DE1034178B

DE1034178B - Process for the production of water-soluble adrenochrome derivatives

Info

Publication number: DE1034178B
Application number: DET12663A
Authority: DE
Inventors: Junichi Iwao; Koichi Tomino; Mitsutaka Kawazu
Original assignee: Gohei Tanabe and Co Ltd
Current assignee: Gohei Tanabe and Co Ltd
Priority date: 1955-10-18
Filing date: 1956-09-15
Publication date: 1958-07-17

Description

Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Adrenochromderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen, therapeutisch wertvollen Adrenochromderivaten.Process for the preparation of water-soluble adrenochrome derivatives The invention relates to a method for the preparation of water-soluble, therapeutic valuable adrenochrome derivatives.

Während das Adrenochrom ein sehr unbeständiges Produkt darstellt, sind bestimmte Derivate desselben, insbesondere das Monosemicarbazon und das Monoxim, stabile Substanzen, welche für die gleichen therapeutischen Zwecke verwendet werden können wie das Adrenoch.rom. Es ist jedoch unmöglich, eine wäßrige Lösung hoher Konzentration herzustellen, welche bei 20°C mehr als ungefähr 0,05°;o an einem der genannten Derivate enthält, ohne daß man als Lösungsmittel eine große Menge N atriumsalicylat verwendet, das hinsichtlich der therapeutischen Wirkung des Adrenochroms wertlos ist oder diese sogar beeinträchtigen oder auch von schädlichem Einfluß auf die zu behandelnden Organismen sein kann.While adrenochrome is a very volatile product, are certain derivatives of the same, in particular monosemicarbazone and monoxime, stable substances used for the same therapeutic purposes can like the Adrenoch.rom. However, it is impossible to make an aqueous solution higher To establish a concentration which at 20 ° C is more than about 0.05 °; o at one of the contains the derivatives mentioned, without using a large amount of sodium salicylate as a solvent used, which is worthless in terms of the therapeutic effect of adrenochrome or even affect them or even have a harmful influence on them treating organisms can be.

Es ist auch bekannt, daß man wasserlösliche Adrenochromderivate erhält, wenn man Adrenochromlösungen mit Alkalibisulfiten reagieren läßt und dann die Reaktionsprodukte mit Semicarbazid oder Hydroxylamin kondensiert. Bei diesen Umsetzungen werden die Alkalisalze des Monosemicarbazons bzw. Monoxims der 1-Methyl-2,3,5,6-tetrahydro-3-hydroxy-5,6-dioxo-indol-5-sulfonsäure erhalten.It is also known that water-soluble adrenochrome derivatives are obtained, when adrenochrome solutions are allowed to react with alkali bisulfites and then the reaction products condensed with semicarbazide or hydroxylamine. In these implementations, the Alkali salts of monosemicarbazone or monoxime of 1-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-3-hydroxy-5,6-dioxo-indole-5-sulfonic acid obtain.

Diese Verbindungen sind zwar wasserlöslich, doch ist es schwierig, sie in reinem Zustand herzustellen. Außerdem neigen ihre wäßrigen Lösungen dazu, sich zu zersetzen und beim Erhitzen zu verfärben.Although these compounds are soluble in water, it is difficult to to produce them in a pure state. In addition, their aqueous solutions tend to decompose and discolor when heated.

Es wurde nun gefunden, daß man wasserlösliche, beständige Adrenochromderivate in reinem Zustand und in hoher Ausbeute erhält, wenn man das Monosemicarbazon oder das Monoxim des Adrenochroms mit wäßrigen Alkalibisulfitlösungen umsetzt und die erhaltenen Alkalisalze des Monosemicarbazons bzw. Monoxims der 1-Methyl-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-indol-3-sulfonsäure gegebenenfalls mit Säuren behandelt.It has now been found that water-soluble, stable adrenochrome derivatives can be obtained Obtained in the pure state and in high yield if you use the monosemicarbazone or the monoxime of adrenochrome reacts with aqueous alkali bisulfite solutions and the obtained alkali salts of monosemicarbazone or monoxime of 1-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-indole-3-sulfonic acid optionally treated with acids.

Die verfahrensgemäß erhaltenen Alkalisalze des Monosemicarbazons der 1-Methyl-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dioxoindol-3-sulfonsäure sind z. B. wasserlöslicher als das Monosemicarbazon des Adrenochroms, auch wenn man ein Lösungsmittel, beispielsweise Natriumsalicylat, nicht verwendet.The alkali metal salts of the monosemicarbazone obtained according to the process 1-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dioxoindole-3-sulfonic acid are e.g. B. more water soluble than the monosemicarbazone of adrenochrome, even if you use a solvent, for example Sodium salicylate, not used.

Die hellorangefarbigen wäßrigen Lösungen eignen sich sowohl zur oralen als auch zur parenteralen Verabreichung und zersetzen sich nicht beim Erhitzen.The light orange colored aqueous solutions are suitable for oral use as well as for parenteral administration and do not decompose when heated.

Die Verfahrensprodukte haben den zusätzlichen Vorteil einer hämostatischen Wirkung, welche größer ist als diejenige des Adrenochrom-monosemicarbazons und des Natriumsalzes des Monosemicarbazons der 1-Methyl-2,3,5,6-tetrahydro-3-hydro xy-5, 6-di o xo-in dol-5-sulfonsäure.The products of the process have the additional advantage of being hemostatic Effect that is greater than that of adrenochrome monosemicarbazone and des Sodium salt of the monosemicarbazone of 1-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-3-hydroxy-5, 6-di oxo-yn dol-5-sulfonic acid.

Die durch Ansäuern der Alkalisalzlösungen erhaltenen freien Säuren sind ebenso wie die Alkalisalze als Therapeutika brauchbar. Die freien Säuren haben die nachstehenden Formeln: Verfahrensgemäß wird das Monosemicarbazon oder das Oxim des Adrenochroms einer wäßrigen Alkalibisulfitlösung, beispielsweise einer Natriumbisulfit- oder Kaliumbisulfitlösung, zugesetzt, die Lösung bei Raumtemperatur geschüttelt und das Reaktionsprodukt abgetrennt. Die Reaktion läßt sich beschleunigen, wenn man eine mit Schwefeldioxyd gesättigte Lösung eines Alkalibisulfits verwendet. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.The free acids obtained by acidifying the alkali salt solutions, like the alkali salts, can be used as therapeutic agents. The free acids have the following formulas: According to the method, the monosemicarbazone or the oxime of adrenochrome is added to an aqueous alkali metal bisulfite solution, for example a sodium bisulfite or potassium bisulfite solution, the solution is shaken at room temperature and the reaction product is separated off. The reaction can be accelerated if a solution of an alkali metal bisulfite saturated with sulfur dioxide is used. The process according to the invention is illustrated in more detail by the following examples.

Beispiel 1 Man suspendiert 23,6g Adrenochrom-monosemicarbazon in einer Lösung,: welche 20,8 g Natriumbisulfit in 100 ccm Wasser enthält, und schüttelt die Mischung 3 Tage lang bei einer Temperatur von 30 bis 90°C. Die Farbe der suspendierten Teilchen geht von Rot in Gelborange über. Nach Filtration des Reaktionsproduktes und Umkristallisieren aus Wasser und Methanol erhält man 37 g des Natriumsalzes des Monosemicarbazons der 1-Methyl-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-indol-3-sulfonsäure, welches sich bei 227 bis 228°C zersetzt.Example 1 23.6 g of adrenochrome monosemicarbazone are suspended in a Solution: which contains 20.8 g of sodium bisulfite in 100 ccm of water, and shakes the mixture for 3 days at a temperature of 30 to 90 ° C. The color of the suspended Particle changes from red to yellow-orange. After filtration of the reaction product and recrystallization from water and methanol gives 37 g of the sodium salt of the monosemicarbazone of 1-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-indole-3-sulfonic acid, which decomposes at 227 to 228 ° C.

Zur Herstellung der freien Säure löst man 5 g des Natriumsalzes in 120 ccm Wasser und fügt 7 ccm einer 10 °/jgen Salzsäure zu. Durch Filtration und Auswaschen der Substanz mit Wasser erhält man 3,8 g des Monosemicarbazons der 1-Methyl-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-indol-3-sulfonsäure in Form hellgelber Kristalle. Die Säure schwärzt sich bei 130°C und zersetzt sich bei 195°C. Beispie12 Man suspendiert 23,6 g Adrenochrom-monosemicarbazon in einer Lösung von 24 g Kaliumbisulfit in 100 ccm Wasser, welche mit Schwefeldioxyd gesättigt ist, und schüttelt die Lösung 3 Tage bei einer Temperatur von 30 bis 90°C. Nach Abtrennen des Reaktionsproduktes durch Filtration und Umkristallisieren aus Wasser und Methanol erhält man 39 g des Kaliumsalzes des Monosemicarbazons der 1-Methyl-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dioxoindol-3-sulfonsäure, welches sich bei 243°C zersetzt.To prepare the free acid, 5 g of the sodium salt are dissolved in 120 cc of water and add 7 cc of 10% hydrochloric acid. By filtration and Washing out the substance with water gives 3.8 g of the monosemicarbazone of 1-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-indole-3-sulfonic acid in the form of light yellow crystals. The acid blackens at 130 ° C and decomposes at 195 ° C. Example 12 23.6 g of adrenochrome monosemicarbazone are suspended in a Solution of 24 g of potassium bisulfite in 100 cc of water, which is saturated with sulfur dioxide and shake the solution for 3 days at a temperature of 30 to 90 ° C. To The reaction product is separated off by filtration and recrystallization from water and methanol, 39 g of the potassium salt of the monosemicarbazone of 1-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dioxoindole-3-sulfonic acid are obtained, which decomposes at 243 ° C.

Beispiel 3 Man suspendiert 19,6 g Adrenochrom-monoxim in einer mit Schwefeldioxyd gesättigten Lösung von 20,8 g Natriumbisulfit in 100 ccm Wasser und schüttelt die Lösung 3 Tage bei einer Temperatur von 30 bis 90°C. Nach Abtrennung des Reaktionsproduktes durch Filtration und Umkristallisieren aus Wasser erhält man 28 g des Natriumsalzes des Monoxims der 1-Methyl-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-indol-3-sulfonsäure als orangegefärbte Kristallnadeln.Example 3 19.6 g of adrenochrome monoxime are suspended in one with Sulfur dioxide saturated solution of 20.8 g of sodium bisulfite in 100 ccm of water and shake the solution for 3 days at a temperature of 30 to 90 ° C. After separation the reaction product is obtained by filtration and recrystallization from water 28 g of the sodium salt of the monoxime of 1-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-5,6-dioxo-indole-3-sulfonic acid as orange-colored crystal needles.

Claims

PATENT CLAIM: A process for the preparation of water-soluble adrenochrome derivatives, characterized in that the monosemicarbazone or the monoxime of adrenochrome is reacted with aqueous alkali metal bisulfite solutions and the resulting alkali metal salts of monosemicarbazone or monoxime of 1-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-5 , 6-dioxo-indole-3-sulfonic acid optionally treated with acids.