, eine einfache Übertragung der Zellen oder eine Neovascularisation kapillärer Gefäße, um eine feste Bindung an das subkutane Gewebe zu erhalten, wobei das Fortschreiten des Herabwachstums inhibiert wird und daher kein oder wenig Risiko von Infektionsschwierigkeiten, wie z.B. einer Tunnelinfektion, auftreten können.It is an object of the invention according to the second aspect, a To provide cuff, which allows easy penetration of cells from living subcutaneous tissues allows for easy transmission cells or neovascularization of capillary vessels to bind tightly to maintain the subcutaneous tissue, with the progression of the downgrowth inhibited and therefore no or little risk of infection difficulties, such as. a tunnel infection, may occur.

Eine Manschette der vorliegenden Erfindung umfasst eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur, die aus einem thermoplastischen Harz oder einem thermohärtbaren Harz hergestellt ist, und kommunizierende Eigenschaften aufweist, wobei die poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur einen durchschnittlichen Porendurchmesser von 100 bis 1.000 μm und eine anscheinende Dichte von 0,01 bis 0,5 g/cm³ aufweist.A cuff of the present invention comprises a porous three-dimensional network structure made of a thermoplastic resin or a thermosetting resin and having communicating properties, wherein the porous three-dimensional network structure has an average pore diameter of 100 to 1,000 μm and an apparent density of 0.01 to 0.5 g / cm ³ .

Da die Manschette der vorliegenden Erfindung eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur aufweist, die aus einem thermoplastischen Harz oder einem thermohärtbaren Harz besteht und kommunizierende Eigenschaften aufweist und die oben erwähnten bestimmten durchschnittlichen Porendurchmesser und bestimmte anscheinende Dichte aufweist, ermöglicht die Manschette ein einfaches Eindringen von Zellen in die Poren der porösen dreidimensionalen Struktur und ein einfaches Übertragen von Zellen, um die feste Bindung an lebende Gewebe zu erhalten.There the cuff of the present invention is a porous three-dimensional Has network structure made of a thermoplastic resin or a thermosetting one Resin exists and has communicating properties and the mentioned above certain average pore diameter and certain apparent Has density enabled the cuff allows easy penetration of cells into the pores the porous one Three-dimensional structure and easy transfer of cells to the to obtain solid binding to living tissues.

Es ist eine Aufgabe der Erfindung gemäß dem dritten Aspekt, ein ein biologisches Implantat bedeckendes Glied bereitzustellen, das ein einfaches Eindringen von Zellen aus lebenden subkutanen Geweben, eine einfache Übertragung von Zellen und Organisation ermöglicht, wodurch eine feste Bindung an native Gewebe erhalten wird und wodurch ein lebender Körper von nachteiligen Wirkungen geschützt wird, die aufgrund der Insertion eines biologischen Implantatglieds in den lebenden Körper auftreten können.It is an object of the invention according to the third aspect, a To provide a biological implant covering member, the simple penetration of cells from living subcutaneous tissues, a simple transmission of cells and organization allows whereby a firm binding to native tissues is obtained and whereby a living body protected from adverse effects is due to the insertion of a biological implant limb in the living body may occur.

Ein ein biologisches Implantat bedeckendes Glied der vorliegenden Erfindung umfasst eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur, die aus einem thermoplastischen Harz oder einem thermohärtbaren Harz hergestellt ist und kommunizierende Eigenschaften aufweist, wobei die poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur einen durchschnittlichen Porendurchmesser von 100 bis 1.000 μm und eine anscheinende Dichte von 0,01 bis 0,5 g/cm³ aufweist.A biological implant covering member of the present invention comprises a porous three-dimensional network structure made of a thermoplastic resin or a thermosetting resin and having communicating properties, wherein the porous three-dimensional network structure has an average pore diameter of 100 to 1,000 μm and an apparent density of 0 , 01 to 0.5 g / cm ³ .

Da das biologische Implantat bedeckende Glied der vorliegenden Erfindung eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur aufweist, die aus einem thermoplastischen Harz oder einem wärmehärtbaren Harz besteht und kommunizierende Eigenschaften aufweist und die oben erwähnten bestimmten durchschnittlichen Porendurchmesser und bestimmte anscheinende Dichte aufweist, ermöglicht das biologische Implantat bedeckende Glied ein einfaches Eindringen von Zellen in Poren der porösen dreidimensionalen Struktur, eine einfache Übertragung von Zellen und eine Neovascularisation kapillarer Gefäße, um eine feste Bindung an native Gewebe zu erhalten.There the biological implant covering member of the present invention a porous one has three-dimensional network structure, which consists of a thermoplastic Resin or a thermosetting one Resin exists and has communicating properties and the mentioned above certain average pore diameter and certain apparent Has density enabled the biological implant covering member a simple penetration of cells in pores of the porous three-dimensional structure, a simple transmission of cells and a Neovascularization of capillary vessels to bind tightly to obtain native tissues.

Das biologisches Implantat bedeckende Glied der vorliegenden Erfindung weist eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur auf, die ein Eindringen und ein Übertragen von Zellen und eine Neovascularisation kapillarer Gefäße ermöglicht.The biological implant covering member of the present invention has a porous three-dimensional network structure involving intrusion and transmission of cells and neovascularization of capillary vessels.

Daher wird ein biologisches Implantat bedeckendes Glied der vorliegenden Erfindung verwendet, um die Oberfläche eines biologischen Implantatglieds zu bedecken, wie z.B. eines künstlichen Herzventils, künstlichen Herzventilrings, künstlichen Blutgefäßes, künstlicher Brust, künstlichen Knochens, künstlichen Gelenks und künstlichen Herzens oder damit assoziierter Teile, wodurch die Fremdkörperreaktionen gegen das biologische Implantatglied durch periphere Gewebe produziert werden.Therefore, a biological implant covering member of the present invention is used to covering the surface of a biological implant member, such as an artificial heart valve, artificial heart valve ring, artificial blood vessel, artificial breast, artificial bone, artificial joint and artificial heart or parts associated therewith, whereby the foreign body reactions against the biological implant member are produced by peripheral tissues.

Das biologische Implantatglied betrifft ein Objekt, das in einen lebenden Körper implantiert werden soll und beinhaltet ein System, bestehend aus verschiedenen Teilen. Beispiele sind für ein künstliches Herzsystem ein Betätigungsglied (Energieumwandler) als eine in vivo antreibende Einheit, linke und rechte Blutpumpen als Pumpen, Atriumsmanschetten, Atriumsverbindungsglieder, Arterientransplantate und Arterienverbindungsglieder und in vivo sekundäre Spulen in einem perkutanen Energietransfersystem, eine in-vivo-Einheit in einem perkutanen Informationstransfersystem, eine in-vivo-Batterie in einem Batteriesystem, eine in-vivo-Kontrolleinheit in einem Kontrollsystem und eine Compliancekammer, eine Volumenversatzkammer und ein gebogenes Rohr in einem Volumenversatzsystem. Neben diesen gibt es Beispiele für eine Vorrichtung, bestehend aus einer großen Anzahl von Teilen, wie z.B. ein in-vivo-Einheitsverbindungskabel und -Verbindungsglied. Bei der vorliegenden Erfindung werden all diese als biologische Implantatglieder bezeichnet.The biological implant limb refers to an object that lives in a living body is to be implanted and includes a system consisting of different parts. Examples are an actuator for an artificial heart system (Energy converter) as an in vivo driving unit, left and right blood pumps as pumps, atrial cuffs, atrium connectors, Arterial grafts and arterial links and in vivo secondary Coils in a percutaneous energy transfer system, an in vivo unit in a percutaneous information transfer system, an in vivo battery in one Battery system, an in vivo control unit in a control system and a compliance chamber, a volume displacement chamber and a bent tube in a volume displacement system. Beside these there are examples of a device consisting of a large number of parts, such as e.g. an in vivo standard interconnect cable and link. In the present invention, all these are referred to as biological implant members.

Das biologisches Implantat abdeckende Glied kann für andere als klinische Zwecke verwendet werden und kann verwendet werden, um die äußere Oberfläche eines Transmitters abzudecken, der in einen tierischen Körper zum Zweck einer ökologischen Untersuchung implantiert werden soll, wodurch Fremdkörperreaktion reduziert wird.The Biological implant covering limb may be for other than clinical purposes can be used and used to the outer surface of a Transmitters in an animal body to Purpose of an ecological Examination should be implanted, thereby reducing foreign body reaction is reduced.

Kurze Beschreibung der ZeichnungenShort description the drawings

1 ist ein SEM (Rasterelektronenmikroskop) -Bild (x20), das die gesamte tubuläre Struktur eines Stützgerüsts darstellt, hergestellt in Beispiel 1; 1 is an SEM (x-ray) image (x20) representing the entire tubular structure of a scaffold prepared in Example 1;

2 ist ein Stereoskopmikroskopbild (x100), das eine feine Struktur innerhalb der tubulären Struktur des Stützgerüsts gemäß Beispiel 1 darstellt; 2 Fig. 13 is a stereoscopic microscope image (x100) showing a fine structure within the tubular structure of the scaffold according to Example 1;

3 ist ein SEM-Bild (x20), das eine Oberflächenschicht der Innenwand der tubulären Struktur des Stützgerüsts gemäß Beispiel 1 darstellt; 3 is an SEM image (x20) showing a surface layer of the inner wall of the tubular structure of the scaffold according to Example 1;

4 ist ein SEM-Bild (x20), das eine Oberflächenschicht der äußeren Pheripherie der tubulären Struktur des Stützgerüsts gemäß Beispiel 1 darstellt; 4 Fig. 10 is an SEM image (x20) showing a surface layer of the outer periphery of the tubular structure of the scaffold according to Example 1;

5 ist ein SEM-Bild (x10), das eine poröse dreimensionale Netzwerkstruktur darstellt, enthaltend Zellen, hergestellt in Beispiel 2 nach 3 Tagen einer Inkubation; 5 Fig. 10 is an SEM image (x10) showing a porous three-dimensional network structure containing cells prepared in Example 2 after 3 days of incubation;

6 ist ein optisches Mikroskopbild (x10), das die inneren Gewebe darstellt, die auf der gesamten Oberfläche transplantiert sind, selbst nach einer Woche einer zusätzlichen Inkubation gemäß Beispiel 2; 6 is an optical microscope image (x10) representing the internal tissues transplanted on the entire surface even after one week of additional incubation according to Example 2;

7 ist ein Bild, das eine Szene darstellt, wobei ein Blutstrom durch künstliche Blutgefäße erhalten wird, was zu einem Herzschlag in Beispiel 3 führt; 7 Fig. 13 is an image showing a scene where blood flow through artificial blood vessels is obtained, resulting in a heartbeat in Example 3;

8 ist ein Bild, das zeigt, dass kein Blutpfropfen auf der Innenseite von künstlichen Blutgefäßen nach einer Woche einer Implantation gemäß Beispiel 3 erzeugt wird; 8th Fig. 13 is an image showing that no blood plug is generated on the inside of artificial blood vessels after one week of implantation according to Example 3;

9 ist ein SEM-Bild (x50), das eine Oberflächenschicht einer tubulären Struktur, hergestellt in Vergleichsbeispiel 1 darstellt; 9 Fig. 10 is an SEM image (x50) showing a surface layer of a tubular structure prepared in Comparative Example 1;

10 ist ein SEM-Bild (x50), das eine Feinstruktur innerhalb einer tubulären Struktur gemäß Vergleichsbeispiel 1 darstellt; 10 is an SEM image (x50) showing a fine structure within a tubular structure according to Comparative Example 1;

11 ist ein optisches Mikroskopbild (x10), das ein tubuläres Strukturmaterial darstellt, enthaltend Zellen, hergestellt in Vergleichsbeispiel 2 nach 3 Tagen einer Inkubation; 11 Fig. 10 is an optical microscope image (x10) showing a tubular structural material containing cells prepared in Comparative Example 2 after 3 days of incubation;

12 ist ein SEM-Bild (x50), das eine Oberfläche einer Gewebskontaktseite einer Manschette, hergestellt in Beispiel 4 darstellt; 12 Fig. 10 is an SEM image (x50) showing a surface of a tissue-contact side of a cuff made in Example 4;

13 ist ein SEM-Bild (x50), das einen inneren Bereich der Manschette gemäß Beispiel 4 darstellt; 13 is an SEM image (x50) showing an inner portion of the cuff according to Example 4;

14 ist ein Verteilungsdiagramm, erhalten durch Messung der Verteilung im Porendurchmesser der Manschette gemäß Beispiel 4; 14 is a distribution diagram obtained by measuring the distribution in the pore diameter of the cuff according to Example 4;

15 ist ein Bild direkt nach einer Implantationsoperation einer Manschette, hergestellt in Beispiel 4, in einen eingeschnittenen Teil der Brust einer Ziege und Fixieren der Manschette durch Vernähen von subkutanen Geweben und 15 Fig. 11 is an image after an implantation operation of a cuff prepared in Example 4, into an incised part of the goat's breast and fixation of the cuff by suturing subcutaneous tissues and

16a ist ein vergrößertes Bild, das Gewebe darstellt, die das Teststück umgeben, nachdem die Manschette, hergestellt in Beispiel 4, in den eingeschnittenen Teil einer Ziegenbrust zwei Wochen implantiert war und dann entfernt wurde und 16a FIG. 11 is an enlarged image illustrating tissues surrounding the test piece after the cuff made in Example 4 was implanted in the incised portion of a goat's breast for two weeks and then removed

16b ist ein vergrößertes Bild, das die Gewebe darstellt, die das Teststück umgeben in dem Fall, in dem derselbe Test unter Verwendung eines Stoffes zum Vergleich durchgeführt wurde. 16b Fig. 15 is an enlarged image showing the tissues surrounding the test piece in the case where the same test was conducted using a cloth for comparison.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformendescription of the preferred embodiments

Hiernach werden Ausführungsformen von Stützgerüsten für die Gewebsverarbeitung und künstlichen Blutgefäßen der vorliegenden Erfindung im Detail untersucht.hereafter become embodiments of scaffolds for tissue processing and artificial blood vessels of the present invention examined in detail.

Das Stützgerüst für die Gewebsverarbeitung der vorliegenden Erfindung wird aus einem thermoplastischen Harz, das eine dreidimensionale Netzwerkstruktur bildet, hergestellt. Die dreidimensionale Netzwerkstruktur ist eine poröse dreidimensionale Netzwerkstrukturschicht, die einen durchschnittlichen Porendurchmesser von 100 bis 650 μm und eine anscheinende Dichte von 0,01 bis 0,5 g/cm³ aufweist sowie kommunizierende Eigenschaften, d.h. kontinuierliche Poren, aufweist. Die dreidimensionale Netzwerkstrukturschicht kann so ausgebildet sein, dass sie eine insgesamt ähnliche Konfiguration von der Innen- bis zur Außenwand aufweist und kann so ausgebildet sein, dass die Konfiguration in Bereichen nahe der Innenwand sich von der Konfiguration in Bereichen nahe der Außenwand unterscheidet. Zusätzlich können der durchschnittliche Porendurchmesser und die anscheinende Dichte partiell variieren. Der durchschnittliche Porendurchmesser kann z.B. graduell von der Innen- zur Außenwand variieren, d.h. die dreidimensionale Netzwerkstrukturschicht kann eine Anisotropie aufweisen.The tissue processing scaffold of the present invention is made of a thermoplastic resin forming a three-dimensional network structure. The three-dimensional network structure is a porous three-dimensional network structure layer having an average pore diameter of 100 to 650 μm and an apparent density of 0.01 to 0.5 g / cm ³ and having communicating properties, ie, continuous pores. The three-dimensional network structure layer may be formed to have an overall similar configuration from the inner to the outer wall, and may be formed such that the configuration in regions near the inner wall is different from the configuration in regions near the outer wall. In addition, the average pore diameter and the apparent density may vary partially. For example, the average pore diameter may vary gradually from the inner to the outer wall, that is, the three-dimensional network structure layer may have anisotropy.

Es sollte festgehalten werden, dass die "poröse dreidimensionale Netzwerkstrukturschicht" hiernach als "poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur" bezeichnet wird.It It should be noted that the "porous three-dimensional network structure layer "hereafter as" porous three-dimensional network structure "is called.

Im Hinblick auf die dreidimensionale Netzwerkstruktur, bestehend aus dem thermoplastischen Harz, beträgt der durchschnittliche Porendurchmesser 100 bis 650 μm und die anscheinende Dichte 0,01 bis 0,5 g/cm³, wie oben erwähnt. Der durchschnittliche Porendurchmesser beträgt vorzugsweise 100 bis 400 μm, noch bevorzugter 100 bis 300 μm. Die anscheinende Dichte von 0,01 bis 0,5 g/cm³ kann in günstiger Weise eine Zellübertragung, ausgezeichnete physikalische Festigkeit und elastische Eigenschaften, ähnlich denen des lebenden Körpers, bereitstellen. Die anscheinende Dichte beträgt vorzugsweise 0,01 bis 0,2 g/cm³, noch bevorzugter 0,01 bis 0,1 g/cm³.With respect to the three-dimensional network structure consisting of the thermoplastic resin, the average pore diameter is 100 to 650 μm and the apparent density is 0.01 to 0.5 g / cm ³ as mentioned above. The average pore diameter is preferably 100 to 400 μm, more preferably 100 to 300 μm. The apparent density of 0.01 to 0.5 g / cm ³ can favorably provide cell transfer, excellent physical strength and elastic properties similar to those of the living body. The apparent density is preferably 0.01 to 0.2 g / cm ³ , more preferably 0.01 to 0.1 g / cm ³ .

Im Hinblick auf das Konzept des durchschnittliche Porendurchmessers ist die Verteilung der Porendurchmesser vorzugsweise monodispers und ein höheres Anteilsverhältnis von Poren mit 150 bis 300 μm Durchmesser (diese Porengröße ist wichtig für die Ermöglichung einer Zellinvasion) ist besser. Das Anteilsverhältnis von Poren von 150 bis 300 μm Durchmesser beträgt 10 % oder mehr, vorzugsweise 20 % oder mehr, noch bevorzugter 30 % oder mehr, besonders bevorzugt 40 % oder mehr, insbesondere bevorzugt 50 % oder mehr. Da ein solches Anteilsverhältnis von Poren mit einem Durchmesser von 150 bis 300 μm den Zellen ein einfaches Eindringen ermöglicht und der eingedrungenen Zelle eine einfache Adhäsion und ein Wachstum ermöglicht, ist die dreidimensionale Netzwerkstruktur mit einem solchen Anteilsverhältnis effektiv für Anwendungen wie bei einem Stützgerüst und einem künstlichen Blutgefäß.in the Regard to the concept of the average pore diameter the distribution of pore diameters is preferably monodisperse and a higher one share ratio of pores with 150 to 300 μm diameter (This pore size is important for the enabling a cell invasion) is better. The proportion of pores from 150 to 300 μm diameter is 10% or more, preferably 20% or more, more preferably 30 % or more, more preferably 40% or more, especially preferred 50% or more. Because such a proportion of pores with a diameter from 150 to 300 μm allows the cells to penetrate easily and the invaded Cell a simple adhesion and allows growth the three-dimensional network structure is effective with such a proportion for applications like a scaffold and a artificial Blood vessel.

Das Anteilsverhältnis von Poren mit einem Durchmesser von 150 bis 300 μm im durchschnittliche Porendurchmesser der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur bezeichnet ein Verhältnis der Anzahl von Poren mit einem Durchmesser von 150 bis 300 μm relativ zu der Zahl aller Poren in einem Messverfahren des durchschnittlichen Porendurchmessers in Beispiel 1, wie später beschrieben.The share ratio of pores with a diameter of 150 to 300 microns in the average pore diameter the porous one three-dimensional network structure denotes a ratio of Number of pores with a diameter of 150 to 300 microns relative to the number of all pores in a measuring method of the average Pore diameter in Example 1, as described later.

Durch Verwendung dieser porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur mit dem vorstehenden durchschnittliche Porendurchmesser, der anscheinenden Dichte und der Porendurchmesserverteilung kann ein ausgezeichnetes Stützgerüst erhalten werden, das einer Zell-/Collagen-Suspensionskulturlösung ein einfaches Eindringen in Poren ermöglicht und eine einfache Adhäsion oder ein Wachstum von Zellen an porösen Schichten erlaubt. In dem Fall, dass das Stützgerüst in tubulärer Form gebildet wird, können die Zellen sich über die gesamte Innenwand bis zur äußeren Peripherie übertragen und dadurch ein künstliches Blutgefäß mit einem geringen Risiko einer Occlusion und mit einer hohen Durchgängigkeitsrate erzielen.By using this porous three-dimensional network structure having the above average pore diameter, apparent density and pore diameter distribution, an excellent scaffold can be obtained, which is a simple cell / collagen suspension culture solution Permits penetration into pores and allows easy adhesion or growth of cells on porous layers. In the case where the scaffold is formed in a tubular form, the cells can transmit all the way to the outer periphery, thereby creating an artificial blood vessel with a low risk of occlusion and a high patency rate.

Beispiele für das thermoplastische Harz, das das Stützgerüst für die Gewebsverarbeitung der vorliegenden Erfindung bildet, beinhalten Polyurethanharz, Polyamidharz, Polylactidharz, Polyolefinharz, Polyesterharz, Fluorcarbonharz, Acrylsäureharz, Methacrylsäureharz und Derivate davon. Diese können allein oder in einer Mischung von zwei oder mehr verwendet werden. Unter diesen wird das Polyurethanharz vorzugsweise verwendet und segmentiertes Polyurethanharz, das ein künstliches Blutgefäß bereitstellen kann, das eine ausgezeichnete Antithrombogenizität und physikalische Eigenschaften aufweist, wird besonders bevorzugt.Examples for the thermoplastic resin, which is the scaffold for tissue processing present invention include polyurethane resin, polyamide resin, Polylactide resin, polyolefin resin, polyester resin, fluorocarbon resin, Acrylic resin, methacrylic and derivatives thereof. these can used alone or in a mixture of two or more. Among them, the polyurethane resin is preferably used and segmented polyurethane resin that provide an artificial blood vessel That may have excellent antithrombogenicity and physical properties is particularly preferred.

Das segmentierte Polyurethanharz wird synthetisch aus drei Komponenten hergestellt: einem Polyol, einem Diisocyanat und einem Kettenverlängerungsmittel und weist so elastomere Eigenschaften gemäß der sogenannten Blockpolymerstruktur mit harten Segmenten und weichen Segmenten innerhalb des Moleküls auf. Daher können das Stützgerüst und das künstliche Blutgefäß, hergestellt unter Verwendung dieses segmentierten Polyurethanharzes, zu einer tubulären Struktur gebildet werden, die eine S-S-Kurve zeigt (Eigenschaften hoher Compliance und geringer Elastizität im niedrigen Blutdruckbereich und geringer Compliance und hoher Elastizität im hohen Blutdruckbereich), ähnlich einem lebenden Blutgefäß in elastischer Dynamik und ist außerdem ausgezeichnet im Hinblick auf Antithrombogenizität und physikalische Eigenschaften.The Segmented polyurethane resin is made synthetically from three components prepared: a polyol, a diisocyanate and a chain extender and thus has elastomeric properties according to the so-called block polymer structure with hard segments and soft segments within the molecule. Therefore, you can the scaffold and the artificial Blood vessel, made using this segmented polyurethane resin, to one tubular Structure are formed, which shows an S-S curve (properties high compliance and low elasticity in the low blood pressure area and low compliance and high elasticity in the high blood pressure area), similar to one living blood vessel in elastic Dynamics and is as well excellent in terms of antithrombogenicity and physical properties.

Durch Verwendung eines thermoplastischen Harzes mit hydrolysierbaren Eigenschaften oder einer Bioabbaubarkeit wird ein Harzsubstrat nach Implantation eines künstlichen Blutgefäßes in einen lebenden Körper graduell gelöst und absorbiert und kann schließlich aus dem lebenden Körper unter Zurücklassung übertragener Zellen eliminiert werden.By Use of a thermoplastic resin having hydrolyzable properties or a biodegradability becomes a resin substrate after implantation an artificial one Blood vessel in one living body gradually dissolved and absorbs and eventually from the living body Transferring transferred Cells are eliminated.

Bei der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur, hergestellt aus dem thermoplastischen Harz, können weiterhin ein oder mehr, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Collagen Typ I, Collagen Typ II, Collagen Typ III, Collagen Typ IV, Atelocollagen, Fibronectin, Gelatine, Hyaluronsäure, Heparin, Keratinsäure, Chondroitin, Chondroitinsulfat, Condroitinsulfat B, Copolymer von Hydroxyethylmethacrylat und Dimethylaminoethylmethacrylat, Copolymer von Hydroxyethylmethacrylat und Methacrylsäure, Alginsäure, Polyacrylamid, Polydimethylacrylamid und Polyvinylpyrrolidon weiter enthalten sein. Weiterhin können in der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur Cytokine von ein oder mehr Arten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus dem Fibrozyten-Wachstumsfaktor, Interleukin-1, Tumorwachstumsfaktor-β, epidermalem Wachstumsfaktor und diploidem Fibrozyten-Wachstumsfaktor, enthalten sein. Weiterhin können in der poröse dreidimensionalen Netzwerkstruktur Zellen von ein oder mehr Arten angehaftet sein, gewählt aus einer Gruppe, bestehend aus embryonalen Stammzellen, vaskulären Endothelzellen, Mesodermzellen, glatten Muskelzellen, peripheren Gefäßzellen und Mesothelzellen. Die embryonale Stammzelle kann eine sich teilende Zelle sein.at the porous one three-dimensional network structure made of the thermoplastic Resin, can one or more, chosen from the group consisting of collagen type I, collagen type II, collagen Type III, collagen type IV, atelocollagen, fibronectin, gelatin, hyaluronic acid, Heparin, keratinic acid, chondroitin, Chondroitin sulfate, Condroitin sulfate B, copolymer of hydroxyethyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate, copolymer of hydroxyethyl methacrylate and methacrylic acid, alginic acid, Polyacrylamide, polydimethylacrylamide and polyvinylpyrrolidone continue be included. Furthermore you can in the porous three-dimensional network structure cytokines of one or more species chosen from the group consisting of the fibrocyte growth factor, interleukin-1, tumor growth factor-β, epidermal Growth factor and diploid fibrocyte growth factor, be included. Farther can in the porous one three-dimensional network structure cells of one or more species be attached, chosen from a group consisting of embryonic stem cells, vascular endothelial cells, Mesoderm cells, smooth muscle cells, peripheral vascular cells and mesothelial cells. The embryonic stem cell can be a dividing Be a cell.

Das Stützgerüst für die Gewebsverarbeitung der vorliegenden Erfindung ermöglicht seinem Grundgerüst, hergestellt aus dem thermoplastischen Harz, das die poröse dreidimensionale Netzwerkstrukturschicht bildet, mit feinen Poren versehen zu sein. Diese feinen Poren führen dazu, dass das Grundgerüst eine komplexe unregelmäßige Oberfläche aufweist und keine glatte Oberfläche. Die unregelmäßige Oberfläche ist effektiv für das Halten von Collagen und Zellwachstumsfaktor und führt zu einer erhöhten Zellübertragung. Diese feinen Poren liegen außerhalb des Konzepts der Berechnung des durchschnittlichen Porendurchmessers der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur gemäß der vorliegenden Erfindung.The Scaffold for tissue processing of the present invention his basic structure, made of the thermoplastic resin, which is the porous three-dimensional Network structure layer forms to be provided with fine pores. These fine pores lead to that the backbone has a complex irregular surface and no smooth surface. The irregular surface is effective for holding collagen and cell growth factor and leads to a increased Cell transfer. These fine pores are outside the concept of calculating the average pore diameter the porous one three-dimensional network structure according to the present invention.

Die Konfiguration des Stützgerüsts für die Gewebsverarbeitung der vorliegenden Erfindung ist nicht besonders begrenzt. Wenn sie die Form einer tubulären Struktur annimmt, kann das Stützgerüst als künstliches Blutgefäß verwendet werden.The Configuration of the scaffold for tissue processing The present invention is not particularly limited. If you the shape of a tubular Structure, the scaffold can be considered artificial Blood vessel used become.

In diesem Fall hat die röhrenförmige Struktur einen Innendurchmesser von 0,3 bis 15 mm und einen Außendurchmesser von 0,4 bis 20 mm, vorzugsweise einen Innendurchmesser von 0,3 bis 10 mm und einen Außendurchmesser von 0,4 bis 15 mm, weiterhin bevorzugt einen Innendurchmesser von 0,3 bis 6 mm und einen Außendurchmesser von 0,4 bis 10 mm, besonders bevorzugt einen Innendurchmesser von 0,3 bis 2,5 mm und einen Außendurchmesser von 0,4 bis 10 mm, besonders bevorzugt einen Innendurchmesser von 0,3 bis 1,5 mm und einen Außendurchmesser von 0,4 bis 10 mm. Selbst im Fall eines künstlichen Blutgefäßes mit einem derartig geringen Durchmesser kann eine hohe Durchgängigkeitsrate erhalten werden.In this case has the tubular structure an inner diameter of 0.3 to 15 mm and an outer diameter from 0.4 to 20 mm, preferably an inner diameter of 0.3 to 10 mm and an outside diameter from 0.4 to 15 mm, further preferably an inner diameter of 0.3 to 6 mm and an outer diameter from 0.4 to 10 mm, more preferably an inner diameter of 0.3 to 2.5 mm and an outer diameter from 0.4 to 10 mm, more preferably an inner diameter of 0.3 to 1.5 mm and an outer diameter from 0.4 to 10 mm. Even in the case of an artificial blood vessel with a such a small diameter can be a high patency rate to be obtained.

Das künstliche Blutgefäß der vorliegenden Erfindung, bestehend aus dem Stützgerüst der vorliegenden Erfindung, kann eine tubuläre Struktur aufweisen, deren Außenseite durch eine andere tubuläre Struktur bedeckt ist. In dem Fall, dass die Imprägnationsdichte des Collagens und von ähnlichem auf dem Stützgerüst der vorliegenden Erfindung niedrig ist und/oder dass die Dicke des Stützgerüsts gering ist, verhindert eine Abdeckschicht durch diese tubuläre Struktur das Lecken von Blut über eine bestimmte Zeitspanne nach der Implantation und wird im lebenden Körper absorbiert und so eliminiert, wenn keine Möglichkeit eines Austritts von Blut mehr auftritt, d.h. nach ausreichender Adhäsion und Übertragung von Zellen. Die tubuläre Struktur für die Abdeckung ist nicht besonders begrenzt und kann z.B. ein Rohr sein, hergestellt aus einer oder mehreren Arten, gewählt aus der Gruppe, besteht aus Chitosan, Polylactidharz, Polyesterharz, Polyamidharz, Polyurethanharz, Fibronectin, Gelatine, Hyaluronsäure, Keratinsäure, Chondroitin, Chondroitinsulfat, Condroitinsulfat B, Copolymer von Hydroxymethylmethacrylat und Dimethylaminoethylmethacrylat, Copolymer von Hydroxyethylmethacrylat und Methacrylsäure, Alginsäure, Polyacrylamid, Polydimethylacrylamid und Polyvinylpyrrolidon, vernetztes Collagen und Fibroin. Die Dicke (Unterschied zwischen Außen- und Innendurchmesser) der tubulären Struktur zur Abdeckung, wie z.B. einem Chitosanrohr, beträgt vorzugsweise 5 bis 500 μm.The artificial blood vessel of the present invention consisting of the scaffold of the present invention The invention may have a tubular structure whose outside is covered by another tubular structure. In the case that the impregnation density of the collagen and the like on the scaffold of the present invention is low and / or the thickness of the scaffold is small, a covering layer by this tubular structure prevents leakage of blood for a certain period of time after implantation and is absorbed in the living body and thus eliminated when there is no possibility of blood leakage, ie, after sufficient adhesion and transmission of cells. The tubular structure for the cover is not particularly limited and may be, for example, a tube made of one or more species selected from the group consisting of chitosan, polylactide resin, polyester resin, polyamide resin, polyurethane resin, fibronectin, gelatin, hyaluronic acid, keratinic acid, chondroitin , Chondroitin sulfate, condroitin sulfate B, copolymer of hydroxymethyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate, copolymer of hydroxyethyl methacrylate and methacrylic acid, alginic acid, polyacrylamide, polydimethylacrylamide and polyvinylpyrrolidone, crosslinked collagen and fibroin. The thickness (difference between outer and inner diameter) of the tubular structure for covering such as a chitosan tube is preferably 5 to 500 μm.

Obwohl das künstliche Blutgefäß der vorliegenden Erfindung darin neu ist, dass eine hohe Durchgängigkeit erreicht werden kann, um einen stabilen Blutfluss selbst in einem Fall eines Gefäßes mit einem geringen Durchmesser sicherzustellen, das nie durch ein konventionelles Verfahren erreicht wurde, kann das künstliche Blutgefäß der vorliegenden Erfindung auf ein Gefäß mit einem großen Durchmesser adaptiert werden, mit einem Innendurchmesser von 6 mm oder mehr, ohne zu Problemen zu führen.Even though the artificial one Blood vessel of the present Invention is new in that a high degree of patency can be achieved to ensure stable blood flow even in a case of a vessel To ensure a small diameter, never by a conventional Procedure has been achieved, the artificial blood vessel of the present Invention on a vessel with a huge Diameter be adapted, with an inner diameter of 6 mm or more, without causing problems.

Hiernach wird ein Beispiel eines Verfahrens zur Erzeugung einer porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur beschrieben, hergestellt aus einem thermoplastischen Polyurethanharz zur Bildung eines Stützgerüsts oder einer tubulären Struktur als künstliches Blutgefäß der vorliegenden Erfindung. Das Verfahren zur Erzeugung einer porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur, hergestellt aus einem thermoplastischen Polyurethanharz gemäß der vorliegenden Erfindung, ist jedoch in keiner Weise auf das im folgenden beschriebene begrenzt. Gemäß dem folgenden Verfahren können thermoplastische Harzsubstrate der dreidimensionalen Netzwerkstruktur unterschiedlicher Konfigurationen, wie z.B. ein ebenes Substrat, wie benötigt für das Stützgerüst für die Gewebsverarbeitung, erzeugt werden.hereafter will be an example of a method for producing a porous three-dimensional Network structure described, made of a thermoplastic Polyurethane resin for forming a scaffold or a tubular structure as artificial Blood vessel of the present Invention. The method of creating a porous three-dimensional network structure, made of a thermoplastic polyurethane resin according to the present invention Invention, however, is in no way limited to that described below. According to the following Procedures can thermoplastic resin substrates of the three-dimensional network structure different configurations, e.g. a flat substrate, as needed for the Scaffold for tissue processing, be generated.

Um eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur, bestehend aus einem thermoplastischen Polyurethanharz herzustellen, werden zunächst ein Polymerwirkstoff hergestellt durch Vermischen eines Polyurethanharzes, einer wasserlöslichen Polymerverbindung, die später beschrieben wird, als Porenbildungsmittel und eines organischen Lösungsmittels als gutes Lösungsmittel für das Polyurethanharz vermischt. Spezifisch wird, nachdem das Polyurethanharz in das organische Lösungsmittel zur Bildung einer homogenen Lösung vermischt wurde, eine wasserlösliche Polymerverbindung zugemischt und in dieser homogenen Lösung gelöst. Beispiele für das organische Lösungsmittel beinhalten N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Tetrahydrofuran. Das zu verwendende organische Lösungsmittel ist jedoch nicht darauf begrenzt und kann jedes organische Lösungsmittel sein, das in der Lage ist, das thermoplastische Polyurethanharz zu lösen. Zusätzlich kann das Polyurethanharz durch Wärme mit einer reduzierten Menge eines organischen Lösungsmittels oder ohne organisches Lösungsmittel gelöst werden und das Porenbildungsmittel kann dem gelösten Polyurethanharz zugemischt werden.Around a porous one three-dimensional network structure consisting of a thermoplastic To produce polyurethane resin, a polymer active ingredient are first prepared by mixing a polyurethane resin, a water-soluble Polymer compound, later is described as a pore-forming agent and an organic solvent as a good solvent for the Polyurethane resin mixed. Specifically, after the polyurethane resin in the organic solvent mixed to form a homogeneous solution became, a water-soluble Polymer compound blended and dissolved in this homogeneous solution. Examples for the organic solvents include N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone and tetrahydrofuran. The organic solvent to be used however, it is not limited to this and may be any organic solvent which is capable of the thermoplastic polyurethane resin to solve. additionally can the polyurethane resin by heat with a reduced amount of an organic solvent or without organic solvent solved and the pore-forming agent may be mixed with the dissolved polyurethane resin become.

Beispiele für die wasserlösliche Polymerverbindung als Porenbildungsmittel beinhalten Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Ethylcellulose. Die zu verwendende wasserlösliche Polymerverbindung ist jedoch nicht hierauf begrenzt und kann jede wasserlösliche Polymerverbindung sein, die in der Lage ist, sich mit dem thermoplastischen Harz homogen zu dispergieren, um einen Polymerwirkstoff zu bilden. Zusätzlich, abhängig von der Art der thermoplastischen Harzes, ist die Polymerverbindung nicht auf wasserlösliche begrenzt. Lipophile Verbindungen beispielsweise, wie z.B. Phthalatester und Paraffin und anorganische Salze, wie z.B. Lithiumchlorid und Calciumcarbonat, können verwendet werden. Es ist auch möglich, Kristallkernbildner für Polymere zu verwenden, um sekundäre Teilchen während der Koagulation zu erzeugen, d.h. eine Skelettbildung des porösen Körpers zu unterstützen.Examples for the water-soluble Polymer compound as a pore-forming agent include polyethylene glycol, Polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, alginic acid, carboxymethyl cellulose, Hydroxypropylcellulose, methylcellulose and ethylcellulose. The to be used water-soluble However, polymer compound is not limited thereto and may be any water-soluble Be a polymer compound capable of reacting with the thermoplastic Homogeneously disperse resin to form a polymer active. In addition, dependent on the type of thermoplastic resin, is the polymer compound not limited to water-soluble. Lipophilic compounds, for example, e.g. Phthalate esters and Paraffin and inorganic salts, e.g. Lithium chloride and calcium carbonate, can be used. It is also possible, Crystal core builder for Use polymers to secondary Particles during coagulation, i. skeletal formation of the porous body too support.

Der Polymerwirkstoff, hergestellt aus dem thermoplastischen Polyurethanharz, dem organischen Lösungsmittel und der wasserlöslichen Polymerverbindung wird in ein Koagulationsbad getaucht, enthaltend ein schlechtes Lösungsmittel des thermoplastischen Polyurethanharzes, um das organische Lösungsmittel sowie die wasserlösliche Polymerverbindung in dem Koagulationsbad zu extrahieren und zu eliminieren. Durch Eliminierung eines Teils oder des gesamten organischen Lösungsmittels und der wasserlöslichen Polymerverbindung wird ein poröses dreidimensionales Netzwerkstrukturmaterial des Polyurethanharzes erhalten. Beispiele für das hier verwendete schlechte Lösungsmittel beinhalten Wasser, niedere Alkohole und Ketone mit einer geringen Anzahl Kohlenstoffe. Das koagulierte Polyurethanharz wird schließlich mit Wasser oder ähnlichem gewaschen, um das verbleibende organische Lösungsmittel und Porenbildungsmittel zu entfernen.The polymer active agent made of the thermoplastic polyurethane resin, the organic solvent and the water-soluble polymer compound is immersed in a coagulation bath containing a poor solvent of the thermoplastic polyurethane resin to extract and eliminate the organic solvent and the water-soluble polymer compound in the coagulation bath. By eliminating a part or all of the organic solvent and the water-soluble polymer compound, a porous three-dimensional network structural material of the polyurethane resin is obtained. Examples of the bad solvent used herein include water, lower alcohols and ketones having a low number of carbons. The coagulated polyurethane resin is finally washed with water or the like to remove the remaining organic solvent and pore-forming agent.

Hiernach werden Beispiele und Vergleichsbeispiele beschrieben, jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht durch die folgenden Beispiele begrenzt, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen.hereafter Examples and Comparative Examples are described, but the present invention is not limited by the following examples, without departing from the scope of the invention.

Beispiel 1example 1

Ein thermoplastisches Polyurethanharz (MIRACTRAN E980PNAT, erhältlich von Nippon Miractran Co., Ltd.) wurde in N-Methyl-2-pyrrolidinon (Reagenz für die Peptidsynthese, NMP, erhältlich von Kanto Kagaku) unter Verwendung einer Lösungsvorrichtung (ungefähr 2.000 Upm) bei Raumtemperatur zum Erhalt einer 5,0%igen Lösung (G/G) gelöst. 1,0 kg dieser NMP-Lösung wurden gemessen und in einen Planetenmischer (PLM-2-Typ, Kapazität 2,0 1, erhältlich von Inoue Mfg., Inc.) eingebracht und mit Methylcellulose (Reagenz, 25cp Grad, erhältlich von Kanto Kagaku) in einer Menge korrespondierend zu der Menge des Polyurethanharzes bei einer Temperatur von 40°C für 20 Minuten vermischt. Unter Fortsetzung des Rührens wurde das Entschäumen durch Reduktion des Drucks auf 20 mmHg (2,7kPa) für 10 Minuten durchgeführt, wodurch der Polymerwirkstoff erhalten wurde.One thermoplastic polyurethane resin (MIRACTRAN E980PNAT, available from Nippon Miractran Co., Ltd.) was dissolved in N-methyl-2-pyrrolidinone (reagent for peptide synthesis, NMP, available by Kanto Kagaku) using a dissolution apparatus (approximately 2,000 Rpm) at room temperature to give a 5.0% solution (w / w) solved. 1.0 kg of this NMP solution were measured and placed in a planetary mixer (PLM-2 type, capacity 2.0 l, available by Inoue Mfg., Inc.) and washed with methylcellulose (reagent, 25cp Degree, available by Kanto Kagaku) in an amount corresponding to the amount of Polyurethane resin at a temperature of 40 ° C for 20 minutes. Under Continuation of stirring was the defoaming by reducing the pressure to 20 mmHg (2.7 kPa) for 10 minutes carried out, whereby the polymer active was obtained.

Eine rohrbildende Schablone wurde hergestellt, die ein zylindrisches Papierrohr mit einem Innendurchmesser von 3,5 mm, einem Außendurchmesser von 4,6 mm und einer Länge von 60 mm umfasste, hergestellt aus einem chemischen Versuchspapierfilter (qualitatives Filterpapier Nr. 2, erhältlich von Toyo Roshi Kaisha, Ltd.), einem Dorn mit einem Durchmesser von 1,2 mm, hergestellt aus SUS440 und einen zylindrischen luftdichten Stopfen, hergestellt aus einem biomedizinischen Polypropylenharz, der in der Lage ist, den Dorn im Zentrum des Papierrohrs zu fixieren. Der Polymerwirkstoff wurde in die rohrbildende Schablone unter Verwendung einer Nadel mit 23 Eichgruppe injiziert. Danach wurde die rohrbildende Schablone fest verstopft und dann in Methanol unter Rückflussbedingungen eingeführt. Der Rückfluss wurde 72 Stunden zur Extraktion und Eliminierung einer NMP-Lösung von der Innenseite durch die Oberfläche des Papierrohrs fortgesetzt, wodurch das Polyurethanharz koaguliert wurde. Währenddessen wurde Methanol durch neues ersetzt, je nach Bedarf, wobei die Rückflussbedingungen erhalten blieben. Nach 72 Stunden wurde die rohrbildende Schablone zu einem Methanolbad bei Raumtemperatur von dem Methanol unter Rückflussbedingungen ohne Trocknen bewegt. Der Inhalt wurde aus der rohrbildenden Schablone innerhalb des Bads extrahiert und in gereinigtem Wasser der japanischen Pharmacopoeia für 72 Stunden zur Extraktion und Entfernung von Methylcellulose, Methanol und verbleibendem NMP gewaschen. Das Waschwasser wurde je nach Bedarf durch neues ersetzt. Der gewaschene Inhalt wurde (20 mmHg (2,7 kPa)) bei Raumtemperatur für 24 Stunden vom Druck befreit und getrocknet, wodurch ein tubuläres Stützgerüst einer porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur erhalten wurde, die als künstliches Blutgefäß verwendet werden kann.A tube-forming template was made, which is a cylindrical Paper tube with an inner diameter of 3.5 mm, an outer diameter of 4.6 mm and one length of 60 mm, made from a chemical pilot paper filter (Qualitative filter paper # 2, available from Toyo Roshi Kaisha, Ltd.), a mandrel with a diameter of 1.2 mm made of SUS440 and a cylindrical airtight stopper from a biomedical polypropylene resin that is able to to fix the mandrel in the center of the paper tube. The polymer agent was placed in the tube-forming template using a needle injected with 23 calibration group. Thereafter, the tube-forming template clogged and then introduced into methanol under reflux conditions. Of the backflow was 72 hours for the extraction and elimination of an NMP solution of the inside through the surface of the paper tube, whereby the polyurethane resin coagulates has been. Meanwhile methanol was replaced by new one, as needed, with the reflux conditions preserved. After 72 hours, the tube-forming template became to a methanol bath at room temperature of the methanol under reflux conditions moved without drying. The content was taken from the tube-forming template extracted within the bath and in purified water the Japanese Pharmacopoeia for 72 hours for extraction and removal of methyl cellulose, methanol and remaining NMP. The wash water was as needed replaced by new. The washed content was (20 mmHg (2.7 kPa)) at room temperature for Freed of pressure for 24 hours and dried, creating a tubular scaffold of a porous Three-dimensional network structure was obtained as artificial Blood vessel used can be.

Die 1 bis 4 sind Bilder dieses Stützgerüsts, aufgenommen durch ein Rasterelektronenmikroskop (SEM, JMS-5800LV, erhältlich von JEOL Ltd.) oder durch ein Stereomikroskop (VH-6300, erhältlich von Keyence Corporation). Wie sich aus den 1 bis 4 ergibt, ist das Substrat des erhaltenen Stützgerüsts eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur mit einem ungefähren Porendurchmesser von 200 μm, einem Innendurchmesser von 1,2 mm und einem Außendurchmesser von 3,2 mm, worin die Innenseite der Struktur (2) die Oberflächenschicht der Innenwand (3) und die Oberflächenschicht der äußeren Peripherie (4) im wesentlichen dieselben sind und es ist ein vollständig homogener poröser Körper.The 1 to 4 are images of this scaffold taken by a scanning electron microscope (SEM, JMS-5800LV, available from JEOL Ltd.) or by a stereomicroscope (VH-6300, available from Keyence Corporation). As is clear from the 1 to 4 , the substrate of the scaffold obtained is a porous three-dimensional network structure having an approximate pore diameter of 200 μm, an inner diameter of 1.2 mm and an outer diameter of 3.2 mm, wherein the inside of the structure (FIG. 2 ) the surface layer of the inner wall ( 3 ) and the surface layer of the outer periphery ( 4 ) are substantially the same and it is a completely homogeneous porous body.

Für das erhaltene Stützgerüst wurden der durchschnittliche Porendurchmesser und die anscheinende Dichte gemäß den folgenden Verfahren gemessen. Bei den Messungen des durchschnittlichen Porendurchmessers und der anscheinenden Dichte wurden die Proben unter Verwendung eines Zwillingsschneidenrasierers (HighStainless, erhältlich von FEATHER Safety Razor Co., Ltd.) bei Raumtemperatur geschnitten.For the received Scaffold were the average pore diameter and the apparent density according to the following Measured method. In the measurements of the average pore diameter and the apparent density, the samples were used a twin cutting razor (HighStainless, available from FEATHER Safety Razor Co., Ltd.) at room temperature.

Messung des durchschnittlichen PorendurchmessersMeasurement of average pore diameter

Unter Verwendung eines Bilds einer Ebene (Schnittoberfläche) einer Probe, geschnitten durch einen Zwillingsschneidenrasierer, aufgenommen durch ein Stereomikroskop (VH-6300, erhältlich von Keyence Corporation) wurde eine Bildverarbeitung durchgeführt, um jeweilige Poren auf derselben Ebene als Figuren aufzunehmen, umgeben von einem Skelett einer dreidimensionalen Netzwerkstruktur (unter Verwendung von LUXEX AP, erhältlich von NIRECO Corporation als Bildverarbeitungseinheit und LE N50, erhältlich von SONY Corporation als CCD-Kamera für die Aufnahme von Bildern) und die Bereiche der jeweiligen Figuren wurden gemessen. Die Bilder wurden in Bereiche von echten Kreisen umgewandelt. Die Durchmesser der korrespondierenden Kreise wurden als Porendurchmesser erhalten. Die Messung wurde nur für durchgehende Poren auf derselben Ebene durchgeführt unter Nichtberücksichtigung von Mikroporen, die in das poröse Skelett gebohrt waren, mit dem Ergebnis, dass der erhaltene durchschnittliche Porendurchmesser 169 ± 55 μm betrug. Das Anteilsverhältnis von Poren mit einem Durchmesser von 150 bis 300 μm in der Porenverteilung wurde als 71,2 % erhalten, so dass anerkannt wurde, dass die Probe ein poröser Körper war, der im wesentlichen Poren aufwies, die für eine Zelladhäsion effektiv waren.Using an image of a plane (cut surface) of a sample cut by a twin-blade razor taken by a stereomicroscope (VH-6300, available from Keyence Corporation), image processing was performed to take respective pores on the same plane as figures surrounded by a skeleton A three-dimensional network structure (using LUXEX AP available from NIRECO Corporation as an image processing unit and LE N50 available from SONY Corporation as a CCD camera for capturing images) and the ranges of the respective figures were measured. The pictures have been converted into real circles. The diameters of the corresponding circles were obtained as pore diameters. The measurement was only for continuous pores at the same level, ignoring micropores bored in the porous skeleton, with the result that the obtained average pore diameter was 169 ± 55 μm. The proportion of pores having a diameter of 150 to 300 μm in the pore distribution was found to be 71.2%, so that it was recognized that the sample was a porous body having substantially pores effective for cell adhesion.

Messung der anscheinenden Dichtemeasurement of apparent density

Das Stützgerüst wurde in eine Probe mit einer Länge von ungefähr 10 mm durch den Zwillingsschneidenrasierer geschnitten. Das Volumen der Probe wurde aus den Dimensionen erhalten, gemessen durch einen Projektor (V-12, Nikon). Im Ergebnis, dass das Gewicht durch das Volumen geteilt wurde, betrug die anscheinende Dichte, wie erhalten, 0,077 ± 0,002 g/cm³.The scaffold was cut into a sample about 10 mm in length by the twin shear razor. The volume of the sample was obtained from the dimensions measured by a projector (V-12, Nikon). As a result, the weight was divided by the volume, the apparent density as obtained was 0.077 ± 0.002 g / cm ³ .

Die dreidimensionale Netzwerkstruktur als Eigenschaft der vorliegenden Erfindung ist eine Struktur, die eine ausgezeichnete Pore-zu-Pore-Kommunikation aufweist. Die Wasserpermeabilität als Indikator dieser kommunizierenden Eigenschaft wurde wie folgt bewertet.The three-dimensional network structure as a property of the present Invention is a structure that provides excellent pore-to-pore communication having. The water permeability As an indicator of this communicating property was as follows rated.

Bewertung der Wasserpermeabilitätrating the water permeability

Zunächst wurde eine Probe mit einer Länge von 10 mm durch Schneiden des Materials, wie oben erwähnt, hergestellt. Während das Ende einer Seite der Probe fest verstopft wurde, wurde eine Nadel mit einem Innendurchmesser von 0,3 mm, einem Außendurchmesser von 1,2 mm und einer Länge von 40 mm in die Probe an der anderen Seite derartig inseriert, dass eine Länge von 0,50 mm als effektiver Permeabilitätsbereich eines tubulären Körpers der Probe erhalten wurde. Ein Silikonrohr mit einer Länge von 50 mm und einen Durchmesser von 5 mm und einem Gator mit einem Durchmesser von 20 mm und einer Länge von 90 mm, gefüllt mit 25 g Wasser, wurden an die Nadel gebunden, um die Permeabilität des destillierten Wassers bei einer Temperatur von 25°C zu messen. Die Wasserpermeationsrate betrug 13,47 ± 0,33 g/60 sek und 24,64 ± 0,35 g/120 sek. Da die Wasserpermeationsrate ohne Probe, d.h. im nicht beladenen Zustand, 13,70/60 sek und 24,87/120 sek betrug, wurde erkannt, dass das Stützgerüst eine dreidimensionale Netzwerkstruktur mit ausgezeichneter Wasserpermeabilität und mit hoher kommunizierender Eigenschaft war.At first was a sample with a length of 10 mm by cutting the material as mentioned above. While the end of one side of the sample became tightly blocked, became one Needle with an inner diameter of 0.3 mm, an outer diameter of 1.2 mm and one length inserted 40 mm into the sample on the other side in such a way that a length of 0.50 mm as the effective permeability range of a tubular body Sample was obtained. A silicone tube with a length of 50 mm and a diameter of 5 mm and a gator with a diameter of 20 mm and one length of 90 mm, filled with 25 g of water, were tied to the needle to the permeability of the distilled To measure water at a temperature of 25 ° C. The water permeation rate was 13.47 ± 0.33 g / 60 sec and 24.64 ± 0.35 g / 120 sec. Since the water permeation rate without sample, i. im not laden condition, 13.70 / 60 sec and 24.87 / 120 sec scam was realized that the scaffold a three-dimensional network structure with excellent water permeability and with high communicating property was.

Beispiel 2Example 2

DMEM (Kulturkomponente) Lösung (enthaltend FCS (Kuh-Embryo-Blutserum) 10 %) von glatten Muskelzellen von Blutgefäßen von Kühen (Zelldichte: 6×10⁶ Zellen/ml) und Collagen Typ I Lösung (0,3 % Säurelösung, erhältlich von Koken Co., Ltd.) werden in äquivalenten Mengen unter Kühlung aus Eis vermischt, wodurch eine Suspensionslösung von glatten Muskelzellen hergestellt wird (Zelldichte: 3×10⁶ Zellen/ml).DMEM (culture component) solution (containing FCS (cow embryo blood serum) 10%) of cows' blood muscle smooth muscle cells (cell density: 6 × 10 ⁶ cells / ml) and collagen type I solution (0.3% acid solution, available from Koken Co., Ltd.) are mixed in equivalent amounts under cooling from ice, whereby a smooth muscle cell suspension solution is prepared (cell density: 3 × 10 ⁶ cells / ml).

Das Stützgerüst der tubulären dreidimensionalen Netzwerkstruktur (Innendurchmesser: 1,2 mm, Außendurchmesser: 3,2 mm, Länge: 2 cm), hergestellt in Beispiel 1, wurde an seinem einen Ende eingeklemmt und die Suspensionslösung glatter Muskelzellen (1 ml) wurde an dem anderen Ende eines Stützgerüsts injiziert, bis sie durch eine Seitenwand der tubulären Struktur herausleckte. Die gesamte Injektionsoperation wurde auf Eis durchgeführt. Durch mehrmaliges Wiederholen der Injektionsoperation konnte die Collagenlösung, die die glatten Muskelzellen enthielt, gut in die gesamte tubuläre Struktur, einschließlich deren Innenseite, eindringen. Danach wurde das Einklemmen beendet, ein Dorn mit einem Durchmesser von 1,2 mm, hergestellt aus SUS440 wurde in den tubulären Körper des Stützgerüsts in dessen Zentrum inseriert und die Inkubation wurde in einem Inkubator bei einer Temperatur von 37°C durchgeführt, wodurch eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur erhalten wurde, die Zellen enthielt.The Scaffold of tubular three-dimensional Network structure (inner diameter: 1.2 mm, outer diameter: 3.2 mm, length: 2 cm), prepared in Example 1, was pinched at its one end and the suspension solution smoother Muscle cells (1 ml) were injected at the other end of a scaffold, until it licked out through a sidewall of the tubular structure. The entire injection operation was performed on ice. By repeated repeating the injection operation, the collagen solution, the containing smooth muscle cells, well into the entire tubular structure, including the inside, penetrate. Then the pinching was stopped, a mandrel with a diameter of 1.2 mm, made of SUS440 was in the tubular body of the scaffold in its Center inserted and the incubation was in an incubator at a temperature of 37 ° C carried out, causing a porous three-dimensional network structure containing cells.

Die poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur, die Zellen enthielt, wie oben erwähnt erhalten, durchlief drei Inkubationstage. 5 ist ein Bild, das ein Teilgewebe der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur darstellt, beobachtet durch ein optisches Mikroskop nach 3 Inkubationstagen. Aus 5 kann festgestellt werden, dass die Zellen über die gesamte Innenseite der erhaltenen Struktur verteilt sind. Es wurde beobachtet, dass Gewebe innerhalb der Struktur, Zellen enthielt, übertragen ohne Nekrose, selbst eine Woche nach zusätzlicher Inkubation (6).The porous three-dimensional network structure containing cells obtained as mentioned above underwent three incubation days. 5 Fig. 13 is an image showing a partial tissue of the porous three-dimensional network structure observed by an optical microscope after 3 incubation days. Out 5 can be found that the cells are distributed over the entire inside of the structure obtained. It was observed that tissue within the structure contained cells transferred without necrosis, even one week after additional incubation ( 6 ).

Beispiel 3Example 3

Das in Beispiel 1 hergestellte Stützgerüst mit tubulärer poröser dreidimensionaler Netzwerkstruktur (Innendurchmesser: 1,2 mm, Außendurchmesser: 3,2 mm, Länge: 2 cm) wurde an seinem einen Ende festgeklemmt und die Collagen Typ I-Lösung (0,15 Gew.%) wurde an dem anderen Ende in das Stützgerüst injiziert, bis die Collagenlösung das gesamte Stützgerüst einschließlich dessen Innenseite penetrierte. Danach wurde das Einklemmen beendet, ein Dorn mit einem Durchmesser von 1,2 mm, hergestellt aus SUS440, wurde in den tubulären Körper des Stützgerüst in dessen Zentrum inseriert und die tubuläre Struktur des Stützgerüsts wurde innerhalb eines Inkubators bei einer Temperatur von 37°C erhalten, um die Collagenlösung zu einem Gel werden zu lassen, wodurch ein tubulärer Körper erhalten wurde, dessen Netzwerkstruktur mit einem Collagengel gefüllt war.The supporting skeleton having a tubular porous three-dimensional network structure prepared in Example 1 (inner diameter: 1.2 mm, outer diameter: 3.2 mm, length: 2 cm) was fixed at one end thereof The Collagen Type I solution (0.15 wt.%) was injected into the scaffold at the other end until the collagen solution penetrated the entire scaffold including the inside. Thereafter, pinching was stopped, a 1.2 mm diameter mandrel made of SUS440 was inserted into the tubular body of the scaffold at its center, and the tubular structure of the scaffold was maintained within an incubator at a temperature of 37 ° C to gel the collagen solution, thereby obtaining a tubular body whose network structure was filled with a collagen gel.

Ein Stück von ungefähr 3 cm wurde aus der Aorta abdominalis einer Ratte abgeschält und an seinen beiden Enden zur Blockierung des Blutstroms eingeklemmt. Danach wurde ein Mittelbereich der Aorta geschnitten. Der tubuläre Körper wurde zwischen die geschnittenen Enden der Aorta inseriert und die Enden des tubulären Körpers an die korrespondierenden geschnittenen Enden angebunden. Da der Blutstrom nach einem Beenden des Einklemmens an beiden Enden reaktiviert wurde, begann der Herzschlag. Daher wirkte der tubuläre Körper als künstliches Blutgefäß (7). Das künstliche Blutgefäß wurde nach einer Woche entfernt. Wenn die Lumenoberfläche des tubulären Gewebskörpers beobachtet wurde, war kein Blutgerinnsel angehaftet, noch auf der Lumenoberfläche gebildet, so dass die Lumenoberfläche relativ glatt war (8).A piece of about 3 cm was peeled from the abdominal aorta of a rat and clamped at both ends to block blood flow. Thereafter, a middle area of the aorta was cut. The tubular body was inserted between the cut ends of the aorta and the ends of the tubular body were tied to the corresponding cut ends. Because the blood stream was reactivated at both ends after clamping was stopped, the heartbeat began. Therefore, the tubular body acted as an artificial blood vessel ( 7 ). The artificial blood vessel was removed after one week. When the luminal surface of the tubular tissue body was observed, no blood clot was adhered nor formed on the luminal surface, so that the luminal surface was relatively smooth ( 8th ).

Vergleichsbeispiel 1Comparative Example 1

Ein thermoplastisches Polyurethanharz (MIRACTRAN E980PNAT, erhältlich von Nippon Miractran Co., Ltd.) wurde auf eine Temperatur von 60°C erwärmt, um in Tetrahydrofuran (THF, erhältlich von Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) zu lysieren, wodurch eine 5,0%ige Lösung (G/G) davon erhalten wurde. 12 g NaCl-Partikel (mit einem Teilchendurchmesser von 100 μm bis 200 μm, die durch ein Filterverfahren gewählt worden waren) wurden in 16 ml der THF-Lösung dispergiert, wodurch eine Suspension hergestellt wurde. Ein Dorn mit einem Durchmesser von 1,2 mm, hergestellt aus SUS440, wurde in der Suspension eingetaucht und getrocknet, wodurch die Peripherie des Dorns mit einer tubulären Beschichtung der polyurethanhaltigen NaCl-Teilchen beschichtet wurde. Nachdem der Dorn mit der Beschichtung ausreichend getrocknet war, wurde der Dorn ausreichend mit Ionenaustauschwasser gewaschen, um NaCl zu entfernen, das in der tubulären Beschichtung enthalten war. Der gewaschene Dorn wurde von Druck befreit (20 mmHg (2,7 kPa)) und zwar für 24 Stunden bei Raumtemperatur und getrocknet, wodurch ein poröser tubulärer Körper mit einem Innendurchmesser von 1,2 mm und einem Außendurchmesser von 3,2 mm erhalten wurde.One thermoplastic polyurethane resin (MIRACTRAN E980PNAT, available from Nippon Miractran Co., Ltd.) was heated to a temperature of 60 ° C in tetrahydrofuran (THF, available from Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), whereby a 5.0% solution (G / G) thereof. 12 g of NaCl particles (with a particle diameter of 100 μm up to 200 μm, which were chosen by a filtering method) were used in 16 ml of the THF solution dispersed, whereby a suspension was prepared. A thorn with a diameter of 1.2 mm, made of SUS440 immersed in the suspension and dried, whereby the periphery of the Dorns with a tubular Coating of the polyurethane-containing NaCl particles was coated. After the mandrel with the coating had dried sufficiently, The mandrel was sufficiently washed with ion exchange water to Remove NaCl contained in the tubular coating was. The washed mandrel was released from pressure (20 mmHg (2.7 kPa)) and for 24 Hours at room temperature and dried, creating a porous tubular body with an inner diameter of 1.2 mm and an outer diameter of 3.2 mm has been.

Der durchschnittliche Porendurchmesser und die anscheinende Dichte dieses porösen tubulären Körpers wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 gemessen. Während der durchschnittliche Porendurchmesser 121 ± 65 μm betrug, betrug das Anteilsverhältnis von Poren mit 150 bis 300 μm Durchmesser 31,8 %. Die anscheinende Dichte betrug 0,086 ± 0,004 g/cm³.The average pore diameter and the apparent density of this porous tubular body were measured in the same manner as in Example 1. While the average pore diameter was 121 ± 65 μm, the ratio of pores of 150 to 300 μm in diameter was 31.8%. The apparent density was 0.086 ± 0.004 g / cm ³ .

Als Ergebnis der Beobachtung des Aussehens durch SEM hatte dieses Vergleichsbeispiel, während Beispiel 1 eine dreidimensionale Struktur aufwies, worin Außen- und Innenschicht dieselben waren, eine Struktur, worin die äußere Schicht und die Innenseite sich deutlich voneinander unterschieden, da dicht beabstandete Schichten in der Außenschicht gebildet wurden (9) und sphärische Poren auf der Innenseite der Struktur sich ansammelten, so dass in Kontaktbereichen zwischen benachbarten Poren Porenwände bereitgestellt wurden mit durchgehenden Löchern, d.h. diese Struktur war keine dreidimensionale Netzwerkstruktur (10).As a result of observing the appearance by SEM, this Comparative Example had, while Example 1, a three-dimensional structure wherein outer and inner layers were the same, a structure in which the outer layer and the inner side are significantly different from each other because closely spaced layers in the outer layer were formed ( 9 ) and spherical pores on the inside of the structure accumulated, so that in contact areas between adjacent pores pore walls were provided with through-holes, ie this structure was not a three-dimensional network structure ( 10 ).

Die Wasserpermeationsrate wurde ebenfalls in derselben Weise wie in Beispiel 1 gemessen mit einem Ergebnis von 11,22 ± 0,46 g/60 sek und 20,08 ± 0,96/120 sek. Diese Werte waren niedriger als die des Beispiels 1. Daraus kann geschlossen werden, dass dies daran liegt, dass die kommunizierende Eigenschaft zwischen Poren in der äußeren Schicht niedrig ist und die eng beabstandeten Schichten in der äußeren Schicht beeinflusst.The Water permeation rate was also in the same manner as in Example 1 measured with a result of 11.22 ± 0.46 g / 60 sec and 20.08 ± 0.96 / 120 sec. These values were lower than those of Example 1. From this can be concluded that this is because the communicating Property between pores in the outer layer is low and affects the closely spaced layers in the outer layer.

Vergleichsbeispiel 2Comparative Example 2

Eine Suspensionslösung glatter Muskelzellen (Zelldichte: 3×10⁶ Zellen/ml), hergestellt auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2, wurde in der porösen tubulären Körper injiziert (Innendurchmesser: 1,2 mm, Außendurchmesser: 3,2 mm, Länge: 2 cm), hergestellt in Vergleichsbeispiel 1 in derselben Weise wie in Beispiel 2. Danach wurde eine Inkubation durchgeführt, wodurch ein tubuläres Strukturmaterial, das Zellen enthielt, erhalten wurde.A smooth muscle cell suspension solution (cell density: 3 × 10 ⁶ cells / ml) prepared in the same manner as in Example 2 was injected into the porous tubular body (inner diameter: 1.2 mm, outer diameter: 3.2 mm, length: 2 cm) prepared in Comparative Example 1 in the same manner as in Example 2. Thereafter, incubation was carried out to obtain a tubular structural material containing cells.

Das zellenhaltige tubuläre Strukturmaterial, das wie oben erwähnt erhalten wurde, durchlief drei Inkubationstage. 11 ist ein Bild, das Sektionsgewebe des tubulären Strukturmaterials darstellt, das Zellen enthält, beobachtet durch ein optisches Mikroskop nach drei Inkubationstagen. Aus 11 ist ablesbar, dass wenig Zellen innerhalb der erhaltenen Struktur existieren und dass Zellen nur auf der Lumenoberfläche existieren.The cell-containing tubular structural material obtained as mentioned above underwent three hours of incubation bationstage. 11 Figure 12 is an image depicting tissue of the tubular structural material containing cells observed through an optical microscope after three days of incubation. Out 11 It can be seen that few cells exist within the structure obtained and that cells only exist on the luminal surface.

Wie oben beschrieben, kann die vorliegende Erfindung ein Stützgerüst für die Gewebsverarbeitung bereitstellen, das einen homogenen porösen Körper mit einer dreidimensionalen Netzwerkstruktur umfasst, was es Zellen ermöglicht, auf die gesamten Innenseite des porösen Körpers einheitlich übertragen zu werden, eine ausgezeichnete physikalische Festigkeit aufweist und effektiv nicht nur für grundlegende Studien in der Biotechnologie verwendbar ist, sondern auch für ein künstliches Blutgefäß, das eine hohe Durchgängigkeitsrate für eine lange Zeitspanne aufweisen kann, selbst wenn der Innendurchmesser gering ist, weniger als 6 mm, und die vorliegende Erfindung kann ein künstliches Blutgefäß unter Verwendung dieses Stützgerüstes für die Gewebsverarbeitung bereitstellen.As As described above, the present invention can provide a scaffold for tissue processing, that a homogeneous porous body with a three-dimensional network structure includes what cells it allows uniformly transferred to the entire inside of the porous body to have excellent physical strength and effective not only for basic studies in biotechnology is usable, but also for an artificial one Blood vessel, the one high patency rate for one may have a long period of time, even if the inner diameter is low, less than 6 mm, and the present invention can an artificial blood vessel under Use of this scaffold for tissue processing provide.

Hiernach werden bevorzugte Ausführungsformen der Manschette der vorliegenden Erfindung im Detail beschrieben.hereafter become preferred embodiments the cuff of the present invention described in detail.

Die Manschette der vorliegenden Erfindung besteht aus einer dreidimensionalen Netzwerkstruktur mit guter kommunizierender Eigenschaft, hergestellt aus einem thermoplastischen Harz oder thermohärtbaren Harz. Die dreidimensionale Netzwerkstruktur ist eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur mit einem durchschnittlichen Porendurchmesser von 100 bis 1.000 μm und einer anscheinenden Dichte von 0,01 bis 0,5 g/cm³. In den Schnittoberflächen in Tiefenrichtung können die Oberflächen vollständig gleich sein oder eine Seitenfläche unterscheidet sich von der anderen Seitenfläche. Der durchschnittliche Porendurchmesser und/oder die anscheinende Dichte können teilweise variieren. Der durchschnittliche Porendurchmesser kann z.B. graduell von einer Seitenfläche zur anderen Seitenfläche variieren, d.h. die dreidimensionale Netzwerkstruktur kann eine Anisotropie aufweisen. Die dreidimensionale Netzwerkstruktur kann in der Kontaktoberfläche mit nativen Geweben mit Poren mit einem großen Porendurchmesser versehen sein, der deutlich größer ist als der durchschnittliche Porendurchmesser. Es wird bevorzugt, dass diese Poren Poren mit einem Durchmesser im Bereich von 500 bis 2.000 μm sind. Diese Poren, die nahe der Außenschicht auf der Seite von lebenden Geweben existieren, erleichtern einer extrazellulären Matrix, wie z.B. Collagen, homogen in tiefe Teile zu penetrieren und effektiv auf die Infiltration von Zellen von Geweben und die Neovaskularisation von kapillaren Gefäßen zu wirken. Es sollte festgehalten werden, dass solche Poren mit großem Durchmesser außerhalb des Konzepts der Berechnung des durchschnittlichen Porendurchmessers der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur gemäß der vorliegenden Erfindung liegen.The cuff of the present invention consists of a three-dimensional network structure with good communicative property made of a thermoplastic resin or thermosetting resin. The three-dimensional network structure is a porous three-dimensional network structure having an average pore diameter of 100 to 1,000 μm and an apparent density of 0.01 to 0.5 g / cm ³ . In the cut surfaces in the depth direction, the surfaces may be completely equal or one side surface is different from the other side surface. The average pore diameter and / or the apparent density may vary in part. For example, the average pore diameter may vary gradually from one side surface to the other side surface, ie, the three-dimensional network structure may have an anisotropy. The three-dimensional network structure may be provided in the contact surface with native tissues having pores with a large pore diameter that is significantly larger than the average pore diameter. It is preferable that these pores are pores having a diameter in the range of 500 to 2,000 μm. These pores, which exist near the outer layer on the side of living tissues, facilitate an extracellular matrix, such as collagen, to penetrate homogeneously into deep parts and to effectively act on the infiltration of cells of tissues and the neovascularization of capillary vessels. It should be noted that such large-diameter pores are out of the concept of calculating the average pore diameter of the three-dimensional porous network structure according to the present invention.

Im Hinblick auf die poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur beträgt der durchschnittliche Porendurchmesser 100 bis 1.000 μm und die anscheinende Dichte 0,01 bis 0,5 g/cm³. Der durchschnittliche Porendurchmesser beträgt vorzugsweise 200 bis 600 μm, noch bevorzugter 200 bis 500 μm. Die anscheinende Dichte im Bereich von 0,01 bis 0,5 g/cm³ kann eine gute Zellübertragung, ausgezeichnete physikalische Festigkeit und elastische Eigenschaften bereitstellen, die subkutanen Geweben ähneln, wenn Zellen eindringen, ausreichend wachsen und dicht aneinander gebunden sind. Die anscheinende Dichte beträgt vorzugsweise 0,05 bis 0,3 g/cm³, noch bevorzugter 0,05 bis 0,2 g/cm³.With respect to the porous three-dimensional network structure, the average pore diameter is 100 to 1,000 μm and the apparent density is 0.01 to 0.5 g / cm ³ . The average pore diameter is preferably 200 to 600 μm, more preferably 200 to 500 μm. The apparent density in the range of 0.01 to 0.5 g / cm ³ can provide good cell transfer, excellent physical strength and elastic properties that resemble subcutaneous tissues as cells invade, grow sufficiently and are tightly bound together. The apparent density is preferably 0.05 to 0.3 g / cm ³ , more preferably 0.05 to 0.2 g / cm ³ .

Im Hinblick auf die Verteilung des Porendurchmessers mit demselben durchschnittlichen Porendurchmesser ist ein höheres Anteilsverhältnis von Poren mit 150 bis 400 μm Durchmesser, das für die Ermöglichung eines Eindringens von Zellen wichtig ist, besser. Das Anteilsverhältnis von Poren mit einem Durchmesser von 150 bis 400 μm beträgt 10 % oder mehr, vorzugsweise 20 % oder mehr, noch bevorzugter 30 % oder mehr, besonders bevorzugt 40 % oder mehr, insbesondere bevorzugt 50 % oder mehr. Ein solches Anteilsverhältnis wird bevorzugt, da es den Zellen ermöglicht, einfach einzudringen und es den eingedrungenen Zellen ermöglicht, sich gut anzuhaften und zu wachsen.in the With regard to the distribution of the pore diameter with the same average pore diameter is a higher proportion of Pores with 150 to 400 μm Diameter that for the possibility of a Invading cells is important, better. The share ratio of Pores with a diameter of 150 to 400 microns is 10% or more, preferably 20% or more, more preferably 30% or more, more preferably 40% or more, more preferably 50% or more. Such Share ratio becomes preferred because it allows the cells to easy to penetrate and allow the invaded cells to adhere well and grow well.

Das Anteilsverhältnis von Poren mit einem Durchmesser von 150 bis 400 μm im durchschnittlichen Porendurchmesser der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur bezeichnet ein Verhältnis der Zahl von Poren mit einem Durchmesser von 150 bis 400 μm relativ zu der Zahl aller Poren in einem Messverfahren des durchschnittlichen Porendurchmessers in Beispiel 4, wie später beschrieben.The share ratio of pores with a diameter of 150 to 400 microns in the average pore diameter the porous one three-dimensional network structure denotes a ratio of Number of pores with a diameter of 150 to 400 microns relative to the number of all pores in a measuring method of the average Pore diameter in Example 4, as described later.

Die poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur mit dem durchschnittlichen Porendurchmesser, der anscheinenden Dichte und der Verteilung von Porendurchmessern, wie oben erwähnt, ermöglicht ein einfaches Eindringen von Zellen in Poren und eine einfache Adhäsion und ein Wachstum von Zellen auf der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur, wodurch kapillare Gefäße konstruiert werden. Daher wird mit dieser porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur eine ausgezeichnete Manschette erhalten, die eine feste Bindung zwischen subkutanem Gewebe und einem Katheter oder einer Kanüle in einem Bereich der Manschetteneinführung bereitstellen kann.The porous three-dimensional network structure, with the average pore diameter, apparent density, and pore diameter distribution, as mentioned above, allows easy entry of cells into pores and easy adhesion and growth of cells on the porous three-dimensional network structure, thereby constructing capillary vessels , Therefore, with this porous three-dimensional network structure, an excellent cuff is obtained which has a strong bond between can provide subcutaneous tissue and a catheter or cannula in a region of the cuff insertion.

Die poröse dreidimensionale Struktur kann eine Dicke im Bereich von 0,2 mm bis 500 mm aufweisen. Die Dicke beträgt vorzugsweise 0,2 bis 100 mm, noch bevorzugter 0,2 bis 50 mm, besonders bevorzugt 0,2 bis 10 mm, insbesondere bevorzugt 0,2 bis 5 mm. Eine solche Dicke, wie erwähnt, stellt ein hohes Niveau einer Befriedigung einer physikalischen Festigkeit bereit, die eine Manschette benötigt, eines Eindringens von Zellen, einer Organisation, einer Bindung an subkutanes Gewebe und antibakteriellen Eigenschaften.The porous Three-dimensional structure can have a thickness in the range of 0.2 mm up to 500 mm. The thickness is preferably 0.2 to 100 mm, more preferably 0.2 to 50 mm, particularly preferably 0.2 to 10 mm, particularly preferably 0.2 to 5 mm. Such a thickness, like mentioned, represents a high level of satisfaction of a physical Strength, which requires a cuff, of intrusion of Cells, an organization, a subcutaneous tissue binding and antibacterial properties.

Das thermoplastische Harz oder thermohärtende Harz, das die poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur bildet, kann eins oder mehr sein, gewählt aus Polyurethanharz, Polyamidharz, Polylactidharz, Polyolefinharz, Polyesterharz, Fluorcarbonharz, Harnstoffharz, Phenolharz, Epoxyharz, Polyamidharz, Acrylsäureharz, Methacrylsäureharz und Derivaten davon. Das bevorzugte ist ein Polyurethanharz, insbesondere segmentiertes Polyurethanharz.The thermoplastic resin or thermosetting resin, which is the porous three-dimensional Network structure can be one or more, chosen Polyurethane resin, polyamide resin, polylactide resin, polyolefin resin, polyester resin, Fluorocarbon resin, urea resin, phenolic resin, epoxy resin, polyamide resin, Acrylic resin, methacrylic and derivatives thereof. The preferred one is a polyurethane resin, in particular segmented polyurethane resin.

Das segmentierte Polyurethanharz wird synthetisch aus drei Komponenten hergestellt: einem Polyol, einem Diisocyanat und einem Kettenverlängerungsmittel und weist so elastomere Eigenschaften gemäß einer Blockpolymerstruktur mit harten und weichen Segmenten innerhalb des Moleküls auf. Daher wird die unter Verwendung dieses segmentierten Polyurethanharzes erreichte Elastizität eine Wirkung ausüben, die den erzeugten Stress an Grenzflächen zwischen subkutanem Gewebe und der Manschette abschwächt, wenn der Patient, der Katheter oder die Kanüle sich bewegt oder wenn die Haut um den Bereich der Manschetteneinführung während des Desinfektionsprozesses bewegt wird.The Segmented polyurethane resin is made synthetically from three components prepared: a polyol, a diisocyanate and a chain extender and thus has elastomeric properties according to a block polymer structure with hard and soft segments within the molecule. Therefore, the use of this segmented polyurethane resin achieved elasticity to exert an effect the stress generated at interfaces between subcutaneous tissue and the cuff weakens, when the patient, the catheter or the cannula is moving or when the Skin around the area of the cuff insertion during the disinfection process is moved.

Die Manschette der vorliegenden Erfindung kann eine Schicht umfassen, die diese spezifische poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur als erste Schicht enthält und eine zweite Schicht, laminiert auf der ersten Schicht mit einer anderen Struktur als der ersten Schicht. Die zweite Schicht kann ein Faseraggregat sein, eine flexible Folie oder eine poröse dreidimensionale Netzwerkstrukturschicht, deren durchschnittliche Porendurchmesser und anscheinende Dichte sich von denjenigen der porösen dreidimensionale Netzwerkstruktur der ersten Schicht unterscheiden.The Cuff of the present invention may comprise a layer the this specific porous three-dimensional Network structure as a first layer and a second layer, laminated on the first layer with a different structure than the first layer. The second layer may be a fiber aggregate a flexible film or a porous three-dimensional network structure layer, their average pore diameter and apparent density away from those of the porous ones three-dimensional network structure of the first layer differ.

Das Faseraggregat kann z.B. ein Faservlies oder ein Webstoff sein, deren Dicke 0,1 bis 100 mm, vorzugsweise 0,1 bis 50 mm, noch bevorzugter 0,1 bis 10 mm, insbesondere bevorzugt 0,1 bis 5 mm betragen. Eine Dicke in diesem Bereich wird bevorzugt, da eine gute Flexibilität erhalten bleibt, wenn auf die poröse dreidimensionale Netzwerkstrukturschicht laminiert wird und eine feste Bindung an subkutanes Gewebe wird erhalten.The Fiber aggregate may e.g. a non-woven fabric or a woven fabric whose Thickness 0.1 to 100 mm, preferably 0.1 to 50 mm, more preferably 0.1 to 10 mm, particularly preferably 0.1 to 5 mm. A Thickness in this range is preferred because of good flexibility stays when on the porous three-dimensional network structure layer is laminated and a Firm binding to subcutaneous tissue is obtained.

Die Porosität des Faservlieses oder des Webstoffes liegt vorzugsweise im Bereich von 100 bis 5.000 cc/cm²/min im Hinblick auf die Flexibilität, die Bindungsfestigkeit mit subkutanem Gewebe und Ähnliches. Es sollte festgehalten werden, dass "Porosität", wie hier verwendet, ein Messwert gemäß JIS L 1004 ist und auch manchmal als Luftdurchlässigkeit oder Ventilationsvolumen bezeichnet wird.The porosity of the nonwoven fabric or the woven fabric is preferably in the range of 100 to 5,000 cc / cm ² / min in terms of flexibility, subcutaneous tissue bonding strength, and the like. It should be noted that "porosity" as used herein is a measurement according to JIS L 1004 and is sometimes referred to as air permeability or ventilation volume.

Das Faseraggregat kann aus einem synthetischen Harz bestehen, bestehend aus ein oder mehr, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyurethanharz, Polyamidharz, Polylactidharz, Polyolefinharz, Polyesterharz, Fluorcarbonharz, Acrylsäureharz, Methacrylsäureharz und Derivaten davon. Das Faseraggregat kann auch aus natürlich auftretenden Fasern hergestellt werden, bestehend aus einem oder mehreren, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fibroin, Chitin, Chitosan und Cellulose sowie Derivaten davon. Zusätzlich kann auch eine Mischung synthetischer Fasern und natürlich auftretender Fasern verwendet werden.The Fiber aggregate may consist of a synthetic resin consisting from one or more, chosen from the group consisting of polyurethane resin, polyamide resin, polylactide resin, Polyolefin resin, polyester resin, fluorocarbon resin, acrylic resin, methacrylic and derivatives thereof. The fiber aggregate can also be made from naturally occurring Fibers are made, consisting of one or more, selected from the Group consisting of fibroin, chitin, chitosan and cellulose as well Derivatives thereof. additionally can also be a mixture of synthetic fibers and naturally occurring Fibers are used.

Die flexible Folie kann eine thermoplastische Harzfolie sein, insbesondere eine Folie, hergestellt aus ein oder mehreren, gewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Polyurethanharz, Polyamidharz, Polylactidharz, Polyolefinharz, Polyesterharz, Fluorcarbonharz, Harnstoffharz, Phenolharz, Epoxyharz, Polyimidharz, Acrylsäureharz, Methacrylsäureharz und Derivaten davon. Die flexible Folie ist vorzugsweise eine Folie, hergestellt aus ein oder mehreren, gewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Polyesterharz, Fluorcarbonharz, Polyurethanharz, Acrylsäureharz, Vinylchlorid, Fluorcarbonharz und Silikonharz.The flexible film may be a thermoplastic resin film, in particular a film made of one or more selected from a group consisting of polyurethane resin, polyamide resin, polylactide resin, polyolefin resin, Polyester resin, fluorocarbon resin, urea resin, phenolic resin, epoxy resin, Polyimide resin, acrylic resin, methacrylic and derivatives thereof. The flexible film is preferably a film, made of one or more selected from a group consisting polyester resin, fluorocarbon resin, polyurethane resin, acrylic resin, Vinyl chloride, fluorocarbon resin and silicone resin.

Die Dicke der flexiblen Folie liegt im Bereich von 0,1 bis 500 mm und ergibt eine Manschette, die im Hinblick auf ihre Flexibilität und physikalische Festigkeit vorteilhaft ist. Die Dicke der flexiblen Folie beträgt vorzugsweise 0,1 bis 100 mm, noch bevorzugter 0,1 bis 50 mm, weiterhin bevorzugt 0,1 bis 10 mm.The Thickness of the flexible film is in the range of 0.1 to 500 mm and gives a cuff, which in terms of its flexibility and physical Strength is advantageous. The thickness of the flexible film is preferably 0.1 to 100 mm, more preferably 0.1 to 50 mm, further preferred 0.1 to 10 mm.

Die flexible Folie kann nicht nur eine feste Folie sein, sondern auch eine poröse Folie oder eine Schaumfolie. Durch Laminieren einer festen flexiblen Folie wird eine Manschette mit ausgezeichneten antibakteriellen Eigenschaften erhalten, die daher vorteilhaft im Hinblick auf einen Transmissionserhalt ist.The flexible film may be not only a solid film but also a porous film or a film Foam sheet. By laminating a rigid flexible film, a cuff having excellent antibacterial properties is obtained, which is therefore advantageous in terms of transmission preservation.

Wenn eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur, deren durchschnittlicher Porendurchmesser und anscheinende Dichte sich von denjenigen der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur der ersten Schicht unterscheiden, als zweite Schicht verwendet wird, kann die zweite Schicht eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur mit einem durchschnittliche Porendurchmesser von 0,1 bis 200 μm und einer anscheinenden Dichte von 0,01 bis 1,0 g/cm³ sein. Die Dicke der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur der zweiten Schicht liegt vorzugsweise bei 0,2 bis 20 mm.When a porous three-dimensional network structure whose average pore diameter and apparent density are different from those of the first-layered three-dimensional network structure is used as the second layer, the second layer may have a three-dimensional network structure having an average pore diameter of from 0.1 to 200 μm and an apparent density of 0.01 to 1.0 g / cm ³ . The thickness of the porous three-dimensional network structure of the second layer is preferably 0.2 to 20 mm.

Im Hinblick auf das Laminationsverfahren der zweiten Schicht auf die poröse dreidimensionale Netzwerkstrukturschicht, für die Fälle, bei denen die zweite Schicht ein Faseraggregat, eine flexible Folie oder eine poröse dreidimensionale Netzwerkstrukturschicht ist, deren durchschnittlicher Porendurchmesser und/oder anscheinende Dichte sich von denjenigen der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur der ersten Schicht unterscheiden, kann ein Bindungsverfahren unter Verwendung von Haftstoffen, insbesondere ein Verfahren zur Insertion eines Heißschmelzfaservlieses zwischen der ersten Schicht und der zweiten Schicht und Verpressen unter Wärmebedingungen verwendet werden. Das Heiß-Schmelzfaservlies kann ein Heißschmelzhaftblatt vom Polyamidtyp sein, wie z.B. PA1001, erhältlich von Nitto Boseki Co., Ltd. oder Ähnliches. Alternativen sind ein Bindungsverfahren durch Schmelzen einer äußeren Schicht einer Kontaktoberfläche mit einem Lösungsmittel, ein Bindungsverfahren durch Schmelzen einer äußeren Schicht durch Erwärmung und ein Verfahren unter Verwendung von Ultraschall oder Hochfrequenzwellen. Weiterhin kann während der Herstellung der ersten Schicht das Faseraggregat oder die flexible Folie auf dem Polymerwirkstoff laminiert werden. Auf diese Weise kann die zweite Schicht in kontinuierlicher Weise laminiert und gebildet werden.in the Regarding the lamination method of the second layer on the porous three-dimensional network structure layer, for the cases where the second layer a fiber aggregate, a flexible film or a porous three-dimensional Network structure layer is whose average pore diameter and / or apparent density of those of the porous three-dimensional Network structure of the first layer can differ, a bonding method using adhesives, in particular a method for Insertion of a hot melt fiber fleece between the first layer and the second layer and pressing under heat conditions be used. The hot-melt fiber fleece can be a hot melt adhesive sheet be of the polyamide type, e.g. PA1001, available from Nitto Boseki Co., Ltd. or similar. Alternatives are a bonding process by melting an outer layer a contact surface with a solvent, a bonding process by melting an outer layer by heating and a method using ultrasound or high frequency waves. Furthermore, during the production of the first layer, the fiber aggregate or the flexible Foil be laminated on the polymer active. In this way The second layer can be laminated in a continuous manner and be formed.

Die zweite Schicht kann aus zwei oder mehr von Faseraggregat, flexibler Folie und poröser dreidimensionaler Netzwerkstrukturschicht gebildet werden. Die Manschette kann eine dreischichtige Struktur sein, worin eine andere poröse dreidimensionale Netzwerkstrukturschicht, die der ersten Schicht entspricht, ebenfalls über die zweite Schicht laminiert sein kann.The second layer can be made of two or more of fiber aggregate, more flexible Foil and porous three-dimensional network structure layer are formed. The cuff may be a three-layered structure wherein another porous three-dimensional Network structure layer corresponding to the first layer, also over the second layer can be laminated.

Bei der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur der Manschette der vorliegenden Erfindung können ein oder mehr, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Collagen Typ I, Collagen Typ II, Collagen Typ III, Collagen Typ IV, Atelocollagen, Fibronectin, Gelatine, Hyaluronsäure, Heparin, Keratinsäure, Chondroitin, Chondroitinsulfat, Condroitinsulfat B, Elastin, Heparansulfat, Laminin, Thrombospondin, Hydronectin, Osteonectin, Entactin, einem Copolymer von Hydroxyethylmethacrylat und Dimethylaminoethylmethacrylat, einem Copolymer von Hydroxyethylmethacrylat und Methacrylsäure, Alginsäure, Polyacrylamid, Polydimethylacrylamid und Polyvinylpyrrolidon weiter gehalten werden. Weiterhin können in der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur ein oder mehr, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus von Blutplättchen abgeleitetem Wachstumsfaktor, epidermalem Wachstumsfaktor, Transformations-Wachstumsfaktor-α, Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor, Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-Bindungsproteinen, Hepatozyten-Wachstumsfaktor, vaskulärem Endothel-Proliferations-Wachstumsfaktor, Angiopoietin, Nerven-Wachstumsfaktor, von Gehirn abgeleitetem neurotrophen Faktor, ciliärem neurotrophem Faktor, Transformations-Wachstumsfaktor-β, latente Form Transformations-Wachstumsfaktor-β, Activin, Knochenplasmaproteinen, Fibrozyten-Wachstumsfaktor, Tumor-Wachstumsfaktor-β, dipoloidem Fibrozyten-Wachstumsfaktor, Heparin-bindendem epidermalem Wachstumsfaktor ähnlichem Wachstumsfaktor, von Schwannom abgeleitetem Wachstumsfaktor, Anfillegrin, Betacellulin, Epillegrin, Lymphotoxin, Erythropoietin, Tumornekrosefaktor-α, Interleukin-1β, Interleukin-6, Interleukin-8, Interleukin-17, Interferon, Antivirus-, Antimikrobenmittel und antibakteriellem Mittel enthalten sein. Weiterhin können in der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur Zellen ein oder mehrerer Arten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus embryonalen Stammzellen (die sich teilende Zellen sein können) vaskulären Endothelzhellen, Mesodermzellen, glatten Muskelzellen, peripheren Gefäßzellen und Mesothelzellen angebunden sein.at the porous one three-dimensional network structure of the cuff of the present Invention can one or more, chosen from the group consisting of collagen type I, collagen type II, collagen Type III, collagen type IV, atelocollagen, fibronectin, gelatin, hyaluronic acid, Heparin, keratinic acid, Chondroitin, Chondroitin Sulfate, Condroitin Sulfate B, Elastin, Heparan Sulfate, Laminin, thrombospondin, hydronectin, osteonectin, entactin, one Copolymer of hydroxyethyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate, a copolymer of hydroxyethyl methacrylate and methacrylic acid, alginic acid, polyacrylamide, Polydimethylacrylamide and polyvinylpyrrolidone be further maintained. Furthermore you can in the porous three-dimensional network structure one or more, selected from the group consisting of platelet-derived growth factor, epidermal growth factor, transformation-factor α, insulin-like Growth factor, insulin-like Growth factor binding proteins Hepatocyte growth factor, vascular endothelial proliferation growth factor, Angiopoietin, nerve growth factor, brain derived neurotrophic Factor, ciliary neurotrophic factor, transformation growth factor-β, latent form transformation-growth factor-β, activin, Bone plasma proteins, fibrocyte growth factor, tumor growth factor-β, dipoloid Fibrocyte growth factor, heparin-binding epidermal growth factor-like Growth factor, Schwannom derived growth factor, Anfillegrin, Betacellulin, epillegrin, lymphotoxin, erythropoietin, tumor necrosis factor-α, interleukin-1β, interleukin-6, Interleukin-8, Interleukin-17, Interferon, Antiviral, Antimicrobial and antibacterial agent. Furthermore, in the porous one three-dimensional network structure cells of one or more species, chosen from the group consisting of embryonic stem cells (which are may be dividing cells) vascular Endothelial cells, mesoderm cells, smooth muscle cells, peripheral vascular cells and mesothelial cells are tethered.

Die Manschette der vorliegenden Erfindung ermöglicht ihrem Grundgerüst, hergestellt aus dem thermoplastischen Harz oder dem thermohärtbaren Harz, die Konstruktion der porösen dreidimensionalen Netzwerkstrukturschicht unter Bereitstellung feiner Poren. Diese feinen Poren führen dazu, dass das Grundgerüst eine komplexe unregelmäßige Oberfläche und keine glatte Oberfläche aufweist. Die unregelmäßige Oberfläche ist effektiv für das Festhalten von Collagen und Zellwachstumsfaktoren, was zu einer erhöhten Zellübertragung führt. Diese feinen Poren liegen außerhalb des Konzepts der Berechnung des durchschnittlichen Porendurchmessers der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur, wie verwendet in der vorliegenden Erfindung.The Cuff of the present invention allows its backbone to be made from the thermoplastic resin or the thermosetting resin, the construction the porous one three-dimensional network structure layer to provide fine Pores. These fine pores lead to that the backbone a complex irregular surface and no smooth surface having. The irregular surface is effective for the retention of collagen and cell growth factors, resulting in a increased cell transfer leads. These fine pores are outside the concept of calculating the average pore diameter the porous one three-dimensional network structure, as used in the present Invention.

Hiernach wird ein Herstellungsverfahren für die poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur, hergestellt aus dem thermoplastischen Polyurethanharz, zur Konstruktion der Manschette der vorliegenden Erfindung beispielhaft beschrieben, jedoch ist das Herstellungsverfahren der Manschette der vorliegenden Erfindung in keiner Weise auf das vorliegende Verfahren begrenzt.hereafter becomes a manufacturing process for the porous one three-dimensional network structure made of the thermoplastic Polyurethane resin, for constructing the sleeve of the present invention Invention described by way of example, however, is the production process the cuff of the present invention in no way to the limits the present method.

Um eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur, hergestellt aus einem thermoplastischen Polyurethanharz herzustellen, wird zunächst ein Polymerwirkstoff durch Vermischen eines Polyurethanharzes, einer wasserlöslichen Polymerverbindung, wie später beschrieben, als Porenbildungsmittel und einem organischen Lösungsmittel als gutes Lösungsmittel für das Polyurethanharz hergestellt. Spezifisch wird, nachdem das Polyurethanharz in das organische Lösungsmittel zur Herstellung einer homogenen Lösung gemischt wurde, eine wasserlösliche Polymerverbindung zugemischt und in dieser homogenen Lösung gelöst. Beispiele für das organische Lösungsmittel beinhalten N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Tetrahydrofuran. Das zu verwendende organische Lösungsmittel ist jedoch nicht darauf begrenzt und kann jedes organische Lösungsmittel sein, das in der Lage ist, das thermoplastische Plyurethanharz zu lösen. Zusätzlich kann das Polyurethanharz durch Wärme mit reduzierter Menge des organischen Lösungsmittels oder ohne organische Lösungsmittel gelöst werden und das Porenbildungsmittel kann zu dem gelösten Polyurethanharz zugemischt werden.Around a porous one three-dimensional network structure made of a thermoplastic To produce polyurethane resin, is first a polymer active by Mixing a polyurethane resin, a water-soluble Polymer compound, as later described as a pore-forming agent and an organic solvent as a good solvent for the Polyurethane resin produced. Specifically, after the polyurethane resin in the organic solvent to prepare a homogeneous solution, a water-soluble polymer compound mixed and dissolved in this homogeneous solution. Examples of the organic solvent include N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone and tetrahydrofuran. That too using organic solvents however, it is not limited to this and may be any organic solvent which is capable of adding the thermoplastic polyurethane resin to solve. additionally can the polyurethane resin by heat with reduced amount of the organic solvent or without organic solvent solved and the pore-forming agent may be added to the dissolved polyurethane resin be mixed.

Beispiele für die wasserlösliche Polymerverbindung als Porenbildungsmittel beinhalten Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Ethylcellulose. Die zu verwendende wasserlösliche Polymerverbindung ist jedoch nicht hierauf begrenzt und kann jede wasserlösliche Polymerverbindung sein, die in der Lage ist, homogen mit dem thermoplastischen Harz zur Bildung eines Polymerwirkstoffs dispergiert zu werden. Zusätzlich und abhängig von der Art des thermoplastischen Harzes ist die Polymerverbindung nicht auf wasserlösliche begrenzt. Zum Beispiel können lipophile Verbindungen, wie z.B. Phthalatester und Paraffin und anorganische Salze, wie z.B. Lithiumchlorid und Calciumcarbonat, verwendet werden. Es ist auch möglich, einen Kristallkernbildner für Polymere zu verwenden, um sekundäre Partikel während der Koagulation zu erzeugen, d.h. die Skelettbildung des porösen Körpers zu unterstützen.Examples for the water-soluble Polymer compound as a pore-forming agent include polyethylene glycol, Polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, alginic acid, carboxymethyl cellulose, Hydroxypropylcellulose, methylcellulose and ethylcellulose. The to be used water-soluble However, polymer compound is not limited thereto and may be any water-soluble Be a polymer compound which is capable of homogeneous with the thermoplastic Resin to be dispersed to form a polymer active. additionally and dependent the type of thermoplastic resin is the polymer compound not on water-soluble limited. For example, you can lipophilic compounds, e.g. Phthalate esters and paraffin and inorganic salts, e.g. Lithium chloride and calcium carbonate, be used. It is also possible, a crystal nucleating agent for Use polymers to secondary Particles during coagulation, i. the skeletal formation of the porous body too support.

Der Polymerwirkstoff, hergestellt aus dem thermoplastischen Polyurethanharz, dem organischen Lösungsmittel und der wasserlöslichen Polymerverbindung wird in ein Koagulationsbad getaucht, enthaltend ein schlechtes Lösungsmittel des thermoplastischen Polyurethanharzes, um das organische Lösungsmittel sowie die wasserlösliche Polymerverbindung in dem Koagulationsbad zu extrahieren und zu entfernen. Durch Entfernung eines Teils oder des gesamten organischen Lösungsmittels und der wasserlöslichen Polymerverbindung wird ein poröses dreidimensionales Netzwerkstrukturmaterial des Polyurethanharzes erhalten. Beispiele für das hier verwendete schlechte Lösungsmittel beinhalten Wasser, niedere Alkohole und Ketone mit einer geringen Anzahl Kohlenstoffe. Das koagulierte Polyurethanharz wird schließlich mit Wasser oder ähnlichem gewaschen, um das verbleibende organische Lösungsmittel und Porenbildungsmittel zu entfernen.Of the Polymer active ingredient made of the thermoplastic polyurethane resin, the organic solvent and the water-soluble Polymer compound is dipped in a coagulation bath containing a bad solvent of the thermoplastic polyurethane resin to the organic solvent as well as the water-soluble Extract and remove polymer compound in the coagulation bath. By removing part or all of the organic solvent and the water-soluble Polymer compound becomes a porous one three-dimensional network structure material of the polyurethane resin receive. examples for the bad solvent used here include water, lower alcohols and ketones with a low Number of carbons. The coagulated polyurethane resin is finally with Washed water or the like, around the remaining organic solvent and remove pore forming agent.

Hiernach wird eine bevorzugte Ausführungsform des ein biologisches Implantat abdeckenden Glieds der vorliegenden Erfindung beschrieben.hereafter becomes a preferred embodiment of the biological implant covering member of the present invention Invention described.

Das ein biologisches Implantat abdeckende Glied der vorliegenden Erfindung besteht aus einer dreidimensionalen Netzwerkstruktur mit guten kommunizierenden Eigenschaften, hergestellt aus einem thermoplastischen Harz oder thermohärtenden Harz. Die dreidimensionale Netzwerkstruktur ist eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur mit einem durchschnittliche Porendurchmesser von 100 bis 1.000 μm und einer anscheinenden Dichte von 0,01 bis 0,5 g/cm³. In den Schnittoberflächen in Tiefenrichtung können die Oberflächen vollständig gleich sein oder eine Seitenfläche unterscheidet sich von der anderen Seitenfläche. Der durchschnittliche Porendurchmesser und/oder die anscheinende Dichte können teilweise variieren. Der durchschnittliche Porendurchmesser kann z.B. graduell von einer Seitenfläche zur anderen Seitenfläche variieren, d.h. die dreidimensionale Netzwerkstruktur kann eine Anisotropie aufweisen. Die dreidimensionale Netzwerkstruktur kann in der Kontaktoberfläche mit lebenden Geweben mit Poren mit einem großen Porendurchmesser, der deutlich größer ist als der durchschnittliche Porendurchmesser versehen sein. Es wird bevorzugt, dass diese Poren Poren mit einem Durchmesser im Bereich von 500 bis 2.000 μm sind. Diese Poren, die nahe der Außenschicht auf der Seite von nativen Geweben existieren, erleichtern einer extrazellulären Matrix, wie z.B. Collagen, homogen in tiefe Teile zu penetrieren und effektiv auf die Penetration von Zellen von Geweben und die Konstruktion von kapillaren Gefäßen zu wirken. Es sollte festgehalten werden, dass solche Poren mit großem Durchmesser außerhalb des Konzepts der Berechnung des durchschnittlichen Porendurchmessers der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur gemäß der vorliegenden Erfindung liegen.The biological implant covering member of the present invention is composed of a three-dimensional network structure having good communicating properties made of a thermoplastic resin or thermosetting resin. The three-dimensional network structure is a porous three-dimensional network structure having an average pore diameter of 100 to 1,000 μm and an apparent density of 0.01 to 0.5 g / cm ³ . In the cut surfaces in the depth direction, the surfaces may be completely equal or one side surface is different from the other side surface. The average pore diameter and / or the apparent density may vary in part. For example, the average pore diameter may vary gradually from one side surface to the other side surface, ie, the three-dimensional network structure may have an anisotropy. The three-dimensional network structure may be provided in the contact surface with living tissues having pores with a large pore diameter which is significantly larger than the average pore diameter. It is preferable that these pores are pores having a diameter in the range of 500 to 2,000 μm. These pores, which exist near the outer layer on the side of native tissues, facilitate an extracellular matrix, such as collagen, to penetrate homogeneously into deep parts and to act effectively on the penetration of cells of tissues and the construction of capillary vessels. It should be noted that such large-diameter pores are out of the concept of calculating the average pore diameter of the three-dimensional porous network structure according to the present invention.

Im Hinblick auf die poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur beträgt der durchschnittliche Porendurchmesser 100 bis 1.000 μm und die anscheinende Dichte 0,01 bis 0,5 g/cm³. Der durchschnittliche Porendurchmesser beträgt vorzugsweise 200 bis 600 μm, noch bevorzugter 200 bis 500 μm. Die anscheinende Dichte im Bereich von 0,01 bis 0,5 g/cm³ kann eine gute Zellübertragung, ausgezeichnete physikalische Festigkeit und elastische Eigenschaften bereitstellen, die subkutanen Geweben ähneln, wenn Zellen eindringen, ausreichend wachsen und fest verbunden werden. Die anscheinende Dichte beträgt vorzugsweise 0,05 bis 0,3 g/cm³, noch bevorzugter 0,05 bis 0,2 g/cm³.With respect to the porous three-dimensional network structure, the average pore diameter is 100 to 1,000 μm and the apparent density is 0.01 to 0.5 g / cm ³ . The average pore diameter is preferably 200 to 600 μm, more preferably 200 to 500 μm. The apparent density in the range of 0.01 to 0.5 g / cm ³ can provide good cell transfer, excellent physical strength, and elastic properties that resemble subcutaneous tissues as cells invade, grow sufficiently, and become firmly attached. The apparent density is preferably 0.05 to 0.3 g / cm ³ , more preferably 0.05 to 0.2 g / cm ³ .

Die poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur mit dem durchschnittlichen Porendurchmesser, der anscheinenden Dichte und der Verteilung von Porendurchmessern, wie oben erwähnt, ermöglicht ein einfaches Eindringen von Zellen in Poren und eine einfache Adhäsion und ein Wachstum von Zellen auf der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur, wodurch kapillare Gefäße konstruiert werden. Daher wird mit dieser porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur ein ausgezeichnetes, ein biologisches Implantat bedeckendes Glied erhalten, das eine feste Bindung zwischen subkutanem Gewebe in einem Bereich der Einführung bereitstellen kann.The porous three-dimensional network structure with the average pore diameter, the apparent density and distribution of pore diameters, as mentioned above, allows a simple penetration of cells into pores and easy adhesion and a growth of cells on the porous three-dimensional network structure, which constructs capillary vessels become. Therefore, with this porous three-dimensional network structure an excellent member covering a biological implant get a tight bond between subcutaneous tissue in one Scope of introduction can provide.

Die poröse dreidimensionale Struktur kann eine Dicke im Bereich von 0,5 mm bis 500 mm aufweisen. Die Dicke beträgt vorzugsweise 0,5 bis 100 mm, noch bevorzugter 0,5 bis 50 mm, besonders bevorzugt 0,5 bis 10 mm, insbesondere bevorzugt 0,5 bis 5 mm. Eine solche Dicke, wie erwähnt, stellt ein hohes Niveau einer Befriedigung einer physikalischen Festigkeit bereit, die ein biologisches Implantat bedeckendes Glied benötigt, eines Eindringens von Zellen, einer Organisation und einer Bindung an subkutanes Gewebe.The porous Three-dimensional structure can have a thickness in the range of 0.5 mm up to 500 mm. The thickness is preferably 0.5 to 100 mm, more preferably 0.5 to 50 mm, particularly preferably 0.5 to 10 mm, particularly preferably 0.5 to 5 mm. Such a thickness, like mentioned, represents a high level of satisfaction of a physical Strength prepared, the biological implant covering member needed, one Penetration of cells, organization and attachment subcutaneous tissue.

Das thermoplastische Harz oder thermohärtende Harz, das die poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur bildet, kann eins oder mehr sein, gewählt aus Polyurethanharz, Polyamidharz, Polylactidharz, Polymalatharz, Polyglycolatharz, Polyolefinharz, Polyesterharz, Fluorcarbonharz, Harnstoffharz, Phenolharz, Epoxyharz, Polyimidharz, Acrylsäureharz, Methacrylsäureharz und Derivaten davon. Das bevorzugte ist ein Polyurethanharz, insbesondere segmentiertes Polyurethanharz.The thermoplastic resin or thermosetting resin, which is the porous three-dimensional Network structure can be one or more, chosen Polyurethane resin, polyamide resin, polylactide resin, polymalate resin, polyglycol resin, Polyolefin resin, polyester resin, fluorocarbon resin, urea resin, phenol resin, Epoxy resin, polyimide resin, acrylic resin, methacrylic and derivatives thereof. The preferred one is a polyurethane resin, in particular segmented polyurethane resin.

Das segmentierte Polyurethanharz wird synthetisch aus drei Komponenten hergestellt: einem Polyol, einem Diisocyanat und einem Kettenverlängerungsmittel und weist so elastomere Eigenschaften gemäß einer Blockpolymerstruktur mit harten und weichen Segmenten innerhalb des Moleküls auf. Daher wird die unter Verwendung dieses segmentierten Polyurethanharzes erreichte Elastizität eine Wirkung ausüben, die den erzeugten Stress an Grenzflächen zwischen subkutanem Gewebe und dem ein biologisches Implantat bedeckendes Glied abschwächt.The Segmented polyurethane resin is made synthetically from three components prepared: a polyol, a diisocyanate and a chain extender and thus has elastomeric properties according to a block polymer structure with hard and soft segments within the molecule. Therefore, the use of this segmented polyurethane resin achieved elasticity to exert an effect the stress generated at interfaces between subcutaneous tissue and weaken the limb covering a biological implant.

Das biologische Implantat-bedeckende Glied der vorliegenden Erfindung kann eine Schicht umfassen, die die vorher erwähnte spezifische poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur als erste Schicht enthält und eine zweite Schicht, laminiert auf der ersten Schicht mit einer anderen Struktur als der ersten Schicht. Die zweite Schicht kann eine poröse dreidimensionale Netzwerkstrukturschicht, deren durchschnittliche Porendurchmesser und anscheinende Dichte sich von denjenigen der porösen dreidimensionale Netzwerkstruktur der ersten Schicht unterscheiden.The biological implant-covering member of the present invention may comprise a layer containing the aforementioned specific porous three-dimensional Network structure as a first layer and a second layer, laminated on the first layer with a different structure than the first layer. The second layer can be a porous three-dimensional Network structure layer whose average pore diameter and apparent density of those of the porous three-dimensional Network structure of the first layer differ.

Bei der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur des ein biologisches Implantat abdeckenden Glieds können ein oder mehr, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Collagen Typ I, Collagen Typ II, Collagen Typ III, Collagen Typ IV, Atelocollagen, Fibronectin, Gelatine, Hyaluronsäure, Heparin, Keratinsäure, Chondroitin, Chondroitinsulfat, Condroitinsulfat B, Elastin, Heparansulfat, Laminin, Thrombospondin, Hydronectin, Osteonectin, Entactin, einem Copolymer von Hydroxyethylmethacrylat und Dimethylaminoethylmethacrylat, einem Copolymer von Hydroxyethylmethacrylat und Methacrylsäure, Alginsäure, Polyacrylamid, Polydimethylacrylamid und Polyvinylpyrrolidon gehalten werden. Weiterhin können bei der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur ein oder mehr, gewählt aus einer Gruppe, bestehend aus von Blutplättchen abgeleitetem Wachstumsfaktor, epidermalem Wachstumsfaktor, Transformations-Wachstumsfaktor-α, Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor, Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor-Bindungsproteinen, Hepatozyten-Wachstumsfaktor, vaskulärem Endothel-Proliferations-Wachstumsfaktor, Angiopoietin, Nerven-Wachstumsfaktor, von Gehirn abgeleitetem neurotrophen Faktor, ciliärem neurotrophem Faktor, Transformations-Wachstumsfaktor-β, latente Form Transformations-Wachstumsfaktor-β, Activin, Knochenplasmaproteinen, Fibrozyten-Wachstumsfaktor, Tumor-Wachstumsfaktor-β, dipoloidem Fibrozyten-Wachstumsfaktor, Heparin-bindendem epidermalem Wachstumsfaktor ähnlichem Wachstumsfaktor, von Schwannom abgeleitetem Wachstumsfaktor, Anfillegrin, Betacellulin, Epillegrin, Lymphotoxin, Erythropoietin, Tumornekrosefaktor-α, Interleukin-1β, Interleukin-6, Interleukin-8, Interleukin-17, Interferon, Antivirus-, Antimikrobenmittel und antibakteriellem Mittel gehalten werden. Weiterhin können in der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur Zellen von ein oder mehr Arten, gewählt aus der Gruppe embryonalen Stammzellen (die sich teilende Zellen sein können), vaskulären Endothelzhellen, Mesodermzellen, glatten Muskelzellen, peripheren Gefäßzellen und Mesotelhzellen angebunden sein.In the porous three-dimensional network structure of the biological implant covering member, one or more selected from the group consisting of collagen type I, collagen type II, collagen type III, collagen type IV, atelocollagen, fibronectin, gelatin, hyaluronic acid, heparin, keratinic acid , Chondroitin, chondroitin sulfate, condroitin sulfate B, elastin, heparan sulfate, laminin, thrombospondin, hydronectin, osteonectin, entactin, a copolymer of hydroxyethyl methacrylate and dimethylaminoethylme thacrylat, a copolymer of hydroxyethyl methacrylate and methacrylic acid, alginic acid, polyacrylamide, polydimethylacrylamide and polyvinylpyrrolidone. Further, in the three-dimensional porous network structure, one or more selected from a group consisting of platelet-derived growth factor, epidermal growth factor, transformation growth factor-α, insulin-like growth factor, insulin-like growth factor binding protein, hepatocyte growth factor, vascular endothelium Proliferative growth factor, angiopoietin, nerve growth factor, brain derived neurotrophic factor, ciliary neurotrophic factor, transformation growth factor-β, latent form transformation growth factor-β, activin, bone plasma proteins, fibrocyte growth factor, tumor growth factor-β, dipoloid Fibrocyte growth factor, heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor, schwannoma-derived growth factor, Anfillegrin, betacellulin, epillegrin, lymphotoxin, erythropoietin, tumor necrosis factor-α, interleukin-1β, interleukin-6, interleukin-8, interle ukin-17, interferon, antivirus, antimicrobial agent and antibacterial agent. Further, in the porous three-dimensional network structure, cells of one or more species selected from the group of embryonic stem cells (which may be dividing cells), vascular endothelial cells, mesoderm cells, smooth muscle cells, peripheral vascular cells, and Mesotelh cells may be attached.

Das ein biologisches Implantat bedeckende Glied der vorliegenden Erfindung ermöglicht seinem Grundgerüst, hergestellt aus dem thermoplastischen Harz oder dem thermohärtbaren Harz, die Konstruktion der porösen dreidimensionalen Netzwerkstrukturschicht unter Bereitstellung feiner Poren. Diese feinen Poren führen dazu, dass das Grundgerüst eine komplexe unregelmäßige Oberfläche und keine glatte Oberfläche aufweist. Die unregelmäßige Oberfläche ist effektiv für das Festhalten von Collagen und Zellwachstumsfaktoren, was zu einer erhöhten Zellübertragung führt. Diese feinen Poren liegen außerhalb des Konzepts der Berechnung des durchschnittlichen Porendurchmessers der porösen dreidimensionalen Netzwerkstruktur, wie verwendet in der vorliegenden Erfindung.The a biological implant covering member of the present invention allows his basic structure, made of the thermoplastic resin or thermosetting Resin, the construction of the porous three-dimensional network structure layer to provide fine Pores. These fine pores lead to that the backbone a complex irregular surface and no smooth surface having. The irregular surface is effective for the retention of collagen and cell growth factors, resulting in a increased cell transfer leads. These fine pores are outside the concept of calculating the average pore diameter the porous one three-dimensional network structure, as used in the present Invention.

Hiernach wird ein Herstellungsverfahren für die poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur, hergestellt aus dem thermoplastischen Polyurethanharz, zur Konstruktion des ein biologisches Implantat bedeckenden Glieds der vorliegenden Erfindung beispielhaft beschrieben, jedoch ist das Herstellungsverfahren des ein biologisches Implantat bedeckenden Glieds der vorliegenden Erfindung in keiner Weise auf das vorliegende Verfahren begrenzt.hereafter becomes a manufacturing process for the porous one three-dimensional network structure made of the thermoplastic Polyurethane resin, for the construction of a biological implant covering member of the present invention described by way of example, however, the manufacturing process of the is a biological implant covering member of the present invention in any way limits the present method.

Der Polymerwirkstoff, hergestellt aus dem thermoplastischen Polyurethanharz, dem organischen Lösungsmittel und der wasserlöslichen Polymerverbindung wird in ein Koagulationsbad getaucht, enthaltend ein schlechtes Lösungsmittel des thermoplastischen Polyurethanharzes, um das organische Lösungsmittel sowie die wasserlösliche Polymerverbindung in dem Koagulationsbad zu extrahieren und zu entfernen. Durch Entfernung eines Teils oder des gesamten organischen Lösungsmittels und der wasserlöslichen Polymerverbindung wird ein poröses dreidimensionales Netzwerkstrukturmaterial des Polyurethanharzes erhalten. Beispiele für das hier verwendete schlechte Lösungsmittel beinhalten Wasser, niedere Alkohole und Ketone mit einer geringen Anzahl Kohlenstoffe. Das koagulierte Polyurethanharz wird schließlich mit Wasser oder ähnlichem gewaschen, um das verbleibende organische Lösungsmittel und Porenbildungsmittel zu entfernen.The polymer active agent made of the thermoplastic polyurethane resin, the organic solvent and the water-soluble polymer compound is immersed in a coagulation bath containing a poor solvent of the thermoplastic polyurethane resin to extract and remove the organic solvent and the water-soluble polymer compound in the coagulation bath. By removing part or all of the organic solvent and the water-soluble polymer compound A porous three-dimensional network structure material of the polyurethane resin is obtained. Examples of the bad solvent used here include water, lower alcohols and ketones with a small number of carbons. The coagulated polyurethane resin is finally washed with water or the like to remove the remaining organic solvent and pore-forming agent.

Wie oben beschrieben, ermöglicht das ein biologisches Implantat bedeckende Glied der vorliegenden Erfindung ein einfaches Eindringen von Zellen aus nativen Geweben, eine einfache Übertragung von Zellen und Organisation, wodurch eine feste Bindung mit nativen Geweben erhalten wird und dadurch ein Schutz eines lebenden Körpers vor nachteiligen Wirkungen, die aufgrund der Insertion eines biologischen Implantatglieds in den lebenden Körper auftreten können.As described above the biological implant covering member of the present invention a simple penetration of cells from native tissues, a simple transfer of cells and organization, creating a tight bond with native ones Tissues and thereby protect the living body adverse effects due to the insertion of a biological Implant member can occur in the living body.

Hiernach wird die Manschette und das biologische Implantat bedeckende Glied, das dessen Oberfläche bildet, im Detail im Hinblick auf die folgenden Beispiele beschrieben, jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht durch die folgenden Beispiele begrenzt, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen.hereafter becomes the cuff and the biological implant covering member, its surface forms, described in detail with respect to the following examples, however, the present invention is not limited by the following examples limited, without departing from the scope of the invention.

Beispiel 4Example 4

Ein thermoplastisches Polyurethanharz (MIRACTRAN E980PNAT, erhältlich von Nippon Miractran Co., Ltd.) wurde in N-Methyl-2-pyrrolidinon (Reagenz für die Peptidsynthese, NMP, erhältlich von Kanto Kagaku) unter Verwendung einer Lösungsmittelvorrichtung (ungefähr 2.000 Upm) bei Raumtemperatur zum Erhalt einer 7,5%igen Lösung (G/G) gelöst. 1,0 kg dieser NMP-Lösung wurden gemessen und in einen Planetenmischer (PLM-2-Typ, Kapazität 2,0 1, erhältlich von Inoue Mfg., Inc.) eingebracht und mit Methylcellulose (Reagenz, 50cp Grad, erhältlich von Kanto Kagaku) in einer Menge korrespondierend zu der Menge des Polyurethanharzes bei einer Temperatur von 40°C für 20 Minuten vermischt. Unter Fortsetzung des Rührens wurde das Entschäumen durch Reduktion des Drucks auf 20 mmHg (2,7kPa) für 10 Minuten durchgeführt, wodurch der Polymerwirkstoff erhalten wurde.One thermoplastic polyurethane resin (MIRACTRAN E980PNAT, available from Nippon Miractran Co., Ltd.) was dissolved in N-methyl-2-pyrrolidinone (reagent for peptide synthesis, NMP, available by Kanto Kagaku) using a solvent device (approximately 2,000 Rpm) at room temperature to give a 7.5% solution (w / w) solved. 1.0 kg of this NMP solution were measured and placed in a planetary mixer (PLM-2 type, capacity 2.0 l, available by Inoue Mfg., Inc.) and mixed with methylcellulose (reagent, 50cp grade, available by Kanto Kagaku) in an amount corresponding to the amount of Polyurethane resin at a temperature of 40 ° C for 20 minutes. Under Continuation of stirring was the defoaming by reducing the pressure to 20 mmHg (2.7 kPa) for 10 minutes carried out, whereby the polymer active was obtained.

Zwei Telfonplatten mit einer Dicke von 3 mm und 150 mm × 150 mm wurden hergestellt und jeder Innenbereich von 140 mm × 140 mm wurde auf jeder Platte ausgestanzt, wodurch zwei quadratische Rahmen gebildet wurden. Die zwei quadratischen Rahmen wurden übereinandergelegt und ein chemischer experimenteller Papierfilter (qualitatives Filterpapier Nr. 1, erhältlich von Toyo Roshi Kaisha, Ltd.) wurde inseriert und dazwischen fixiert, um eine Teflon- Rahmeneinheit zu bilden. Der vorher erwähnte Polymerwirkstoff wurde in die Rahmeneinheit gefüllt und durch Verwendung einer Glasstange abgewischt, um überschüssigen Wirkstoff abzulassen. Danach wurde ein chemischer experimenteller Papierfilter (qualitatives Filterpapier Nr. 1, erhältlich von Toyo Roshi Kaisha, Ltd.) als Abdeckblatt aufgelegt und an der Rahmeneinheit fixiert, um den eingefüllten Polymerwirkstoff zu halten. Die Rahmeneinheit wurde in Methanol eingeführt und zwar unter Rückflussbedingungen. Der Rückfluss wurde 72 Stunden zur Extraktion und Eliminierung der NMP-Lösung durch die chemischen experimentellen Papierfilter auf beiden Seiten der Rahmeneinheit fortgesetzt, wobei das Polyurethanharz koaguliert wurde. Währenddessen wurde Methanol je nach Bedarf durch neues ersetzt, wobei die Rückflussbedingungen aufrechterhalten wurden.Two Telfon plates with a thickness of 3 mm and 150 mm × 150 mm were manufactured and each interior area of 140 mm × 140 mm was punched out on each plate, forming two square frames were. The two square frames were superimposed and a chemical one experimental paper filter (qualitative filter paper No. 1, available from Toyo Roshi Kaisha, Ltd.) was advertised and fixed in between, around a Teflon frame unit to build. The previously mentioned Polymer active was filled in the frame unit and made use of Glass rod wiped to excess drug drain. Thereafter, a chemical experimental paper filter (Qualitative Filter Paper # 1, available from Toyo Roshi Kaisha, Ltd.) as a cover sheet and fixed to the frame unit, to the filled polymer active ingredient to keep. The frame unit was introduced into methanol and although under reflux conditions. The reflux was 72 hours for extraction and elimination of the NMP solution the chemical experimental paper filters on both sides of the Frame unit continued, wherein the polyurethane resin coagulated has been. Meanwhile methanol was replaced with new one as needed, with the reflux conditions were maintained.

Nach 72 Stunden wurde das verfestigte Polyurethanharz aus der Teflon-Rahmeneinheit entfernt und in gereinigtem Wasser der japanischen Pharmacopeia 72 Stunden gewaschen, um Methylcellulose, Methanol und verbleibendes NMP zu entfernen. Das Waschwasser wurde je nach Bedarf durch neues ersetzt. Der gewaschene Inhalt wurde von Druck befreit (20 mmHg) und zwar bei Raumtemperatur für 24 Stunden und getrocknet, wodurch ein poröses dreidimensionales Netzwerkstrukturmaterial erhalten wurde, hergestellt aus thermoplastischem Polyurethanharz. Das poröse dreidimensionale Netzwerkstrukturmaterial war ein ein biologisches Implantat abdeckendes Glied der vorliegenden Erfindung.To For 72 hours, the solidified polyurethane resin from the Teflon frame unit removed and purified water of the Japanese Pharmacopeia Washed for 72 hours to methylcellulose, methanol and remaining To remove NMP. The wash water was changed as needed by new replaced. The washed contents were pressure released (20 mmHg) and at room temperature for 24 hours and dried, creating a porous three-dimensional network structure material obtained from thermoplastic polyurethane resin. The porous one Three-dimensional network structure material was a biological one Implant covering member of the present invention.

Stoff-Velour, hergestellt aus Polyester mit 140 mm × 140 mm (Bobeiky Double Velour Fabric, mit einer Porosität von 3800 cc/cm²/min und einer Dicke von 1,5 mm, erhältlich von Bird Company) wurde mit Tetrahydrofuran (Reagenz mit extra feiner Qualität, erhalten von Kanto Kagaku) imprägniert und durch zwei Walzen ausgewrungen, um eine imprägnierte Menge von 0,104 ± 0,002 g/cm² aufzuweisen. Das vorher erwähnte poröse dreidimensionale Netzwerkstrukturmaterial (das das biologische Implantat abdeckende Glied) wurde auf den Stoff-Velour übergelagert, imprägniert mit Tetrahydrofuran und durch eine Belastung von 1,0 kg/cm² gepresst, wodurch eine Manschette der vorliegenden Erfindung erhalten wurde.Fabric velor made of 140 mm x 140 mm (Bobeiky Double Velor Fabric) polyester with a porosity of 3800 cc / cm ² / min and a thickness of 1.5 mm, available from Bird Company) was treated with tetrahydrofuran (reagent with extra fine grade, obtained from Kanto Kagaku) and wrung out by two rollers to have an impregnated amount of 0.104 ± 0.002 g / cm ² . The aforesaid porous three-dimensional network structure material (the biological implant covering member) was superposed on the cloth velvet impregnated with tetrahydrofuran and pressed by a load of 1.0 kg / cm ² , whereby a sleeve of the present invention was obtained.

Die 12 und 13 sind Bilder des ein biologisches Implantat bedeckenden Glieds auf der Oberfläche der Manschette, aufgenommen durch ein Rasterelektronenmikroskop (SM200, erhältlich von TOPCON Corporation). Aus diesen Bildern kann abgelesen werden, dass das ein biologisches Implantat bedeckende Glied auf der Oberfläche der erhaltenen Manschette eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur mit einem Porendurchmesser von 350 μm ist.The 12 and 13 Figures 10 and 11 are images of the biological implant covering member on the surface of the cuff taken by a scanning electron microscope (SM200 available from TOPCON Corporation). From these pictures can be read that covering a biological implant Member on the surface of the obtained cuff is a porous three-dimensional network structure with a pore diameter of 350 microns.

Im Hinblick auf den porösen dreidimensionalen Netzwerkstrukturbereich (d.h. das ein biologisches Implantat bedeckende Glied) mit einer Dicke von 2,3 mm der erhaltenen Manschette wurden durchschnittlicher Porendurchmesser und anscheinende Dichte durch die folgenden Verfahren gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Bei den Messungen des durchschnittlichen Porendurchmessers und der anscheinenden Dichte wurden die Proben unter Verwendung eines Zwillingsschneidenrasierers (HighStainless available FEATHER Safety Razor Co., Ltd.) bei Raumtemperatur geschnitten.in the Regard to the porous three-dimensional network structure area (i.e., the one biological Implant covering member) with a thickness of 2.3 mm of the obtained Cuff became average pore diameter and apparent Density measured by the following methods. The results are in Table 1 shown. In the measurements of the average Pore diameter and apparent density became the samples using a twin cutting razor (HighStainless available from FEATHER Safety Razor Co., Ltd.) at room temperature.

Unter Verwendung eines Bilds einer Ebene (Schnittoberfläche) einer Probe, geschnitten durch einen Zwillingsschneidenrasierer, aufgenommen durch ein Elektronenmikroskop (SM200, erhältlich von TOPCON Corporation) wurde eine Bildverarbeitung durchgeführt, um jeweilige Poren auf derselben Ebene als Figuren aufzunehmen, umgeben von einem Skelett einer dreidimensionalen Netzwerkstruktur (unter Verwendung von LUXEX AP, erhältlich von NIRECO Corporation als Bildverarbeitungseinheit und LE N50, erhältlich von SONY Corporation als CCD-Kamera für die Aufnahme von Bildern) und die Bereiche der jeweiligen Figuren wurden gemessen. Die Bilder wurden in Bereiche von echten Kreisen umgewandelt. Die Durchmesser der korrespondierenden Kreise wurden als Porendurchmesser erhalten. Die Messung wurde nur für durchgehende Poren auf derselben Ebene durchgeführt unter Nichtberücksichtigung von Mikroporen, die in das poröse Skelett gebohrt waren. Gleichzeitig wurde die Verteilung der Porendurchmesser im Hinblick auf alle gemessenen Poren gemessen und in 14 dargestellt. Das Anteilsverhältnis von Poren mit einem Durchmesser von 150 bis 400 μm wurde aus dem Messergebnis der Porendurchmesserverteilung erhalten.Using an image of a plane (cut surface) of a sample cut by a twin-blade razor taken by an electron microscope (SM200, available from TOPCON Corporation), image processing was performed to take respective pores on the same plane as figures surrounded by a skeleton of a three-dimensional one Network structure (using LUXEX AP available from NIRECO Corporation as the image processing unit and LE N50 available from SONY Corporation as a CCD camera for capturing images) and the ranges of the respective figures were measured. The pictures have been converted into real circles. The diameters of the corresponding circles were obtained as pore diameters. The measurement was made only for continuous pores on the same plane, ignoring micropores drilled in the porous skeleton. At the same time, the distribution of the pore diameter was measured with respect to all measured pores and in 14 shown. The proportion of pores having a diameter of 150 to 400 μm was obtained from the measurement result of pore diameter distribution.

Messung der anscheinenden Dichtemeasurement of apparent density

Die in Beispiel 4 hergestellte dreidimensionale Netzwerkstruktur vor Lamination einer zweiten Schicht wurde in eine kubische Probe mit ungefähr 10 mm × 10 mm × 3 mm durch den Zwillingsschneidenrasierer geschnitten. Das Volumen der Probe wurde aus den Dimensionen, gemessen durch einen Projektor (V-12, Nikon) erhalten. Die anscheinende Dichte wurde durch Division des Gewichts durch das Volumen erhalten.The prepared in Example 4 three-dimensional network structure Lamination of a second layer was done in a cubic sample approximately 10 mm × 10 mm × 3 mm cut by the twin cutting razor. The volume the sample was taken from the dimensions measured by a projector (V-12, Nikon). The apparent density was divided by division of the weight obtained by the volume.

Tabelle 1

Table 1

Es wird aus Tabelle 1 deutlich, dass die poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur als erste Schicht eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur ist, die im wesentlichen Poren aufweist, die für eine Zelladhäsion effektiv sind.It Table 1 clearly shows that the porous three-dimensional network structure as the first layer a porous one Three-dimensional network structure is essentially pores that has for a cell adhesion are effective.

Beispiel 5Example 5

Eine erwachsene Ziege (weiblich, 54 kg Gewicht) wurde als Analyt bereitgestellt und ein Bereich von rasierter Haut von' dem linken Thoraxteil bis zum abdominalen Teil wurde als Testsubstanz verwendet. Während der Operation wurde der Analyt schnell mit einem Endotrachealtubus in linkerer oberer Position in gewöhnlicher technischer Weise inseriert und wurde durch Isofluran unter Allgemeinanästhesie gehalten. Die Oberfläche eines Teils, einschließlich dem Thoraxteil und dem Abdominalteil, wurde durch Isodin sterilisiert. Danach wurde die Oberfläche 20 mm eingeschnitten und eine Hälfte der Probe der Manschette, hergestellt in Beispiel 4, wurde implantiert und durch Vernähen von subkutanem Gewebe fixiert (15). Die Manschette wurde in eine Probe mit 10 mm × 10 mm geschnitten und einer Ethylenoxid-Gassterilisation unterzogen. Nach der Operation wurde die Testsubstanz mit saurem Wasser oder Isodin zweimal täglich sterilisiert. Das Analysetier trank frei Wasser und wurde mit einer geeigneten Menge (ungefähr 1 kg) Heuwürfeln als Futter fünfmal täglich versorgt. 2 Wochen nach der Operation wurden die vorher implantierten Proben und peripheren Gewebe aus dem Analysetier unter allgemeiner Anästhesie entfernt. Die Probe und die peripheren Gewebe waren fest transplantiert, so dass ein Abblättern dazwischen schwierig war und es gab keinen Beweis für eine Infektion, Entzündung oder ähnliches in der Peripherie.An adult goat (female, 54 kg weight) was provided as an analyte, and an area of shaved skin from the left thorax portion to the abdominal portion was used as the test substance. During the operation, the analyte was rapidly inserted with an endotracheal tube in the left upper position in a usual technical manner and kept under general anesthesia by isoflurane. The surface of a part, including the thoracic part and the abdominal part, was sterilized by isodine. Thereafter, the surface was cut 20 mm, and one-half of the sample of the cuff prepared in Example 4 was implanted and fixed by suturing subcutaneous tissue ( 15 ). The cuff was cut into a 10 mm x 10 mm sample and subjected to ethylene oxide gas sterilization. After the operation, the test substance was sterilized with acidic water or isodine twice daily. The analysis animal drank free water and was supplied with a suitable amount (about 1 kg) of hay cubes as food five times a day. Two weeks after surgery, the previously implanted samples and peripheral tissues were removed from the assay animal under general anesthesia. The sample and peripheral tissues were firmly grafted so that delamination between them was difficult and there was no evidence of infection, inflammation or the like in the periphery.

16a ist ein Bild der Oberfläche der Manschette (d.h. das das biologische Implantat abdeckende Glied), das den durch eine Lupe vergrößerten übertragenen Bereich zeigt. Eine schlecht abgegrenzte milchigweiße Schicht, angezeigt durch einen Pfeil in 16a, erstreckte sich zur Innenseite der Manschette und die Innenseite der Manschette war mit transparenten Geweben gefüllt. Hieraus wurde erkannt, dass Granulationsgewebe infiltriert waren. 16a is an image of the surface of the cuff (ie, the member covering the biological implant) showing the magnified transmitted area. A poorly demarcated milky white layer, indicated by an arrow in 16a , stretched to the inside of the cuff and the inside of the cuff was filled with transparent tissues. From this it was recognized that granulation tissues were infiltrated.

16b ist ein durch eine Lupe vergrößertes Bild für den Fall, dass derselbe Test unter Verwendung eines Webstoffes durchgeführt wurde (Stoff-Velour, hergestellt aus Polyester (Bobeiky Double Velour Fabric, erhältlich von Bird Company), verwendet in Beispiel 4) alleine. Eine milchweiße Schicht war entlang der Oberfläche des Stoffs nur in Tieferichtung nicht nahe der äußeren Oberfläche infiltriert, d.h, ein Herabwachstumsphänomen wurde bestätigt. 16b Fig. 10 is a magnified image in the case where the same test was conducted using a woven fabric (fabric velor made of polyester (Bobeiky Double Velor Fabric available from Bird Company) used in Example 4) alone. A milky white layer was infiltrated along the surface of the fabric only in the deep direction not near the outer surface, ie, a downgrowth phenomenon was confirmed.

Anders wurde im Fall der Manschette der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass sich die milchig weiße Schicht kontinuierlich bis nahe zur äußeren Haut erstreckte, so dass das Herabwachstumsphänomen inhibiert war.Different was found in the case of the cuff of the present invention, that the milky white Layer continuously extended to near the outer skin, so that inhibits the growth phenomenon was.

Nach den Tests wurden die extrahierten Proben sofort durch 10%iges neutrales gepuffertes Formalin fixiert und HE-gefärbte Proben wurden in gewöhnlicher Weise hergestellt. Die Proben wurden durch ein optisches Mikroskop beobachtet. Im Ergebnis wird erkannt, dass Granulationsgewebe, im wesentlichen umfassend extrazelluläre Matrix, wie z.B. Fibrozyten, Makrophagen und Collagenfasern, die sich von den umgebenden Geweben erstreckten, infiltriert waren und eine Vaskularisation wurde beobachtet.To In the tests, the extracted samples were immediately neutralized by 10% buffered formalin fixed and HE-stained Samples were in ordinary Made way. The samples were examined by an optical microscope observed. As a result, it is recognized that granulation tissue, in the essentially comprising extracellular matrix, e.g. fibrocytes, Macrophages and collagen fibers differ from the surrounding tissues extended, infiltrated and vascularized.

Es wurde aus den Proben, die durch dasselbe Verfahren nach 4 Wochen erhalten wurden, erkannt, dass viele Granulationsgewebe sich erstreckten und weiter gewachsene Bindegewebe auf den eingebetteten Proben gebildet wurden. Das heißt, es wurde beobachtet, dass die Organisation weiter fortgeschritten war.It was removed from the samples by the same procedure after 4 weeks were recognized that many granulation tissues extended and further grown connective tissue formed on the embedded samples were. This means, It has been observed that the organization is more advanced was.

Wie oben beschrieben, ermöglicht die Manschette der vorliegenden Erfindung weiter die Organisation durch Infiltration von lebenden Zellen in die poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur und stellt eine Trennung des verwundeten Bereichs vom Äußeren sicher, wodurch gegen verschlimmernde Faktoren, wie z.B. bakterielle Infektionen, bei der Heilung, geschützt wird.As described above the cuff of the present invention further organizes the organization Infiltration of living cells into the porous three-dimensional network structure and ensures a separation of the wounded area from the exterior, whereby against aggravating factors, e.g. bacterial infections, in healing, protected becomes.

Wie oben im Detail beschrieben, ermöglicht die Manschette der vorliegenden Erfindung ein einfaches Eindringen von Zellen aus lebendem subkutanem Gewebe, eine einfache Übertragung von Zellen und eine Neovaskularisation kapillarer Gefäße, um eine feste Bindung mit dem subkutanen Gewebe zu erhalten. Im Ergebnis wird die Abtrennung eines verwundeten Bereichs von dem Äußeren sichergestellt, wodurch verschlimmernde Faktoren, wie z.B. bakterielle Infektionen beim Teilen blockiert werden und ein Fortschreiten des Herabwachstums inhibiert wird. Das heißt, die Erfindung stellt eine Manschette mit keinen oder geringen Infektionsschwierigkeiten, wie z.B. einer Tunnelinfektion, bereit.As described in detail above the cuff of the present invention a simple penetration of cells from living subcutaneous tissue, a simple transmission of cells and a neovascularization of capillary vessels to a to get firm bond with the subcutaneous tissue. In the result the separation of a wounded area from the exterior is ensured whereby aggravating factors, such as bacterial infections to be blocked while sharing and a progression of downgrowth is inhibited. This means, the invention provides a cuff with no or little infection difficulty, such as. a tunnel infection, ready.

Die Manschette der vorliegenden Erfindung, wie oben erwähnt, kann in geeigneter Weise für ein Blutzirkulationsverfahren durch eine ventrikuläre Unterstützungsvorrichtung verwendet werden, wobei dies eine Behandlung ist, wobei eine Kanüle oder ein Katheter subkutan implantiert werden, bei der peritonealen Dialysetherapie, beim zentralvenösen Ernährungsverfahren und für den Implantationsteil einer lebenden Haut für etwas wie z.B. eine Transkanülen DDS, Transkatheter DDS oder ähnlichen.The Cuff of the present invention as mentioned above in a suitable way for a blood circulation method by a ventricular assist device this being a treatment using a cannula or a catheter is implanted subcutaneously in peritoneal dialysis therapy, in central venous diet methods and for the implantation part of a living skin for something like e.g. a transcanular DDS, Transcatheter DDS or similar.

ZusammenfassungSummary

Die Erfindung stellt ein poröses Stützgerüst für die Gewebsverarbeitung bereit, das eine einfache Zelltransplantation und Zellkultur ermöglicht und so eine stabile Organisation ermöglicht und ein künstliches Blutgefäß, das eine hohe Durchgängigkeit zeigt, selbst wenn der Innendurchmesser gering ist. Das Stützgerüst für die Gewebsverarbeitung besteht aus einem thermoplastischen Harz, das eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur mit kommunizierender Eigenschaft bildet, wobei die poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur einen durchschnittlichen Porendurchmesser von 100 bis 650 μm und eine anscheinende Dichte von 0,01 bis 0,5 g/cm³ aufweist. Das künstliche Blutgefäß besteht aus diesem Stützgerüst.The invention provides a porous tissue processing scaffold that enables easy cell transplantation and cell culture, thus enabling stable organization and an artificial blood vessel exhibiting high patency even when the inside diameter is small. The tissue processing support framework is made of a thermoplastic resin that forms a porous three-dimensional network structure having a communicative property, the porous three-dimensional network structure being ei having an average pore diameter of 100 to 650 microns and an apparent density of 0.01 to 0.5 g / cm ³ . The artificial blood vessel consists of this scaffold.

Die Erfindung stellt eine Manschette bereit, die eine einfache Infiltration von Zellen aus lebenden subkutanen Geweben ermöglicht, eine einfache Transplantation von Zellen und Neovaskularisation kapillarer Gefäße, um eine feste Bindung mit subkutanen Geweben zu erreichen und im Ergebnis stellt sie eine Trennung eines verwundeten Bereichs vom Äußeren sicher, wodurch verschlimmernde Faktoren blockiert werden, wie z.B. eine bakterielle Infektion beim Heilungsprozess und eine Inhibition des Herabwachstums. Das heißt, die Erfindung stellt eine Manschette mit keinen oder geringen Infektionsschwierigkeiten bereit, wie z.B. einer Tunnelinfektion. Die Manschette umfasst eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur, die aus einem thermoplastischen Harz oder thermohärtenden Harz besteht und kommunizierende Eigenschaften aufweist, wobei die poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur einen durchschnittlichen Porendurchmesser von 100 bis 1.000 μm und eine anscheinende Dichte von 0,01 bis 0,5 g/cm³ aufweist.The invention provides a cuff that allows easy infiltration of cells from living subcutaneous tissues, simple cell transplantation, and capillary vascular neovascularization to achieve tight binding with subcutaneous tissues and, as a result, provides separation of a wounded area from the exterior certainly, which blocks aggravating factors, such as bacterial infection in the healing process and inhibition of downgrowth. That is, the invention provides a cuff with little or no infection difficulty, such as a tunnel infection. The cuff comprises a porous three-dimensional network structure composed of a thermoplastic resin or thermosetting resin and having communicating properties, the porous three-dimensional network structure having an average pore diameter of 100 to 1,000 μm and an apparent density of 0.01 to 0.5 g / cm ³ has.

Die Erfindung stellt ein biologisches Implantat bedeckendes Glied bereit, das eine einfache Infiltration von Zellen von lebenden subkutanen Geweben, eine einfache Transplantation von Zellen und Organisation ermöglicht und dadurch eine feste Bindung mit nativen Geweben erhältlich macht und daher einen lebenden Körper vor negativen Wirkungen schützt, die aufgrund der Insertion eines biologischen Implantationsglieds in dem lebenden Körper auftreten können. Das ein biologisches Implantat abdeckende Glied umfasst eine poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur, die aus einem thermoplastischen Harz oder einem thermohärtenden Harz besteht und kommunizierende Eigenschaften aufweist, wobei die poröse dreidimensionale Netzwerkstruktur einen durchschnittlichen Porendurchmesser von 100 bis 1.000 μm und eine anscheinende Dichte von 0,01 bis 0,5 g/cm³ aufweist.The invention provides a biological implant covering member which allows for easy infiltration of cells from living subcutaneous tissues, simple transplantation of cells and organization, thereby providing firm binding to native tissues and thus protecting a living body from adverse effects due to the insertion of a biological implantation member in the living body. The biological implant covering member comprises a porous three-dimensional network structure composed of a thermoplastic resin or a thermosetting resin and having communicating properties, the porous three-dimensional network structure having an average pore diameter of 100 to 1,000 μm and an apparent density of 0.01 to 0 , 5 g / cm ³ .

Claims

A tissue engineering support framework made of a thermoplastic resin forming a porous three-dimensional network structure with communicating properties, said porous three-dimensional network structure having an average pore diameter of 100 to 650 μm and an apparent density of 0.01 to 0.5 g / cm ³ has.

The tissue processing scaffolding material according to claim 1, wherein the average pore diameter of the three-dimensional porous network structure is 100 to 400 μm and its apparent density is 0.01 to 0.5 g / cm ³ .

Supporting matrix material for the Tissue processing according to claim 2, wherein the average pore diameter of the porous three-dimensional Network structure 100 to 300 μm is.

The tissue processing scaffolding material according to any one of claims 1 to 3, wherein the apparent density of the three-dimensional porous network structure is 0.01 to 0.2 g / cm ³ .

The tissue processing scaffolding material according to claim 4, wherein the apparent density of the three-dimensional network structure is 0.01 to 0.1 g / cm ³ .

Supporting matrix material for the Tissue processing according to one the claims 1 to 5, where the proportion the pores with a diameter of 150 to 300 microns in the average pore diameter the porous three-dimensional Network structure is 10% or more.

Supporting matrix material for the Tissue processing according to claim 6, where the proportion of pores with 150 to 300 microns Diameter in the average pore diameter of the porous three-dimensional Network structure is 20% or more.

Supporting matrix material for the Tissue processing according to claim 7, where the proportion of pores with 150 to 300 microns Diameter in the average pore diameter of the porous three-dimensional Network structure is 30% or more.

Supporting matrix material for the Tissue processing according to claim 8, where the proportion of pores with 150 to 300 microns Diameter in the average pore diameter of the porous three-dimensional Network structure is 40% or more.

Supporting matrix material for the Tissue processing according to claim 9, where the proportion of pores with 150 to 300 microns Diameter in the average pore diameter of the porous three-dimensional Network structure is 50% or more.

Supporting matrix material for the Tissue processing according to one the claims 1 to 10, wherein the thermoplastic resin is one or more, chosen from the group consisting of polyurethane resin, polyamide resin, polylactide resin, Polyolefin resin, polyester resin, fluorocarbon resin, acrylic resin, methacrylic and derivatives thereof.

Supporting matrix material for the Tissue processing according to claim 11, wherein the thermoplastic resin is a polyurethane resin.

Supporting matrix material for the Tissue processing according to claim 12, wherein the polyurethane resin is segmented polyurethane resin.

Supporting matrix material for the Tissue processing according to one the claims 1 to 13, wherein one or more selected from the group consisting made of collagen type I, collagen type II, collagen type III, collagen Type IV, atelocollagen, fibronectin, gelatin, hyaluronic acid, heparin, Keratinsäure, Chondroitin, chondroitin sulfate, condroitin sulfate B, a copolymer of hydroxyethyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate, a Copolymer of hydroxyethyl methacrylate and methacrylic acid, alginic acid, polyacrylamide, Polydimethylacrylamide and polyvinylpyrrolidone in the porous three-dimensional Network structure are kept.

Supporting matrix material for the Tissue processing according to claim 14, wherein one or more, selected from the group consisting of a fibrocyte growth factor, interleukin-1, Tumor growth factor-β, epidermal Growth factor and diploid fibrocyte growth factor continue in the porous three-dimensional network structure are kept.

Supporting matrix material for the Tissue processing according to claim 15, with cells attached to the porous three-dimensional network structure are attached.

Supporting matrix material for the Tissue processing according to claim 16, where the cells are selected from one or more species the group consisting of embryonic stem cells, vascular endothelial cells, Mesoderm cells, smooth muscle cells, peripheral vascular cells and mesothelial cells are.

Supporting matrix material for the Tissue processing according to claim 17, where the embryonic stem cell is a dividing cell.

Supporting matrix material for the Tissue processing according to one the claims 1 to 18, wherein the scaffold the shape of a tubular body.

Supporting matrix material for the Tissue processing according to claim 19, wherein the tubular body a Inner diameter of 0.3 to 15 mm and an outer diameter of 0.4 to 20 mm.

Supporting matrix material for the Tissue processing according to claim 20, wherein the tubular body a Inner diameter of 0.3 to 10 mm and an outer diameter of 0.4 to 15 mm.

Supporting matrix material for the Tissue processing according to claim 21, wherein the tubular body a Inner diameter of 0.3 to 6 mm and an outer diameter of 0.4 to 10 mm.

Supporting matrix material for the Tissue processing according to claim 22, wherein the tubular body a Inner diameter of 0.3 to 2.5 mm and an outer diameter of 0.4 to 10 mm.

Supporting matrix material for the Tissue processing according to claim 23, wherein the tubular body a Inner diameter of 0.3 to 1.5 mm and an outer diameter of 0.4 to 10 mm.

artificial Blood vessel, consisting from a scaffold according to a the claims 1 to 24.

artificial Blood vessel according to claim 25, the outside of the scaffold through covered another tubular body is.

artificial Blood vessel according to claim 26, wherein the tubular body, the the outside covered by the scaffold, a pipe is made of one or more, chosen from the group consisting of chitosan, polylactide resin, polyester resin, Polyamide resin, polyurethane resin, fibronectin, gelatin, hyaluronic acid, keratinic acid, chondroitin, Chondroitin sulfate, chondroitin sulfate B, a copolymer of hydroxyethyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate, a copolymer of hydroxyethyl methacrylate and methacrylic acid, alginic acid, Polyacrylamide, polydimethylacrylamide and polyvinylpyrrolidone, crosslinked Collagen and fibroin.

A cuff comprising a porous three-dimensional network structure made of a substrate resin consisting of a thermoplastic resin or a thermosetting resin and having communicating properties, said porous three-dimensional network structure having an average pore diameter of 100 to 1,000 μm and an apparent density of 0.01 to 0.5 g / cm ³ .

A cuff according to claim 28, wherein the average pore diameter of the three-dimensional porous network structure is 200 to 600 μm and the apparent density is 0.01 to 0.5 g / cm ³ .

A cuff according to claim 29, wherein the average pore diameter of the three-dimensional porous network structure is 200 to 500 μm and the apparent density is 0.01 to 0.5 g / cm ³ .

A cuff according to any one of claims 28 to 30, wherein the apparent density of the three-dimensional porous network structure is 0.05 to 0.3 g / cm ³ .

A cuff according to claim 31, wherein the apparent density of said three-dimensional porous network structure is 0.05 to 0.2 g / cm ³ .

Cuff according to a the claims 28 to 32, with the proportionate of pores with a diameter of 150 to 400 microns in the average pore diameter the porous one three-dimensional network structure is 10% or more.

Cuff according to claim 33, the proportionate of pores with a diameter of 150 to 400 microns in the average pore diameter the porous one three-dimensional network structure is 20% or more.

Cuff according to claim 34, where the proportion of pores with a diameter of 150 to 400 microns in the average pore diameter the porous one three-dimensional network structure is 30% or more.

Cuff according to claim 35, where the share ratio of pores with a diameter of 150 to 400 microns in the average pore diameter the porous one three-dimensional network structure is 40% or more.

Cuff according to claim 36, where the proportion of pores with a diameter of 150 to 400 microns in the average pore diameter the porous one three-dimensional network structure is 50% or more.

Cuff according to a the claims 28 to 37, wherein the thickness of the porous three-dimensional network structure 0.2 to 500 mm.

Cuff according to claim 38, the thickness of the porous three-dimensional network structure is 0.2 to 100 mm.

Cuff according to claim 39, the thickness of the porous three-dimensional network structure is 0.2 to 50 mm.

Cuff according to claim 40, the thickness of the porous three-dimensional network structure is 0.2 to 10 mm.

Cuff according to claim 41, the thickness of the porous three-dimensional network structure is 0.2 to 5 mm.

Cuff according to a the claims 28 to 42, wherein the substrate resin is one or more selected from a group consisting of polyurethane resin, polyamide resin, polylactide resin, Polyolefin resin, polyester resin, fluorocarbon resin, urea resin, Phenol resin, epoxy resin, polyamide resin, acrylic resin, methacrylic acid resin and derivatives thereof.

The cuff of claim 43, wherein the substrate resin a polyurethane resin.

A cuff according to claim 44, wherein the polyurethane resin segmented polyurethane resin is.

Cuff according to a the claims 28 to 45, wherein the sleeve is a laminate of a first layer, consisting of the porous three-dimensional network structure and a second layer, the is different from the first layer is.

Cuff according to claim 46, wherein the second layer is one or more selected from the group consisting of a fiber aggregation, a flexible one Foil and a porous one three-dimensional network structure, their average pore diameter and apparent density of those of the porous three-dimensional Network structure of the first layer differ.

Cuff according to claim 47, wherein the fiber aggregate is a non-woven fabric or a woven fabric.

Cuff according to claim 48, wherein the thickness of the nonwoven fabric or the woven fabric 0.1 to 100 mm.

Cuff according to claim 49, wherein the thickness of the nonwoven fabric or the woven fabric 0.1 to 50 mm.

Cuff according to claim 50, wherein the thickness of the nonwoven fabric or the woven fabric is 0.1 to 10.0 mm.

Cuff according to claim 51, wherein the thickness of the nonwoven fabric or the woven fabric is 0.1 to 5.0 mm.

A cuff according to any one of claims 48 to 52, wherein the porosity of the nonwoven fabric or the woven fabric is 100 to 5,000 cc / cm ² / min.

Cuff according to a the claims 46 to 53, wherein the fiber aggregate is made of one or more, elected from the group consisting of polyurethane resin, polyamide resin, polylactide resin, Polyolefin resin, polyester resin, fluorocarbon resin, acrylic resin, methacrylic and derivatives thereof.

Cuff according to a the claims 46 to 53, wherein the fiber aggregate is made of one or more, elected from the group consisting of fibroin, chitin, chitosan and cellulose and derivatives thereof.

Cuff according to a the claims 46 to 55, wherein the flexible film is a thermoplastic resin film is.

Cuff according to claim 56, wherein the thermoplastic resin is one or more selected from Group consisting of polyurethane resin, polyamide resin, polylactide resin, Polyolefin resin, polyester resin, fluorocarbon resin, urea resin, phenol resin, Epoxy resin, polyimide resin, silicone resin, acrylic resin, methacrylic acid resin and derivatives thereof.

Cuff according to claim 57, wherein the thermoplastic resin is one or more selected from the group consisting of polyvinyl chloride, polyurethane resin, fluorocarbon resin and silicone resin.

Cuff according to a the claims 46 to 58, wherein the thickness of the flexible film is 0.1 to 500 mm.

Cuff according to claim 59, wherein the thickness of the flexible film is 0.1 to 100 mm.

Cuff according to claim 60, wherein the thickness of the flexible film is 0.1 to 50 mm.

Cuff according to claim 61, wherein the thickness of the flexible film is 0.1 to 10 mm.

A cuff according to any one of claims 46 to 62, wherein the porous three-dimensional network structure of the second layer has an average pore diameter of 0.1 to 200 μm and an apparent density of 0.01 to 1.0 g / cm ³ .

Cuff according to a the claims 46 to 63, wherein the thickness of the porous three-dimensional network structure the second layer is 0.2 to 20 mm.

Cuff according to a the claims 28 to 64, wherein one or more selected from the group consisting made of collagen type I, collagen type II, collagen type III, collagen Type IV, atelocollagen, fibronectin, gelatin, hyaluronic acid, heparin, Keratinsäure, Chondroitin, Chondroitin Sulfate, Condroitin Sulfate B, Elastin, Heparan Sulfate, Laminin, thrombospondin, hydronectin, osteonectin, entactin, one Copolymer of hydroxyethyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate, a copolymer of hydroxyethyl methacrylate and methacrylic acid, alginic acid, polyacrylamide, Polydimethylacrylamide and polyvinylpyrrolidone in the porous three-dimensional Network structure are kept.

Cuff according to claim 65, with one or more, chosen from the group consisting of platelet-derived growth factor, epidermal growth factor, transformation-factor α, insulin-like Growth factor, insulin-like Growth factor binding protein, hepatocyte growth factor, vascular endothelial proliferation growth factor, Angiopoietin, nerve growth factor, brain derived neurotrophic Factor, ciliary neurotrophic factor, transformation-factor β, latent Form Transformation Growth Factor β, Activin, Bone Plasma Proteins, Fibrocyte growth factor, tumor growth factor-β, dipoloid Fibrocyte growth factor, Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor, from Schwannoma-derived growth factor, Anfillegrin, Betacellulin, Epillegrine, lymphotoxin, erythropoietin, tumor necrosis factor-α, interleukin-1β, interleukin-6, Interleukin-8, Interleukin-17, Interferon, Antiviral, Antimicrobial and antibacterial agent further in the porous three-dimensional network structure being held.

Cuff according to claim 66, with cells attached to the porous three-dimensional network structure are connected.

Cuff according to claim 67, wherein the cells are selected from one or more species the group consisting of embryonic stem cells, vascular endothelial cells, Mesoderm cells, smooth muscle cells, peripheral vascular cells and mesothelial cells are.

Cuff according to claim 68, wherein the embryonic stem cell is a dividing cell.

A biological implant covering member comprising a porous three-dimensional network structure made of a substrate resin consisting of a thermoplastic resin or a thermosetting resin and having communicating properties, said porous three-dimensional network structure having an average pore diameter of 100 to 1,000 μm and an apparent density from 0.01 to 0.5 g / cm ³ .

The biological implant covering member according to claim 70, wherein the average pore diameter of the porous three-dimensional network structure is 200 to 600 μm and the apparent density is 0.01 to 0.5 g / cm ³ .

The biological implant covering member according to claim 71, wherein the average pore diameter of the porous three-dimensional network structure is 200 to 500 μm and the apparent density is 0.01 to 0.5 g / cm ³ .

The biological implant covering member according to any one of claims 70 to 72, wherein the apparent density of the three-dimensional network structure is 0.05 to 0.3 g / cm ³ .

The biological implant covering member according to claim 73, wherein the apparent density of said porous three-dimensional network structure is 0.05 to 0.2 g / cm ³ .

The biological implant covering member according to any one of claims 70 to 74, wherein the content ratio of pores having a diameter of 150 to 400 μm in the average pore diameter of porous three-dimensional network structure is 10% or more.

Biological implant-covering member according to claim 75, where the proportion of pores with a diameter of 150 to 400 microns in the average pore diameter the porous one three-dimensional network structure is 20% or more.

Biological implant-covering member according to claim 76, where the proportion of pores with a diameter of 150 to 400 microns in the average pore diameter the porous one three-dimensional network structure is 30% or more.

Biological implant-covering member according to claim 77, where the proportion of pores with a diameter of 150 to 400 microns in the average pore diameter the porous one three-dimensional network structure is 40% or more.

Biological implant-covering member according to claim 78, where the proportion of pores with a diameter of 150 to 400 microns in the average pore diameter the porous one three-dimensional network structure is 50% or more.

Biological implant-covering limb according to one the claims 70 to 79, wherein the thickness of the porous three-dimensional network structure 0.5 to 500 mm.

Biological implant-covering member according to claim 80, the thickness of the porous three-dimensional network structure is 0.5 to 100 mm.

Biological implant-covering member according to claim 81, the thickness of the porous three-dimensional network structure is 0.5 to 50 mm.

Biological implant-covering member according to claim 82, where the thickness of the porous three-dimensional network structure is 0.5 to 10 mm.

Biological implant-covering member according to claim 83, the thickness of the porous three-dimensional network structure is 0.5 to 5 mm.

Biological implant-covering limb according to one the claims 70 to 84, wherein the substrate resin is one or more selected from a group consisting of polyurethane resin, polyamide resin, polylactide resin, Polymalate resin, polyglycol resin, polyolefin resin, polyester resin, Fluorocarbon resin, urea resin, phenolic resin, epoxy resin, polyimide resin, Acrylic resin, methacrylic and derivatives thereof.

Biological implant-covering member according to claim 85, wherein the substrate resin is a polyurethane resin.

Biological implant-covering member according to claim 86 wherein the polyurethane resin is segmented polyurethane resin.

Biological implant-covering limb according to one the claims 70 to 87, wherein the biological implant covering member is a laminate of a first Layer consisting of the porous three-dimensional network structure and a second layer, the is different from the first layer is.

Biological implant-covering limb according to one the claims 70 to 88, wherein one or more selected from the group consisting made of collagen type I, collagen type II, collagen type III, collagen Type IV, atelocollagen, fibronectin, gelatin, hyaluronic acid, heparin, Keratinsäure, Chondroitin, Chondroitin Sulfate, Condroitin Sulfate B, Elastin, Heparan Sulfate, Laminin, thrombospondin, hydronectin, osteonectin, entactin, one Copolymer of hydroxyethyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate, a copolymer of hydroxyethyl methacrylate and methacrylic acid, alginic acid, polyacrylamide, Polydimethylacrylamide and polyvinylpyrrolidone in the porous three-dimensional Network structure are kept.

The biological implant-covering member of claim 89, wherein one or more selected from the group consisting of platelet-derived growth factor, epidermal growth factor, transformation growth factor-α, insulin-like growth factor, insulin-like growth factor binding protein, hepatocyte growth factor , vascular endothelial proliferation growth factor, Angiopoietin, nerve growth factor, brain derived neurotrophic factor, ciliary neurotrophic factor, transformation growth factor-β, latent form transformation growth factor-β, activin, bone plasmaproteins, fibrocyte growth factor, tumor growth factor-β, dipolar fibrocyte growth factor, heparin epidermal growth factor-like growth factor, Schwannoma-derived growth factor, Anfillegrin, Betacellulin, Epighrelin, Lymphotoxin, Erythropoietin, Tumor necrosis factor-α, Interleukin-1β, Interleukin-6, Interleukin-8, Interleukin-17, Interferon, Antiviral, Antimicrobial and Antibacterial Means continue to be held in the porous three-dimensional network structure.

Biological implant-covering member according to claim 90, with cells attached to the porous three-dimensional network structure are attached.

Biological implant-covering member according to claim 91, wherein the cells are selected from one or more species the group consisting of embryonic stem cells, vascular endothelial cells, mesoderm cells, smooth muscle cells, peripheral vascular cells and mesothelial cells are.

Biological implant-covering member according to claim 92, wherein the embryonic stem cell is a dividing cell.