DE10341233A1 - Composition, useful to treat e.g. atrial fibrillation, atrial flutter and atrial arrhythmia, comprises at least one beta-blocker and at least one compound of a phenylcarboxylic acid amide derivative - Google Patents

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Abstract

Composition (I) comprises at least one beta-blocker (A) and at least one compound of a phenylcarboxylic acid amide derivative (Ia or Ib) and their salts. Composition (I) comprises at least one beta-blocker and at least one compound of a phenylcarboxylic acid amide derivative of formula (Ia or Ib) and their salts. [Image] R1 : 3-5C alkyl or quinolinyl; R2 : 1-4C alkyl or cyclopropyl; R3 : phenyl or pyridyl (both optionally substituted by 1-2 of F, Cl, CF 3, OCF 3, 1-3C alkyl or 1-3C alkoxy); A : -C nH 2 n; n : 0-2; R4-R7 : H, F, Cl, CF 3, OCF 3, CN, 1-3C alkyl or 1-3C alkoxy; B : -C mH 2 m-; m : 1 or 2; R8 : 2-3C alkyl, phenyl or pyridyl (where the phenyl and pyridyl are optionally substituted by 1-2 of F, Cl, CF 3, OCF 3, 1-3C alkyl or 1-3C alkoxy); R9 : C(O)OR10 or COR10; R10 : -(C xH 2) x-R11; x : 0-2; and R11 : phenyl optionally substituted by 1-2 of F, Cl, CF 3, OCF 3, 1-3C alkyl or 1-3C alkoxy. Independent claims are also included for: (1) a composition comprising (I), a vehicle/additive and optionally other pharmacologically active compounds; and (2) a product comprising (I) for simultaneous, separate or sequential administration for the therapy or prophylaxis of atrial fibrillation or atrial flutter. ACTIVITY : Antiarrhythmic; Cardiovascular-Gen.; Cardiant; Vasotropic. MECHANISM OF ACTION : Beta-adrenoreceptor blocker; Kv1.5 channel blocker. (Ib) is tested for its kv1.5 channel blocking activity using biological assays. The results showed that the median inhibitory concentration of 2'-(benzyloxycarbonylaminomethyl)biphenyl-2- carboxylic acid 2-(2-pyridyl)ethylamide was 0.7 MicroM.

Description

Kombination von Phenylcarbonsäureamiden mit beta-Adrenozeptoren-Blockern und deren Verwendung zur Behandlung von Vorhofarrhythmien Die Erfindung betrifft die Kombination aus einem oder mehreren (3-Adrenozeptoren-Blockern (Kurzbezeichnung „Betablocker"), wie zum Beispiel Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Bisoprolol, Esmolol, Carteolol, Bupranolol, Mepindolol, Penbutolol, Celiprolol oder Talinol, und einem oder mehreren Kv1.5-Blockern, insbesondere Phenylcarbonsäureamiden der Formeln Ia und/oder Ib

Figure 00010001
und/oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und die Verwendung der Kombination zur Behandlung von Vorhofarrhythmien.Combination of phenylcarboxamides with beta-adrenoceptor blockers and their use for the treatment of atrial arrhythmias The invention relates to the combination of one or more (3-adrenoceptor blockers (abbreviated "beta blocker"), such as atenolol, carvedilol, nadolol, pindolol, acebutolol , Metoprolol, oxprenolol, propranolol, alprenolol, pindolol, bisoprolol, esmolol, carteolol, bupranolol, mepindolol, penbutolol, celiprolol or talinol, and one or more Kv1.5 blockers, in particular phenylcarboxamides of the formulas Ia and / or Ib
Figure 00010001
and / or pharmaceutically acceptable salts thereof and the use of the combination for the treatment of atrial arrhythmias.

Vorhof-Flimmern (AF) und Vorhof-Flattern sind die häufigsten anhaltenden Herzarrhythmien. Das Auftreten erhöht sich mit zunehmenden Alter und führt häufig zu fatalen Folgeerscheinungen, wie zum Beispiel Gehirnschlag. AF betrifft ca. 1 Million Amerikaner jährlich und führt zu mehr als 80.000 Schlaganfällen jedes Jahr in den USA. Die zur Zeit gebräuchlichen Antiarrhythmika der Klasse I und III reduzieren die Wiederauftrittsrate von AF, finden aber wegen ihrer potentiellen proarrhythmischen Nebenwirkungen nur eingeschränkte Anwendung. Deshalb besteht eine hohe medizinische Notwendigkeit für die Entwicklung besserer Medikamente zur Behandlung atrialer Arrhythmien (S. Nattel, Am. Heart J. 130, 1995, 1094 – 1106; „Newer developments in the management of atrial fibrillation").Atrial fibrillation (AF) and atrial flutter are the most common persistent cardiac arrhythmias. The occurrence increases with increasing age and leads often to fatal consequences, such as brain stroke. AF affects about 1 million Americans annually and leads to more as 80,000 strokes every year in the US. The currently used antiarrhythmics of Class I and III reduce the reappearance rate of AF, find but only because of their potential proarrhythmic side effects limited application. Therefore, there is a high medical need for development better drugs for the treatment of atrial arrhythmias (S. Nattel, At the. Heart J. 130, 1995, 1094-1106; "Newer developments in the management of atrial fibrillation ").

Es wurde gezeigt, dass den meisten supraventrikulären Arrhythmien sogenannte „Reentry"-Erregungswellen unterliegen. Solche Reentries treten dann auf, wenn das Herzgewebe eine langsame Leitfähigkeit und gleichzeitig sehr kurze Refraktärperioden besitzt. Das Erhöhen der myokardialen Refraktärzeit durch Verlängerung des Aktionspotentials ist ein anerkannter Mechanismus, um Arrhythmien zu beenden bzw. deren Entstehen zu verhindern (T. J. Colatsky et al, Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 – 140; „Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). Die Länge des Aktionspotentials wird im wesentlichen bestimmt durch das Ausmaß repolarisierender K+-Ströme, die über verschiedene K+-Kanäle aus der Zelle herausfließen. Eine besonders große Bedeutung wird hierbei dem sogenannten "delayed rectifier" IK zugeschrieben, der aus 3 verschiedenen Komponenten besteht: IKr, IKs und IKur.Most supraventricular arrhythmias have been shown to undergo so-called "reentry" excitation waves, such reentries occurring when cardiac tissue has slow conduction and very short refractory periods. Increasing the myocardial refractory period by prolonging the action potential is a recognized mechanism; to stop arrhythmias or prevent their occurrence (TJ Colatsky et al., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129-140; "Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action"). The length of the action potential is essentially determined by the extent of repolarizing K + currents that flow out of the cell via different K + channels. Of particular importance is attributed to the so-called "delayed rectifier" IK, which consists of 3 different components: IK r , IK s and IK ur .

Die meisten bekannten Klasse III-Antiarrhythmika (zum Beispiel Dofetilide, Ibutilide, Almokalant,) blockieren überwiegend oder ausschließlich den schnell aktivierenden Kaliumkanal IKr, der sich sowohl in Zellen des menschlichen Ventrikel als auch im Vorhof nachweisen lässt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass diese Verbindungen bei geringen oder normalen Herzfrequenzen ein erhöhtes proarrhythmisches Risiko aufweisen, wobei insbesondere Arrhythmien, die als "Torsades de pointes" bezeichnet werden, beobachtet wurden (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B – 49B; „Current status of class III antiarrhythmic drug therapy"). Neben diesem hohen, zum Teil tödlichen Risiko bei niedriger Frequenz, wurde für die IKr-Blocker ein Nachlassen der Wirksamkeit unter den Bedingungen von Tachykardie, in der die Wirkung gerade benötigt wird, festgestellt („negative use-dependence").Most known class III antiarrhythmics (for example, dofetilide, ibutilide, almokalant,) predominantly or exclusively block the rapidly activating potassium channel IK r , which can be detected both in cells of the human ventricle and in the atrium. However, it has been found that these compounds have an increased proarrhythmic risk at low or normal heart rates, in particular arrhythmias which are referred to as "torsades de pointes" (DM Roden, Am. J. Cardiol., 72, 1993). 44B - 49B: "Current status of class III antiarrhythmic drug therapy." In addition to this high, sometimes fatal, low-frequency risk, for the IK r blockers a decrease in efficacy in conditions of tachycardia in which the effect was straight is needed ("negative use-dependence").

Die „besonders schnell" aktivierende und sehr langsam inaktivierende Komponente des delayed Rectifier IKur(=ultra-rapidly activating delayed rectifier), die dem Kv1.5-Kanal entspricht, spielt eine besonders große Rolle für die Repolarisationsdauer im menschlichen Vorhof. Eine Inhibierung des IKur-Kaliumauswärtsstroms stellt somit im Vergleich zur Inhibierung von IKr bzw. IKs eine besonders effektive Methode zur Verlängerung des atrialen Aktionspotentials und damit zur Beendigung bzw. Verhinderung von atrialen Arrhythmien dar.The "very fast" activating and very slowly inactivating component of the delayed rectifier IK ur (= ultra-rapidly activating delayed rectifier), which corresponds to the Kv1.5 channel, plays a particularly important role in the repolarization time in the human atrium IK ur -Kaliumauswärtsstroms thus represents in comparison to the inhibition of IK r and IK s is a particularly effective method for prolonging the atrial action potential and thus to stop or prevent atrial arrhythmias.

Im Gegensatz zu IKr und IKs, die auch im menschlichen Ventrikel vorkommen, spielt der IKur zwar eine bedeutende Rolle im menschlichen Vorhof, jedoch nicht im Ventrikel. Aus diesem Grunde ist bei Inhibierung des IKur-Stroms im Gegensatz zur Blockade von IKr oder IKs das Risiko einer proarrhythmischen Wirkung auf den Ventrikel von vornherein ausgeschlossen. (Z. Wang et al, Circ. Res. 73, 1993, 1061 – 1076: „Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes"; G.-R. Li et al, Circ. Res. 78, 1996, 689 – 696: „Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+-Current in Human Ventricular Myocytes"; G. J. Amos et al, J. Physiol. 491, 1996, 31 – 50: „Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").In contrast to IK r and IK s , which also occur in the human ventricle, the IK ur plays an important role in the human atrium, but not in the ventricle. For this reason, the risk of a proarrhythmic effect on the ventricle is excluded from the outset when inhibiting the IK ur current in contrast to the blockade of IK r or IK s . (Z. Wang et al., Circ.Res 73, 1993, 1061-1076: "Sustained Depolarization-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes"; G.-R. Li et al, Circ.Res. 78, 1996, 689 - 696: "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K + -Current in Human Ventricular Myocytes"; GJ Amos et al, J. Physiol. 491, 1996, 31-50: "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes ").

Antiarrhythmika, die über eine selektive Blockade des IKur-Stroms bzw. Kv1.5-Kanals wirken, sind auf dem Markt bisher nicht verfügbar. Einige Patentanmeldungen beschreiben jedoch Verbindungen, die aufgrund ihrer blockierenden Wirkung auf den Kv1.5-Kanal als vorhofselektive Antiarrhythmika wirken. Zum Beispiel beschreibt die Patentanmeldung WO 0125189 unter anderem Biphenylcarbonamide als Kv1.5 Blocker. Die Anmeldungen WO 02088073 und WO 02100825 beschreiben Anthranilsäureamide als Kv1.5 Blocker zur Behandlung von Arrhythmien.Antiarrhythmic drugs that act via a selective blockade of the IK ur current or Kv1.5 channel are not yet available on the market. However, some patent applications describe compounds that act as atrial-selective antiarrhythmic drugs because of their blocking effect on the Kv1.5 channel. For example, the patent application WO 0125189 describes inter alia biphenylcarbonamides as Kv1.5 blockers. The applications WO 02088073 and WO 02100825 describe anthranilic acid amides as Kv1.5 blockers for the treatment of arrhythmias.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass die antiarrhythmische Wirkung auf den kranken Herzvorhof von Kv1.5-Blockern wie zum Beispiel Verbindungen der Formel Ia und Ib durch gleichzeitige Gabe eines Betablocker wesentlich verstärkt werden kann.It was now surprising found that the antiarrhythmic effect on the diseased auricle Kv1.5 blockers such as compounds of formula Ia and Ib be significantly enhanced by simultaneous administration of a beta-blocker can.

Wie experimentell gezeigt werden konnte, führt die kombinierte Gabe eines Kv1.5-Blockers mit einem Betablocker wie zum Beispiel Atenolol zu einem überadditiven Effekt auf die atriale Refraktärzeit (AERP). Da die Verlängerung der AERP einen anerkannten Surrogatparameter für die antiarrhythmische Wirkung einer Substanz darstellt, ist hiermit auch die überadditive Wirkung der Kombination als Antiarrhythmikum belegt. Eine solche verstärkte Wirkung ist überraschend, weil aufgrund bisher publizierter Daten, welche die Interaktion von betadrenergem System und IKur betreffen, keine Wirkung erwarten worden wäre (Li G.-R., Feng J., Wang Z., Fermini B., Nattel S., „Adrenergic modulation of ultrarapid delayed rectifier K+ current in human atrial myocytes", Circ-Res. 1996, 78: 903–915). Da betaadrenerge Stimulation (Sympathikusaktivierung oder Stimulation mit betaadrenergen Agonisten wie Isoprenalin) den IKur-Strom stark aktiviert, hätte man erwartet, dass die Wirkung einer Kombination eines Betablockers mit einem IKur Blocker auf die atriale Refraktärzeit nicht stärker ausfällt als die einer Substanz allein. Wenn die Wirkung des Betablockers auf die Refraktärzeit auf einer betaadrenergen Stimulation des IKur basieren würde, so würde diese Wirkung durch einen Kv1.5-Blocker bereits blockiert werden und keine zusätzliche antiarrhythmische Wirkung eines Betablockers zu erwarten sein. Die Ursache der überadditiven Wirkung der Kombination von IKur- und Betablocker auf die atriale Refraktärzeit bleibt zu untersuchen.As experimentally demonstrated, the combined administration of a Kv1.5 blocker with a beta-blocker such as atenolol leads to a superadditive effect on the atrial refractory period (AERP). Since the extension of the AERP represents a recognized surrogate parameter for the antiarrhythmic effect of a substance, this also demonstrates the superadditive effect of the combination as an antiarrhythmic agent. Such an enhanced effect is surprising because no data would have been expected from previously published data concerning the interaction of betadrenergic system and Ik ur (Li G.-R., Feng J., Wang Z., Fermini B., Nattel S., "Adrenergic modulation of ultrarapid delayed rectifier K + current in human atrial myocytes", Circ-Res., 1996, 78: 903-915.) Since betaadrenergic stimulation (sympathetic activation or stimulation with beta adrenergic agonists such as isoprenaline) strongly enhances the IK ur current If the effect of the beta-blocker on the refractory period were based on beta-adrenergic stimulation of the IK ur , it would have been expected that the effect of combining a beta-blocker with an IK ur blocker would not be greater on atrial refractory than on a substance alone this effect would already be blocked by a Kv1.5 blocker and no additional antiarrhythmic effect of a beta-blocker could be expected The superadditive effect of the combination of IK urea and beta blockers on the atrial refractory period remains to be investigated.

Der Vorteil der Verwendung eines Betablockers liegt in seiner guten Verträglichkeit und seiner anerkannten Wirkung auf die gesamte Herzkreislauf-Mortalität. Da Patienten mit Vorhofflimmern häufig gleichzeitig an koronarer Herzkrankheit oder Herzinsuffizienz leiden, die gleichzeitig Grundlage sind für eine starke ventrikuläre Arrhythmiegefährdung mit meist tödlichem Ausgang (Kammerflimmern), ist eine Kombination eines Kv1.5-Blockers mit einem anderen Wirkprinzip wie der Betablockade besonders vorteilhaft. Betablocker zeigen günstige Wirkungen bei koronarer Herzkrankheit im Sinne einer antianginösen Wirkung, reduzieren die Mortalität bei Post-Infarktpatienten und sind mittlerweile Standardtherapie der Herzinsuffizienz geworden.Of the Advantage of using a beta-blocker lies in its good compatibility and its recognized effect on the overall cardiovascular mortality. Because patients with atrial fibrillation often at the same time suffering from coronary heart disease or heart failure, which are also the basis for a strong ventricular Arrhythmiegefährdung with mostly deadly Output (ventricular fibrillation) is a combination of a Kv1.5 blocker with a different principle of action such as beta-blockade particularly advantageous. Beta blockers show cheap Effects of coronary heart disease in the sense of an antianginal effect, reduce mortality in post-infarction patients and are now standard therapy become the heart failure.

Betablocker werden bereits erfolgreich in der Prävention und Therapie des Vorhofflimmerns eingesetzt. Daneben dienen sie der Frequenzkontrolle des Ventrikels, d.h. sie schützen den Ventrikel über ihre Wirkung am AV-Knoten vor den hohen Frequenzen des Vorhofs, wenn der Sinusrhythmus nicht wieder hergestellt oder nicht gehalten werden kann. Betablocker gelten als gut verträgliche und sehr wirksame kardiovaskuläre Medikamente: Patienten mit Vorhofflimmern sind häufig bereits an anderen Herzkreislaufkrankheiten erkrankt, für deren Therapie ein Betablocker therapeutisch sinnvoll ist. Eine Kombination eines Betablockers mit einem wirksamen Kv1.5-Blocker ist deshalb in Bezug auf das Vorhofflimmern als auch auf die kardialen Grunderkrankung besonders sinnvoll.beta blocker are already successful in the prevention and treatment of atrial fibrillation used. In addition, they serve to control the frequency of the ventricle, i.e. they protect the ventricle over its effect on the atrioventricular node before the high frequencies of the atrium, if the sinus rhythm is not restored or not kept can be. Beta blockers are considered to be well-tolerated and very effective cardiovascular drugs: Patients with atrial fibrillation are often already suffering from other cardiovascular diseases ill, for whose therapy is a beta-blocker therapeutically useful. A Combination of a beta blocker with an effective Kv1.5 blocker is therefore in relation to the atrial fibrillation as well as to the cardiac Basic disease particularly useful.

Die hier beschriebenen Kombinationen von Kv1.5- und Betablockern können deshalb verwendet werden als hochwirksame Antiarrhythmika mit besonders vorteilhaftem Sicherheitsprofil. Insbesondere eignen sich die Verbindungen zur Behandlung supraventrikulärer Arrhythmien, zum Beispiel Vorhof-Flimmern oder Vorhof-Flattern. Die Kombinationen können eingesetzt werden zur Terminierung von bestehendem Vorhof-Flimmern oder -Flattern zur Wiedererlangung des Sinus-Rhythmus (Kardioversion). Durch die deutlich verstärkte Wirkung der Kombination können auch Patienten mit persistierendem Flimmern kardiovertiert werden, die bisher einer medikamentösen Behandlung nicht zugänglich waren. Darüber hinaus reduzieren die Kombinationen die Anfälligkeit zur Entstehung neuer Flimmer-Ereignisse (Erhalt des Sinus-Rhythmus, Prophylaxe).The combinations of Kv1.5 and beta-blockers described here can therefore be used as highly effective antiarrhythmics with a particularly advantageous safety profile. In particular, the compounds are useful in the treatment of supraventricular arrhythmias, for example, atrial fibrillation or atrial flutter. The combinations can be used to terminate existing atrial fibrillation or flutter to regain the sinus rhythm (cardioversion). The significantly enhanced effect of the combination can cardiovert even patients with persistent fibrillation, who were previously inaccessible to drug treatment. In addition, reduce the station wagon the susceptibility to the emergence of new flicker events (preservation of the sinus rhythm, prophylaxis).

Die Erfindung betrifft die Kombination aus einem oder mehreren Betablockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib

Figure 00050001
worin bedeuten
R(1) Alkyl mit 3, 4 oder 5 C-Atomen oder Chinolinyl,
R(2) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Cyclopropyl;
R(3) Phenyl oder Pyridyl,
wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;

  • A -CnH2n-; n 0, 1 oder 2; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, CN, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
  • B -CmH2m-; m 1 oder 2; R(8) Alkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; R(9) C(O)OR(10) oder COR(10); R(10) -CxH2x-R(11); x 0, 1 oder 2; R(11) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
und/oder ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.The invention relates to the combination of one or more beta-blockers and one or more compounds of the formula Ia and / or Ib
Figure 00050001
in which mean
R (1) alkyl having 3, 4 or 5 C atoms or quinolinyl,
R (2) is alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms or cyclopropyl;
R (3) phenyl or pyridyl,
where phenyl and pyridyl are unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , OCF 3 , alkyl having 1, 2 or 3 C atoms and alkoxy having 1, 2 or 3 C atoms ;
  • A -C n H 2n -; n is 0, 1 or 2; R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, CF 3 , OCF 3 , CN, alkyl having 1, 2 or 3 C atoms, alkoxy having 1, 2 or 3 carbon atoms;
  • B -C m H 2m -; m is 1 or 2; R (8) alkyl having 2 or 3 C atoms, phenyl or pyridyl, wherein phenyl and pyridyl are unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , OCF 3 , alkyl with 1, 2 or 3 C atoms and alkoxy having 1, 2 or 3 C atoms; R (9) C (O) OR (10) or COR (10); R (10) -C x H 2x -R (11); x 0, 1 or 2; R (11) phenyl, wherein phenyl is unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , OCF 3 , alkyl having 1, 2 or 3 C atoms and alkoxy having 1, 2 or 3 carbon atoms;
and / or their pharmaceutically acceptable salts.

Bevorzugt ist die Kombination aus einem oder mehreren Betablockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon, wobei die Betablocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Bisoprolol, Esmolol, Carteolol, Bupranolol, Mepindolol, Penbutolol, Celiprolol, Talinol.Prefers is the combination of one or more beta-blockers and off one or more compounds of the formula Ia and / or Ib and / or physiologically compatible Salts thereof, the betablockers being selected from the group Atenolol, Carvedilol, nadolol, pindolol, acebutolol, metoprolol, oxprenolol, Propranolol, alprenolol, pindolol, bisoprolol, esmolol, carteolol, Bupranolol, mepindolol, penbutolol, celiprolol, talinol.

Besonders bevorzugt ist die Kombination aus einem oder mehreren Betablockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon, wobei die Betablocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, zum Beispiel Atenolol.Especially preferred is the combination of one or more beta-blockers and from one or more compounds of the formula Ia and / or Ib and / or physiologically compatible Salts thereof, the betablockers being selected from the group Atenolol, Carvedilol, nadolol, pindolol, acebutolol, metoprolol, oxprenolol, Propranolol, alprenolol, pindolol, for example atenolol.

Ganz besonders bevorzugt ist die Kombination aus einem oder mehreren Betablockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon, wobei die Betablocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, und wobei die Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib ausgewählt sind aus der Gruppe
2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid,
2'-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid,
2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-2,4-difluorbenzylamid,
(S)-2'-(α-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid,
2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid,
2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl-benzamid,
(S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid und/oder deren physiologisch verträglichen Salze.Very particular preference is given to the combination of one or more beta-blockers and one or more compounds of the formula Ia and / or Ib and / or physiologically tolerable salts thereof, where the beta-blockers are selected from the group atenolol, carvedilol, nadolol, pindolol, acebutolol, Metoprolol, oxprenolol, propranolol, alprenolol, pindolol, and wherein the compounds of formula Ia and / or Ib are selected from the group
2 '- {[2- (4-methoxy-phenyl) -acetylamino] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridin-3-yl-ethyl) -amide,
2 '- (Benzyloxycarbonylamino-methyl) biphenyl-2-carboxylic acid 2- (2-pyridyl) ethylamide,
2 '- {[2- (4-methoxy-phenyl) -acetylamino] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid-2,4-difluorbenzylamid,
(S) -2 '- (α-methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl) biphenyl-2-carboxylic acid 2- (2-pyridyl) ethylamide,
2- (butyl-1-sulfonylamino) -N- [1 (R) - (6-methoxy-pyridin-3-yl) propyl] benzamide,
2- (butyl-1-sulfonylamino) -N- (cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl) -5-methyl-benzamide,
(S) -5-Fluoro-2- (quinoline-8-sulfonylamino) -N- (1-phenyl-propyl) -benzamide and / or their physiologically acceptable salts.

Speziell bevorzugt sind folgende Kombinationen aus Betablockern und aus Verbindungen der Formel Ia oder Ib, wobei die Komponenten auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen können:
2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid und Atenolol,
2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid und Atenolol,
2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl-benzamid und Atenolol,
(S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid und Atenolol.Particular preference is given to the following combinations of betablockers and of compounds of the formula Ia or Ib, where the components may also be present in the form of their physiologically tolerated salts:
2 '- {[2- (4-methoxy-phenyl) -acetylamino] -methyl} -biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridin-3-yl-ethyl) -amide and atenolol,
2- (butyl-1-sulfonylamino) -N- [1 (R) - (6-methoxy-pyridin-3-yl) -propyl] -benzamide and atenolol,
2- (butyl-1-sulfonylamino) -N- (cyclopropylpyridin-3-ylmethyl) -5-methylbenzamide and atenolol,
(S) -5-Fluoro-2- (quinoline-8-sulfonylamino) -N- (1-phenyl-propyl) -benzamide and atenolol.

Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung eines oder mehrerer Betablockern zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib

Figure 00080001
zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern,
worin bedeuten
R(1) Alkyl mit 3, 4 oder 5 C-Atomen oder Chinolinyl,
R(2) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Cyclopropyl;
R(3) Phenyl oder Pyridyl,
wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;

  • A -CnH2n-; n 0, 1 oder 2; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, CN, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
  • B -CmH2m-; m 1 oder 2; R(8) Alkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl oder Pydidyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; R(9) C(O)OR(10) oder COR(10); R(10) -CxH2x-R(11); x 0, 1 oder 2; R(11) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen;
und/oder ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.Furthermore, the invention relates to the use of one or more beta-blockers together with one or more compounds of the formula Ia and / or Ib
Figure 00080001
for the manufacture of a medicament for the therapy or prophylaxis of atrial fibrillation or atrial flutter,
in which mean
R (1) alkyl having 3, 4 or 5 C atoms or quinolinyl,
R (2) is alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms or cyclopropyl;
R (3) phenyl or pyridyl,
where phenyl and pyridyl are unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , OCF 3 , alkyl having 1, 2 or 3 C atoms and alkoxy having 1, 2 or 3 C atoms ;
  • A -C n H 2n -; n is 0, 1 or 2; R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, CF 3 , OCF 3 , CN, alkyl having 1, 2 or 3 C atoms, alkoxy having 1, 2 or 3 carbon atoms;
  • B -C m H 2m -; m is 1 or 2; R (8) is alkyl having 2 or 3 C atoms, phenyl or pydidyl, where phenyl and pyridyl are unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , OCF 3 , alkyl with 1, 2 or 3 C atoms and alkoxy having 1, 2 or 3 C atoms; R (9) C (O) OR (10) or COR (10); R (10) -C x H 2x -R (11); x 0, 1 or 2; R (11) phenyl, wherein phenyl is unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , OCF 3 , alkyl having 1, 2 or 3 C atoms and alkoxy having 1, 2 or 3 carbon atoms;
and / or their pharmaceutically acceptable salts.

Bevorzugt ist die Verwendung eines oder mehrerer Betablockern zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern, wobei die Betablocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Bisoprolol, Esmolol, Carteolol, Bupranolol, Mepindolol, Penbutolol, Celiprolol, Talinol.Preferred is the use of one or more beta-blockers together with one or more Compounds of formula Ia and / or Ib and / or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the therapy or prophylaxis of atrial fibrillation or atrial flutter, wherein the beta-blockers are selected from the group atenolol, carvedilol, nadolol, pindolol, acebutolol, metoprolol , Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Bisoprolol, Esmolol, Carteolol, Bupranolol, Mepindolol, Penbutolol, Celiprolol, Talinol.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines oder mehrerer Betablocker zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern, wobei die Betablocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, zum Beispiel Atenolol.Especially it is preferred to use one or more beta-blockers together with one or more compounds of the formula Ia and / or Ib and / or a physiologically tolerable Salt thereof for the manufacture of a medicament for therapy or Prophylaxis of atrial fibrillation or atrial flutter, wherein the beta blocker selected are from the group Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, for example Atenolol.

Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung eines oder mehrerer Betablocker zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern, wobei die Betablocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, und wobei die Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib ausgewählt sind aus der Gruppe
2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid,
2'-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid,
2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-2,4-difluorbenzylamid,
(S)-2'-(α-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid,
2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid,
2-(Butyl-l-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl-benzamid,
(S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid und/oder deren physiologisch verträglichen Salzen.Very particular preference is given to the use of one or more betablockers together with one or more compounds of the formula Ia and / or Ib and / or a physiologically tolerable salt thereof for the manufacture of a medicament for the therapy or prophylaxis of atrial fibrillation or atrial flutter, the betablockers being selected are from the group atenolol, carvedilol, nadolol, pindolol, acebutolol, metoprolol, oxprenolol, propranolol, alprenolol, pindolol, and wherein the compounds of formula Ia and / or Ib are selected from the group
2 '- {[2- (4-methoxy-phenyl) -acetylamino] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridin-3-yl-ethyl) -amide,
2 '- (Benzyloxycarbonylamino-methyl) biphenyl-2-carboxylic acid 2- (2-pyridyl) ethylamide,
2 '- {[2- (4-methoxy-phenyl) -acetylamino] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid-2,4-difluorbenzylamid,
(S) -2 '- (α-methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl) biphenyl-2-carboxylic acid 2- (2-pyridyl) ethylamide,
2- (butyl-1-sulfonylamino) -N- [1 (R) - (6-methoxy-pyridin-3-yl) propyl] benzamide,
2- (butyl-l-sulfonylamino) -N- (cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl) -5-methyl-benzamide,
(S) -5-Fluoro-2- (quinoline-8-sulfonylamino) -N- (1-phenyl-propyl) -benzamide and / or their physiologically acceptable salts.

Speziell bevorzugt ist die Verwendung folgender Kombinationen aus Betablockern zusammen mit Verbindungen der Formel Ia oder Ib zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern, wobei die Komponenten auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen können:
2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid und Atenolol,
2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid und Atenolol,
2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl-benzamid und Atenolol,
(S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid und Atenolol.Especially preferred is the use of the following combinations of betablockers together with compounds of the formula Ia or Ib for the preparation of a medicament for the therapy or prophylaxis of atrial fibrillation or atrial flutter, wherein the components may also be present in the form of their physiologically acceptable salts:
2 '- {[2- (4-methoxy-phenyl) -acetylamino] -methyl} -biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridin-3-yl-ethyl) -amide and atenolol,
2- (butyl-1-sulfonylamino) -N- [1 (R) - (6-methoxy-pyridin-3-yl) -propyl] -benzamide and atenolol,
2- (butyl-1-sulfonylamino) -N- (cyclopropylpyridin-3-ylmethyl) -5-methylbenzamide and atenolol,
(S) -5-Fluoro-2- (quinoline-8-sulfonylamino) -N- (1-phenyl-propyl) -benzamide and atenolol.

Alkylreste und Alkylenreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch für die Alkylenreste der Formeln CnH2n, CmH2m und CxH2x. Alkylreste und Alkylenreste können auch geradkettig oder verzweigt sein, wenn sie substituiert sind oder in anderen Resten enthalten sind, zum Beispiel in einem Alkoxyrest. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder n-Pentyl. Die von diesen Resten abgeleiteten zweiwertigen Reste, zum Beispiel Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Propylen, 1,2-Propylen, usw. sind Beispiele für Alkylenreste.Alkyl radicals and alkylene radicals can be straight-chain or branched. This also applies to the alkylene radicals of the formulas C n H 2n , C m H 2m and C x H 2x . Alkyl radicals and alkylene radicals can also be straight-chain or branched if they are substituted or are contained in other radicals, for example in an alkoxy radical. Examples of alkyl radicals are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl or n-pentyl. The divalent radicals derived from these radicals, for example methylene, 1,1-ethylene, 1,2-ethylene, 1,1-propylene, 1,2-propylene, etc. are examples of alkylene radicals.

Pyridyl steht sowohl für 2-, 3- als auch 4-Pyridyl.pyridyl stands for both 2-, 3- and 4-pyridyl.

Chinolinyl umfaßt 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, wobei der 8-Chinolylrest bevorzugt ist.quinolinyl comprises 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, wherein the 8-quinolyl radical is preferred.

Monosubstituierte Phenylreste können in der 2-, der 3- oder der 4-Position substituiert sein, disubstituierte in der 2,3-, 2,4-; 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Position. Entsprechendes gilt analog auch für die Pyridylreste.monosubstituted Phenyl radicals can be substituted in the 2-, 3- or 4-position, disubstituted in the 2,3-, 2,4-; 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-position. The same applies analogously for the pyridyl radicals.

Bei Disubstitution eines Restes können die Substituenten gleich oder verschieden sein.at Disubstitution of a remainder can the substituents are the same or different.

Enthalten die Verbindungen der Formel Ia oder Ib eine oder mehrere saure oder basische Gruppen bzw. einen oder mehrere basische Heterocyclen, so gehören auch die entsprechenden physiologisch oder toxikologisch verträglichen Salze zur Erfindung, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. So können die Verbindungen der Formel Ia an der Sulfonamidgruppe deprotoniert werden und beispielsweise als Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalze, oder als Ammoniumsalze, zum Beispiel als Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen oder Aminosäuren, verwendet werden. Verbindungen der Formel Ia oder Ib, die einen Pyridin- oder Chinolinsubstituent enthalten, können auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden, beispielsweise als Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Lactate, Maleinate, Fumarate, Malate, Gluconate usw.If the compounds of the formula Ia or Ib contain one or more acidic or basic groups or one or more basic heterocycles, the corresponding physiologically or toxicologically acceptable salts are also part of the invention, in particular the pharmaceutically acceptable salts. Thus, the compounds of the formula Ia can be deprotonated on the sulfonamide group and used, for example, as alkali metal salts, preferably sodium or potassium salts, or as ammonium salts, for example as salts with ammonia or organic amines or amino acids. Compounds of the formula Ia or Ib which contain a pyridine or quinoline substituent can also be in the form of their physiologically tolerated acid addition salts with inorganic or organic acids are used, for example as hydrochlorides, phosphates, sulfates, methanesulfonates, acetates, lactates, maleate, fumarates, malates, gluconates, etc.

Entsprechend können die Betablocker in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze eingesetzt werden.Corresponding can the beta-blockers in the form of their physiologically compatible Salts are used.

Die Verbindungen der Formel I können bei entsprechender Substitution in stereoisomeren Formen vorliegen. Enthalten die Verbindungen der Formel Ia oder Ib ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehören alle möglichen Stereoisomeren, zum Beispiel Enantiomere oder Diastereomere, und Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, zum Beispiel Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in beliebigen Verhältnissen. Enantiomere zum Beispiel gehören also in enantiomerenreiner Form, sowohl als links- als auch als rechtsdrehende Antipoden, und auch in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in unterschiedlichen Verhältnissen oder in Form von Racematen zu der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden oder zum Beispiel durch Verwendung isomerenreiner Synthesebausteine erfolgen.The Compounds of the formula I can with appropriate substitution in stereoisomeric forms. If the compounds of the formula Ia or Ib contain one or more Asymmetric centers, they can independently have the S configuration or the R configuration from each other. All belong to the invention potential Stereoisomers, for example enantiomers or diastereomers, and mixtures of two or more stereoisomeric forms, for example enantiomers and / or diastereomers, in any ratios. Enantiomers, for example belong in enantiomerically pure form, both as left-handed and as right-handed Antipodes, and also in the form of mixtures of the two enantiomers in different proportions or in the form of racemates to the invention. The production of individual stereoisomers can, if desired, by separation of a mixture according to usual Methods or for example by using isomerically pure synthesis building blocks respectively.

Als geeignete Betablocker können zum Beispiel die in Tabelle 1 aufgeführten Substanzen verwendet werden.When suitable beta-blockers can For example, the substances listed in Table 1 can be used.

Tabelle 1: Namen und Strukturformeln von exemplarischen Betablockern

Figure 00120001
Table 1: Names and structural formulas of exemplary beta-blockers
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Figure 00130001
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Figure 00140001
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Figure 00150001
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Figure 00160001
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Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formeln Ia und Ib und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze können somit zusammen mit einem oder mehreren Betablockern am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen in vorteilhafter Weise als Arzneimittel verwendet werden, insbesondere zur Behandlung von atrialen Arrhythmien.The used according to the invention Compounds of the formulas Ia and Ib and / or their physiologically tolerable Salts can thus, together with one or more beta-blockers on the animal, preferred in the mammal, and in particular to humans advantageously as medicines used, in particular for the treatment of atrial arrhythmias.

Die Kombination der beiden Wirkstoffe kann derart erfolgen, dass Wirkstoffe der Formel Ia und/oder Ib und ein oder mehrere Betablocker zusammen in einem Medikament verabreicht werden oder dass ein Medikament, welches einen oder mehrere Wirkstoffe der Formel Ia und/oder Ib enthält und ein separates Medikament, das einen oder mehrere Betablocker enthält, gleichzeitig oder nacheinander in jeder Reihenfolge verabreicht werden. Eine Verabreichung nacheinander schließt auch eine Kombination ein, bei der die einzelnen Medikamente zu unterschiedlichen Zeiten und auf unterschiedlichen Wegen verabreicht werden, um einen besseren Effekt zu erzielen. Es kann aber auch zweckmäßig sein, zunächst eine geeignete Dosis des einen Medikamentes zu verabreichen und anschließend das andere Medikament solange zu verabreichen, zum Beispiel durch Infusion, bis der gewünschte Kombinationseffekt, zum Beispiel die Kardioversion in den Sinusryhthmus, eingetreten ist. Je nach den Gegebenheiten des Einzelfalles kann es günstiger sein, den oder die Wirkstoffe der Formel Ia und/oder Ib und einen oder mehrere Betablocker in Form eines pharmazeutischen Kombinationspräparats zu verabreichen, in dem die beiden Wirkstoffe in einem festen Mengenverhältnis vorliegen, oder sie in Form von separaten pharmazeutischen Einzelpräparaten zu verabreichen. Im letzteren Falle, in dem das Mengenverhältnis der beiden Wirkstoffe variiert werden kann, können sich die Einzelpräparate in geeigneter Primärverpackung und gegebenenfalls zusammen mit einer auf die erfindungsgemäße Verwendung verweisenden Gebrauchsanweisung in einer gemeinsamen Verpackung befinden, oder die Einzelpräparate können sich gegebenenfalls jeweils zusammen mit auf die erfindungsgemäße Verwendung verweisenden Gebrauchsanweisungen in getrennten Verpackungen befinden. Alle derartigen Erzeugnisse und Herrichtungsarten werden von der vorliegenden Erfindung umfasst. Gegenstand der Erfindung ist also beispielsweise ein Erzeugnis enthaltend eine Kombination aus einem oder mehreren Betablockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern.The Combination of the two active ingredients can be made such that active ingredients of the formula Ia and / or Ib and one or more beta-blockers together be administered in a drug or that a drug, which one or more active compounds of the formula Ia and / or Ib contains and a separate drug containing one or more beta-blockers contains administered simultaneously or sequentially in any order become. An administration in sequence also includes a combination, when the individual drugs at different times and be administered in different ways to better Effect to achieve. But it may also be appropriate, first a administer appropriate dose of the one drug and then the to administer another drug, for example by infusion, until the desired Combination effect, for example cardioversion into sinus rhythm, occurred. Depending on the circumstances of the individual case can it cheaper be, the one or more active ingredients of the formula Ia and / or Ib and a or more beta-blockers in the form of a combined pharmaceutical preparation administer in which the two active substances are present in a fixed ratio, or in the form of separate single pharmaceutical preparations to administer. In the latter case, in which the ratio of the Both active ingredients can be varied, the individual preparations in suitable primary packaging and optionally together with a for the use according to the invention referencing instructions for use in a common packaging or the individual preparations can optionally together with the use according to the invention refer to the instructions for use in separate packaging. All such products and types of furniture are used by the present invention. The invention is therefore so For example, a product containing a combination of a or more beta blockers and one or more compounds of the formula Ia and / or Ib and / or physiologically compatible Salts thereof for simultaneous, separate or graduated Use for the therapy or prophylaxis of atrial fibrillation or atrial flutter.

Das Gewichtsverhältnis von den Wirkstoffen der Formel Ia und/oder Ib zu dem oder den Betablockern in den erfindungsgemäßen Kombinationen liegt üblicherweise in einem Bereich von 1000:1 bis 1:10000, bevorzugt zwischen 50:1 und 1:250.The weight ratio from the active compounds of the formula Ia and / or Ib to the beta-blocker (s) in the combinations according to the invention is usually in a range from 1000: 1 to 1: 10,000, preferably between 50: 1 and 1: 250.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formeln Ia und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträgliche Salzes davon und eines oder mehrer Betablocker zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, die eine oder mehrere der Verbindungen Ia und/oder Ib und eine oder mehrere der Betablocker als wirksame Komponenten neben üblichen, pharmazeutisch einwandfreien Trägerstoffen enthalten, und deren Verwendung als Medikament zur Behandlung von beispielsweise atrialen Arrhythmien.object The present invention also relates to the use of compounds of the formulas Ia and / or Ib and / or a physiologically acceptable salt and one or more beta-blockers for the manufacture of pharmaceuticals Preparations containing one or more of the compounds Ia and / or Ib and one or more of the beta-blockers as effective components besides usual, pharmaceutically acceptable carriers contain, and their use as a drug for the treatment of for example, atrial arrhythmias.

Weiterhin sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zubereitungen (Kombinationspräparat), die als aktiven Bestantdteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel Ia und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträgliches Salzes davon und mindestens eines Betablockers und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon neben üblichen, pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Hilfsstoffen enthalten und gegebenenfalls noch einem oder mehreren anderen pharmakologischen Wirkstoffen. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise 0,1 bis 90 Gewichtsprozent der Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze und der Betablockers und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze.Farther are the subject of the present invention pharmaceutical preparations (Combination preparation) the effective Bestantdteil an effective dose of at least one Compound of the formula Ia and / or Ib and / or a physiological compatible Salt thereof and at least one beta-blocker and / or one physiological acceptable Salt of it beside usual, pharmaceutically acceptable carrier and excipients and optionally one or more other pharmacological agents. The pharmaceutical preparations usually contain from 0.1 to 90 percent by weight of the compounds of the formula Ia and / or Ib and / or their physiologically tolerable Salts and the beta-blocker and / or their physiologically acceptable Salts.

Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dazu werden die Wirkstoffe und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann. Entsprechendes gilt auch für pharmazeutische Zubereitungen, die die beiden Wirkstoffe Kv1.5-Blocker und Betablocker und/oder deren pharmazeutisch verträglichen Salze separat enthalten.The Preparation of the pharmaceutical preparations can be known per se Done way. These are the active ingredients and / or their physiological acceptable Salts together with one or more solid or liquid galenic excipients and / or excipients in a suitable dosage form or dosage form then brought as medicines in human medicine or veterinary medicine can be used. The same applies to pharmaceutical Preparations containing the two active ingredients Kv1.5 blocker and beta-blocker and / or their pharmaceutically acceptable salts separately.

Arzneimittel, die erfindungsgemäße Kombinationen aus Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und aus einem oder mehreren Betablockern und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten bzw. die in Kombination eingesetzten Einzelkomponenten, können zum Beispiel oral, parenteral, intravenös, rektal, durch Inhalation oder topisch appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation vom Einzelfall abhängig ist.Drug, the combinations according to the invention from compounds of the formula Ia and / or Ib and / or their physiological acceptable Salts and one or more beta-blockers and / or their physiological acceptable Contain salts or the individual components used in combination, can to Example oral, parenteral, intravenous, rectal, by inhalation or applied topically, with the preferred application depending on the individual case is.

Beansprucht werden insbesondere Kombinationspräparate aus Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze und einem oder mehreren Betablockern und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von atrialen Arrhythmien wie Vorhof-Flimmern und Vorhof-Flattern.claimed in particular combination preparations of compounds of Formula Ia and / or Ib and / or their physiologically acceptable Salts and one or more beta-blockers and / or their physiological acceptable Salts for the treatment of atrial arrhythmias such as atrial fibrillation and atrial flutter.

Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Puffersubstanzen oder Farbstoffe verwendet werden.Which Excipients for the desired Medicament formulation are suitable to those skilled in the reason his expertise. In addition to solvents, Gelling agents, suppository bases, tablet excipients and other drug carriers can for example, antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, flavoring agents, Preservatives, solubilizers, Means for obtaining a depot effect, buffers or dyes be used.

Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel, vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wässrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können zum Beispiel Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Lösungsmittel für wässrige oder alkoholische Lösungen kommen zum Beispiel Wasser, Ethanol oder Zuckerlösungen oder Gemische davon, in Betracht. Weitere Hilfsstoffe, auch für andere Applikationsformen, sind zum Beispiel Polyethylenglykole und Polypropylenglykole.For an oral The active compounds are suitable for use with the appropriate ones Additives, such as carriers, Stabilizers or inert diluents, mixed and by the usual methods into suitable dosage forms, such as tablets, dragees, Plug capsules, watery, alcoholic or oily Solutions. As inert carrier can for example gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, Lactose, glucose or starch, especially corn starch, be used. The preparation may be used both as dry as well as wet granules. As oily carriers or as a solvent For example, vegetable or animal oils may be considered like sunflower oil or cod liver oil. As a solvent for watery or alcoholic solutions for example, water, ethanol or sugar solutions or mixtures thereof, into consideration. Other excipients, also for other application forms, are, for example, polyethylene glycols and polypropylene glycols.

Zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittlern, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen, in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, zum Beispiel Ethanol, Propanol, Glycerin, in Betracht, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch Mischungen aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.For subcutaneous, intramuscular or intravenous administration, the active compounds, if desired with the customary substances such as solubilizers, emulsifiers or other excipients, in solution, suspension or emulsion. Suitable solvents include, for example, water, physiological saline or alcohols, for example ethanol, propanol, glycerol, in addition to sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or mixtures of the various ge called solvents.

Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet zum Beispiel Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Wirkstoffe oder ihrer physiologisch verträglichen Salze in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gewichtsprozent.When pharmaceutical formulation for administration in the form of aerosols or sprays are suitable for example solutions, Suspensions or emulsions of the active substances or their physiological acceptable Salts in a pharmaceutically acceptable solvent, in particular Ethanol or water, or a mixture of such solvents. The formulation may also contain other pharmaceuticals as needed Auxiliaries such as surfactants, emulsifiers and stabilizers as well as a Propellant gas included. Such a preparation usually contains the active substance in a concentration of about 0.1 to 10, especially about 0.3 to 3 weight percent.

Die Dosierung der erfindungsgemäß zu verabreichenden Wirkstoffe der aktiven Verbindungen bzw. der physiologisch verträglichen Salze davon hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich für eine optimale Wirkung den Gegebenheiten des Einzelfalls anzupassen. So hängt sie natürlich ab von der Häufigkeit der Verabreichung und von der Wirkstärke und Wirkdauer der jeweils zur Therapie oder Prophylaxe eingesetzten Verbindungen, aber auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres und davon, ob akut oder chronisch therapiert wird oder Prophylaxe betrieben wird. Insbesondere bei der Behandlung akuter Fälle von Herzrhythmusstörungen, beispielsweise auf einer Intensivstation, kann auch eine parenterale Verabreichung durch Injektion oder Infusion, zum Beispiel durch eine intravenöse Dauerinfusion, vorteilhaft sein. Wenn die Erfindungen am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel verwendet werden.The Dosage of the invention to be administered Active ingredients of the active compounds or the physiologically acceptable Salts of it depends from the individual case and is as usual for one optimal effect to adapt to the circumstances of the case. So she hangs Naturally from the frequency the administration and the potency and duration of action of each but also for use in therapy or prophylaxis of style and strength the disease to be treated as well as sex, age, weight and individual responsiveness of the person to be treated or Animal and whether acute or chronic therapy or prophylaxis is operated. Especially in the treatment of acute cases of Arrhythmia, For example, in an intensive care unit, can also be a parenteral Administration by injection or infusion, for example by an intravenous Continuous infusion, be beneficial. If the inventions on the animal, preferred in the mammal, and especially used as a medicine in humans.

Die Dosierung des Kv1.5-Blockers der Formel Ia und/oder Ib kann üblicherweise im Bereich von 0.1 mg bis 1 g pro Tag und pro Mensch (bei etwa 75 kg Körpergewicht) variieren, bevorzugt von 0.5 bis 750 mg pro Tag und Mensch. Bei dem Betablocker kann die Dosis üblicherweise zwischen 5 und 300 mg pro Tag und Mensch variieren, bevorzugt zwischen 25 und 100 mg pro Tag und Mensch. Es können aber auch höhere Dosen angebracht sein.The Dosage of the Kv1.5 blocker of formula Ia and / or Ib can usually in the range of 0.1 mg to 1 g per day and per human (at about 75 kg body weight) vary, preferably from 0.5 to 750 mg per day and human. at the beta-blocker can usually dose between 5 and 300 mg per day and human vary, preferably between 25 and 100 mg per day and human. But it can also be higher doses to be appropriate.

Bei der erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlung können der oder die Kv1.5-Blocker und der oder die Betablocker und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze in geringeren Dosen verabreicht werden als bei Verabreichung nur eines der beiden Wirkstoffe Bei der erfindungsgemäßen Kombinationsbehandlung kann die Tagesdosis der Wirkstoffe auf einmal verabreicht werden oder sie kann auf mehrere, zum Beispiel zwei, drei oder vier Verabreichungen aufgeteilt werden.at the combination treatment according to the invention can the one or more Kv1.5 blockers and the beta-blocker (s) and / or their physiologically acceptable ones Salts are administered in lower doses than when administered Only one of the two active ingredients In the combination treatment according to the invention the daily dose of the active ingredients can be administered at once or It may take several, for example two, three or four administrations be split.

Experimenteller TeilExperimental part

Liste der AbkürzungenList of abbreviations

  • DMAP 4-DimethylaminopyridinDMAP 4-dimethylaminopyridine
  • EDAC N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid HydrochloridEDAC N-ethyl-N '- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • HOBT 1-Hydroxy-1H-benzotriazolHOBT 1-hydroxy-1H-benzotriazole
  • RT RaumtemperaturRT room temperature
  • THF TetrahydrofuranTHF tetrahydrofuran

Beispiel 1: 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid

Figure 00210001
Example 1: 2 '- {[2- (4-Methoxy-phenyl) -acetylamino] -methyl} -biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridin-3-yl-ethyl) -amide
Figure 00210001

Zu einer Lösung von 37,8 g (0,11 mol) 2'-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure (Brandmeier, V.; Sauer, W.H.B.; Feigel, M.; Helv. Chim. Acta 1994, 77(1), 70–85) in 550 ml THF wurden 15,5 g (0,115 mol) HOBT und 21,9 g (0,115 mol) EDAC zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 14,0 g (0,115 mol) 3-(2-Aminoethyl)-pyridin zugegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von 400 ml Wasser und 500 ml Essigester und intensivem Rühren, wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde 1 mal mit 400 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 2mal mit je 400 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle wurde filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt.To a solution of 37.8 g (0.11 mol) of 2 '- (tert-butoxycarbonylamino-methyl) -biphenyl-2-carboxylic acid (Brandmeier, V .; Sauer, WHB, Feigel, M., Helv. Chim. Acta 1994, 77 (1), 70-85) in 550 ml of THF were added 15.5 g (0.115 mol) of HOBT and 21.9 g (0.115 mol) of EDAC, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 45 min. Subsequently, 14.0 g (0.115 mol) of 3- (2-aminoethyl) pyridine were added and it was stirred overnight at RT. After addition of 400 ml of water and 500 ml of ethyl acetate and intensive stirring, the phases were separated. The organic phase was washed once with 400 ml of saturated sodium chloride and washed twice with 400 ml of saturated sodium bicarbonate solution. After drying over magnesium sulfate in the presence of activated carbon, the mixture was filtered and concentrated on a rotary evaporator.

Das erhaltene Zwischenprodukt (40,7 g) wurde in 600 ml Methylenchlorid gelöst und dann wurden 100 ml Trifluoressigsäure langsam zugetropft. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 250 ml Essigester versetzt und erneut eingeengt, um überschüssige Trifluoressigsäure herauszudestillieren. Zu dem erhaltenen Rohprodukt gelöst in 170 ml Methylenchlorid wurden 72,8 ml (530 mmol) Triethylamin zugetropft und 1 g DMAP hinzugefügt. Anschließend wurden bei 5 – 10°C 18,7 g (100 mmol) 4-Methoxyphenylessigsäurechlorid innerhalb von 30 min zugetropft, und der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser und intensivem Rühren wurden die Phasen getrennt und die organische Phase wurde 1 mal mit 100 ml Natriumchlorid-Lösung, 1 mal mit 25 ml 1M Salzsäure und 2mal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Aktivkohle, wurde im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde in Acetonitril heiß gelöst und langsam auskristallisieren gelassen. Es wurden 21,5 g 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid, Schmelzpunkt 116°C, erhalten.The The resulting intermediate (40.7 g) was dissolved in 600 ml of methylene chloride solved and then 100 ml of trifluoroacetic acid was slowly added dropwise. To Stir over night the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was added with 250 ml of ethyl acetate and concentrated again to distill off excess trifluoroacetic acid. Dissolved to the crude product obtained in 170 ml of methylene chloride, 72.8 ml (530 mmol) of triethylamine added dropwise and 1 g DMAP added. Subsequently were at 5-10 ° C 18.7 g (100 mmol) 4-methoxyphenylacetic acid chloride dropped within 30 min, and the approach was overnight stirred at room temperature. After adding 150 ml of water and stirring vigorously, the phases were separated and the organic phase was washed once with 100 ml of sodium chloride solution, 1 with 25 ml 1M hydrochloric acid and 2 times with 100 ml of saturated sodium bicarbonate washed. After drying over Magnesium sulfate and charcoal, was concentrated in vacuo. The resulting oil was dissolved in acetonitrile hot and slowly crystallize. 21.5 g of 2 '- {[2- (4-methoxy-phenyl) -acetylamino] -methyl} -biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridin-3-yl-ethyl) -amide, Melting point 116 ° C, receive.

Beispiel 2: 2'-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid

Figure 00220001
Example 2: 2 '- (Benzyloxycarbonylamino-methyl) -biphenyl-2-carboxylic acid 2- (2-pyridyl) -ethylamide
Figure 00220001

Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 0125189 angegebenen Synthesevorschrift.The Compound was obtained according to the in WO 0125189 specified synthesis instructions.

Beispiel 3: 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-2,4-difluor-benzylamid

Figure 00220002
Example 3: 2 '- {[2- (4-Methoxy-phenyl) -acetylamino] -methyl} -biphenyl-2-carboxylic acid 2,4-difluoro-benzylamide
Figure 00220002

Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 0125189 angegebenen Synthesevorschrift.The Compound was obtained according to the in WO 0125189 specified synthesis instructions.

Beispiel 4: (S)-2'-(α-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid

Figure 00230001
Example 4: (S) -2 '- (α-Methyl-benzyloxycarbonylaminomethyl) -biphenyl-2-carboxylic acid 2- (2-pyridyl) -ethylamide
Figure 00230001

Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 0125189 angegebenen Synthesevorschrift.The Compound was obtained according to the in WO 0125189 specified synthesis instructions.

Beispiel 5: 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid

Figure 00230002
Example 5: 2- (Butyl-1-sulfonylamino) -N- [1 (R) - (6-methoxy-pyridin-3-yl) -propyl] -benzamide
Figure 00230002

a) 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-benzoesäurea) 2- (Butyl-1-sulfonylamino) benzoic acid

Zu einer Suspension von 20 g (146 mmol) 2-Aminobenzoesäure in 250 ml Wasser wurden 20 g (188 mmol) Natriumcarbonat zugefügt. Anschließend wurden 11,4 g (72,8 mmol) Butylsulfonylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 9,6 g 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-benzoesäure.To a suspension of 20 g (146 mmol) 2-aminobenzoic acid in 250 ml ml of water was added 20 g (188 mmol) of sodium carbonate. Subsequently were Added dropwise 11.4 g (72.8 mmol) of butylsulfonyl chloride and the reaction mixture was stirred for 2 days at room temperature. It became more concentrated hydrochloric acid acidified Stirred for 3 hours at room temperature and sucked the failed product. After drying in vacuo 9.6 g of 2- (butyl-1-sulfonylamino) benzoic acid were obtained.

b)1-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-propylaminb) 1- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -propylamine

Zu einer Lösung von 10,2 ml Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexan; 25,5 mmol) in 50 ml Diethylether wurden bei –70°C 3 ml (23,2 mmol) 5-Brom-2-methoxypyridin zugegeben. Nach 10 min wurden 1,4 ml (19.5 mmol) Propionitril zugegeben. Nach 2 Stunden bei –70°C wurde die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurden 2,2 g Natriumsulfat Dekahydrat zugesetzt und 1 Stunde Rühren gelassen. Nach anschließender Zugabe von 5 g Magnesiumsulfat wurde nach kurzem Rühren von den Salzen abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 70 ml Methanol gelöst und bei 0°C wurden 1,1 g (28 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Nach Rühren über Nacht, wurde die Reaktionsmischung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gestellt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser versetzt, und einmal mit Diethylether extrahiert. Anschließend wurde die wäßrige Phase mit Natriumhydrogencarbonat gesättigt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der Essigesterextrakte wurden 1,4 g razemisches 1-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-propylamin erhalten.To a solution of 10.2 ml of butyllithium (2.5 M solution in hexane; 25.5 mmol) in 50 ml of diethyl ether were added at -70 ° C 3 ml (23.2 mmol) of 5-bromo-2-methoxypyridine. After 10 minutes, 1.4 ml (19.5 mmol) of propionitrile. After 2 hours at -70 ° C was the Reaction mixture allowed to come slowly to room temperature. Then 2.2 g of sodium sulfate decahydrate was added and left stirring for 1 hour. After subsequent Addition of 5 g of magnesium sulfate was after brief stirring the salts were filtered off and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in 70 ml of methanol and at 0 ° C 1.1 g (28 mmol) of sodium borohydride was added. After stirring overnight, The reaction mixture was concentrated with concentrated hydrochloric acid pH 2 and concentrated on a rotary evaporator. The residue was added 10 ml of water and extracted once with diethyl ether. Subsequently became the aqueous phase saturated with sodium bicarbonate, concentrated in vacuo and the residue with ethyl acetate extracted. After drying and concentration of the ethyl acetate extracts were 1.4 g racemic 1- (6-methoxy-pyridin-3-yl) -propylamine obtained.

c) 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamidc) 2- (Butyl-1-sulfonylamino) -N- [1 (R) - (6-methoxy-pyridin-3-yl) -propyl] -benzamide

Zu einer Lösung von 8,0 g (31,1 mmol) 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-benzoesäure in 250 ml Tetrahydrofuran wurden 4,4 g (32, 7 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol und 6,3 g (32,7 mmol) N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid zugefügt und die Reaktionsmischung wurde 90 min gerührt. Dann wurde eine Lösung von 5,4 g (32,7 mmol) razemisches 1-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-propylamin in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 250 ml Wasser versetzt und mit 300 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde 5mal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhielt 9,0 g 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid.To a solution of 8.0 g (31.1 mmol) of 2- (butyl-1-sulfonylamino) benzoic acid in 250 ml of tetrahydrofuran were 4.4 g (32.7 mmol) of 1-hydroxy-1H-benzotriazole and 6.3 g (32.7 mmol) of N-ethyl-N '- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide Hydrochloride added and the reaction mixture was stirred for 90 minutes. Then a solution of 5.4 g (32.7 mmol) of racemic 1- (6-methoxypyridin-3-yl) -propylamine added dropwise in 20 ml of tetrahydrofuran and stirred overnight. The Reaction mixture was mixed with 250 ml of water and with 300 ml ethyl acetate extracted. The organic phase was saturated 5 times with 100 ml sodium bicarbonate extracted and then over Dried magnesium sulfate. 9.0 g of 2- (butyl-1-sulfonylamino) -N- [1- (6-methoxypyridin-3-yl) -propyl] -benzamide were obtained.

Die Trennung der Enantiomere erfolgte durch präparative HPLC auf einer Chiralpak ADH Säule (250 × 4,6 mm); Eluent: Heptan/Ethanol/Methanol 10:1:1; Temperatur:
30°C; Flußrate: 1 ml/min. Als erstes wurden bei einer Retentionszeit von 5,9 min 4,0 g 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid eluiert. Nach einer Mischfraktion wurden bei einer Retentionszeit von 7,2 min 3,0 g 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid erhalten.
2 g des 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamids wurden in 9 ml Isopropanol in der Hitze gelöst, dann wurden 8 ml warmes Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht langsam abkühlen gelassen. Nach Absaugen bei 0°C wurden 1,5 g 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid als farblose nadelförmige Kristalle erhalten; Schmelzpunkt 97°C.The enantiomers were separated by preparative HPLC on a Chiralpak ADH column (250 x 4.6 mm); Eluent: heptane / ethanol / methanol 10: 1: 1; Temperature:
30 ° C; Flow rate: 1 ml / min. First, at a retention time of 5.9 minutes, 4.0 g of 2- (butyl-1-sulfonylamino) -N- [1 (R) - (6-methoxypyridin-3-yl) -propyl] -benzamide was eluted , After a mixed fraction, 3.0 g of 2- (butyl-1-sulfonylamino) -N- [1 (S) - (6-methoxypyridin-3-yl) -propyl] -benzamide were obtained at a retention time of 7.2 min receive.
2 g of the 2- (butyl-1-sulfonylamino) -N- [1 (R) - (6-methoxypyridin-3-yl) -propyl] -benzamide were dissolved in 9 ml of isopropanol in the heat, then became 8 ml of warm water was added and the reaction mixture allowed to cool slowly overnight. After aspirating at 0 ° C, 1.5 g of 2- (butyl-1-sulfonylamino) -N- [1 (R) - (6-methoxypyridin-3-yl) -propyl] -benzamide were obtained as colorless needle-shaped crystals ; Melting point 97 ° C.

Beispiel 6: 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl-benzamid

Figure 00250001
Example 6: 2- (Butyl-1-sulfonylamino) -N- (cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl) -5-methyl-benzamide
Figure 00250001

Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 0288073 angegebenen Synthesevorschrift.The Compound was obtained according to the in WO 0288073 specified synthesis instructions.

Beispiel 7: (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1-phenyl-propyl)-benzamid

Figure 00260001
Example 7: (S) -5-Fluoro-2- (quinoline-8-sulfonylamino) -N- (1-phenyl-propyl) -benzamide
Figure 00260001

a) 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäurea) 5-Fluoro-2- (quinoline-8-sulfonylamino) benzoic acid

Eine Reaktionsmischung aus 10,0 g (64 mmol) 5-Fluor-2-amino-benzoesäure, 16,3 g (193 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 16,3 g 8-Chinolinsulfonylchlorid in 325 ml Wasser und 325 ml Essigester wurde über Nacht bei RT gerührt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und 1-mal mit 50 ml Essigester extrahiert. Anschließend wurde die wässerige Phase mit konz. Salzsäure sauer gestellt und 2 h gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, im Vakuum getrocknet und man erhielt 19,5 g 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure.A Reaction mixture of 10.0 g (64 mmol) of 5-fluoro-2-amino-benzoic acid, 16.3 g (193 mmol) of sodium bicarbonate and 16.3 g of 8-quinolinesulfonyl chloride in 325 ml of water and 325 ml of ethyl acetate was stirred at RT overnight. The aqueous Phase was separated and extracted once with 50 ml of ethyl acetate. Subsequently was the watery Phase with conc. hydrochloric acid acidified and stirred for 2 h. The precipitate was filtered off, dried in vacuo to give 19.5 g of 5-fluoro-2- (quinoline-8-sulfonylamino) benzoic acid.

b) 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamidb) 5-Fluoro-2- (quinoline-8-sulfonylamino) -N- (1-phenyl-propyl) -benzamide

Aus 5,5 g (15,9 mmol) 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure und 2,3 g (16,7 mmol) (S)-Phenylpropylamin wurden gemäß der Vorschrift in WO 02100825 5,7 g der Titelverbindung erhalten.
Fp.: 163°CFrom 5.5 g (15.9 mmol) of 5-fluoro-2- (quinoline-8-sulfonylamino) benzoic acid and 2.3 g (16.7 mmol) of (S) -phenylpropylamine were prepared according to the procedure in WO 02100825 5 , 7 g of the title compound.
Mp .: 163 ° C

Beispiel 8: (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid-NatriumsalzExample 8: (S) -5-Fluoro-2- (quinoline-8-sulfonylamino) -N- (1-phenyl-propyl) -benzamide sodium salt

Zu einer Lösung von 5 g der Verbindung des Beispiels 7 in 120 ml Essigester wurden 2 ml einer 30-prozentigen Natriummethanolatlösung gegeben. Das ausgefallene Natriumsalz wurde abgesaugt und aus 25 ml Ethanol umkristallisiert und man erhielt 3,3 g der Titelverbindung.To a solution of 5 g of the compound of Example 7 in 120 ml of ethyl acetate 2 ml of a 30 percent sodium methoxide solution. The failed one Sodium salt was filtered off and recrystallized from 25 ml of ethanol and 3.3 g of the title compound were obtained.

Pharmakologische UntersuchungenPharmacological investigations

Bestimmung der Aktivität auf den Kv1.5-KanalDetermination of activity on the Kv1.5 channel

Kv1.5-Kanäle aus dem Menschen wurden in Xenopus Oozyten expremiert. Hierfür wurden zuerst Oozyten aus Xenopus laevis isoliert und defollikuliert. Anschließend wurde in diese Oozyten in vitro synthetisierte Kv1.5 kodierende RNA injiziert. Nach 1 – 7 Tagen Kv1.5-Proteinexpression wurden an den Oozyten mit der Zwei-Mikroelektroden Voltage-Clamp Technik Kv1.5-Ströme gemessen. Die Kv1.5-Kanäle wurden hierbei in der Regel mit 500 ms dauernden Spannungssprüngen auf 0 mV und 40 mV aktiviert. Das Bad wurde mit einer Lösung der nachfolgenden Zusammensetzung durchspült: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl2 1,8 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 5 mM (titriert mit NaOH auf pH 7,4). Diese Experimente wurden bei Raumtemperatur durchgeführt. Zur Datenerhebung und Analyse wurden eingesetzt:
Geneclamp Verstärker (Axon Instruments, Foster City, USA) und MacLab D/A-Umwandler und Software (ADlnstruments, Castle Hill, Australia). Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden getestet, indem sie in unterschiedlichen Konzentrationen der Badlösung zugefügt wurden. Die Effekte der Substanzen wurden als prozentuale Inhibition des Kv1.5-Kontrollstromes berechnet, der erhalten wurde, wenn der Lösung keine Substanz zugesetzt wurde. Die Daten wurden anschließend mit der Hill-Gleichung extrapoliert, um die Hemmkonzentrationen IC50 für die jeweiligen Substanzen zu bestimmen.Human Kv1.5 channels were expressed in Xenopus oocytes. For this purpose, oocytes from Xenopus laevis were first isolated and defolliculated. Subsequently, in these oocytes in vitro synthesized Kv1.5 coding RNA was injected. After 1-7 days of Kv1.5 protein expression, Kv1.5 currents were measured on the oocytes using the two-microelectrode voltage-clamp technique. The Kv1.5 channels were usually activated with 500 ms voltage jumps to 0 mV and 40 mV. The bathroom was with a Solution of the following composition: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl 2 1.8 mM, MgCl 2 1 mM, HEPES 5 mM (titrated to pH 7.4 with NaOH). These experiments were carried out at room temperature. For data collection and analysis were used:
Geneclamp Amplifier (Axon Instruments, Foster City, USA) and MacLab D / A Converter and Software (ADlnstruments, Castle Hill, Australia). The substances according to the invention were tested by adding them to the bath solution in different concentrations. The effects of the substances were calculated as percent inhibition of the Kv1.5 control current obtained when no substance was added to the solution. The data were then extrapolated with the Hill equation to determine the inhibitory concentrations IC 50 for the respective substances.

Auf diese Weise wurden für die nachfolgend aufgeführten Verbindungen folgende IC50-Werte bestimmt:

Figure 00270001
In this way, the following IC 50 values were determined for the compounds listed below:
Figure 00270001

Untersuchung der Refraktärzeit an narkotisierten Schweinenexamination the refractory period on anesthetized pigs

Die Untersuchungen wurden am narkotisierten Schwein (n=11) durchgeführt wie von Knobloch et al. beschrieben (Knobloch K., Brendel J., Peukert S., Rosenstein B., Busch A.-E., Wirth K.-J., „Electrophysiological and antiarrhyhmic effects of the novel IKur channel blockers, S9947 and S20951, on left vs. right pig atrium in vivo in comparison with the IKr blockers dofetilide, azimilide, d,l-sotalol and ibutilide", Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 2002, 366: 482–487). Es wurde die Wirkung von Betablockern und IKur-Blockern auf die Refrakträrzeit des linken Vorhofs untersucht. Zunächst wurde die Wirkung der Einzelsubstanzen geprüft, danach die Wirkung der Kombination beider Einzelsubstanzen.The Investigations were carried out on anesthetized pigs (n = 11) as by Knobloch et al. (Knobloch K., Brendel J., Peukert S., Rosenstein B., Busch A.-E., Wirth K.-J., "Electrophysiological and antiarrhyhmic effects of the novel IKur channel blockers, S9947 and S20951, on left vs. right pig atrium in vivo in comparison with the IKr blockers dofetilide, azimilide, d, l-sotalol and ibutilide ", Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 2002, 366: 482-487). It was the effect of beta-blockers and IKur-blockers on the Refrakträrzeit of the left atrium. First, the effect of Individual substances tested, then the effect of combining both individual substances.

Methodenbeschreibung:Methods Description:

Es wurden männliche Schweine der deutschen Landrasse im Alter von 2–3 Monaten und einem Gewicht von 23–30kg verwendet.It became male Pigs of the German Landrace at the age of 2-3 months and weighing from 23-30kg used.

Die Schweine wurden mit 3m1 Rompun®2% (Xylocain 23.3mg/ml = 3mg/kg; intramuskulär injiziert) und 6ml Hostaket® (Ketamin 115mg/ml = 20mg/kg; intramuskulär injiziert) prämediziert. Die Narkose wurde mit einer intravenösen Bolusinjektion von 5ml Narcoren® (Pentobarbital 160mg/ml = 25–30mg/kg; i.v.) eingeleitet und kontinuierlich intravenös über einen Pentobarbitalperfusor mit 12-17mg/kg/h geführt. Nach Tracheotomie und Intubation wurden die Tiere mit Sauerstoff über einen Respirator beatmet. Es wurde eine linkslaterale Thorakotomie im fünften Interkostalraum durchgeführt. Die Lunge wurde mit Nähten retrahiert, der Herzbeutel geöffnet und mit Nähten gehalten, so dass das Herz in diesem wiegte. Die Spitze eines MAP PacingTM Elektrophysiologiekatheters (EP Technologies, Model 1675, Boston Scientific Corporation, 92257 La Garenne-Colombes Cedex, Frankreich) wurde dann auf die freie Wand des linken Vorhofs in rechtwinkliger Position plaziert und in einem Stativ unter konstantem Druck auf dem linken Vorhof fixiert. Die elektrische Stimulation wurde mit einem externen Herzstimulator der Firma Biotronik (UHS 20, Universial heart stimulator, Biotronik GmbH, 12359 Berlin, Deutschland) durchgeführt.The pigs were with 3m1 Rompun ® 2% (xylocaine 23.3mg / ml = 3mg / kg; intramuscularly) and 6ml Hostaket ® (ketamine 115 mg / ml = 20 mg / kg; intramuscularly) premedication. Anesthesia was induced with an intravenous bolus injection of 5ml Narcoren ® (pentobarbital 160 mg / ml = 25-30mg / kg; iv) and introduced continuously fed intravenously via a Pentobarbitalperfusor with 12-17mg / kg / h. After tracheostomy and intubation, the animals were ventilated with oxygen via a respirator. A left lateral thoracotomy was performed in the fifth intercostal space. The lungs were retracted with sutures, the pericardium opened and held with sutures, allowing the heart to rock in this. The tip of a MAP Pacing ™ electrophysiology catheter (EP Technologies, Model 1675, Boston Scientific Corporation, 92257 La Garenne-Colombes Cedex, France) was then placed on the free wall of the left atrium in a right angle position and in a tripod under constant pressure on the left Atrium fixed. The electrical stimulation was performed with an external heart stimulator from Biotronik (UHS 20, Universial heart stimulator, Biotronik GmbH, 12359 Berlin, Germany).

Messung der atrialen effektiven Refraktärzeit (AERP): Die elektrische atriale Antwort auf die externe Schrittmacherstimulation wurde über ein monophasisches Aktionspotential (MAP) visualisiert, das vom linken Vorhof über die Elektrophysiologiekatheter abgeleitet wurde. Einem konditionierenden Stimulationszyklus von 10 Basisintervallen (S1) in zweifacher Reizamplitudenschwelle folgte ein diastolischer, vorzeitig gekoppelter Extrastimulus (S2, 1ms Impulsdauer, 200ms Refraktärzeit), der bei einem 5ms Dekrement von einem Kopplungsintervall ausging, das 30ms über der erwarteten effektiven Refraktärzeit (AERP) lag. Das 5ms Dekrement des Kopplungsintervalls des Extrastimulus lief, bis der Vorhof keine Antwort in Form eines Aktionspotentials mehr produzierte. Das längste Kopplungsintervall, das kein atriales Aktionspotential mehr auslösen konnte, wurde als effektive Refraktärzeit verwendet. Die Refraktärzeit wurde jeweils bei drei basalen Zykluslängen, 240, 300 und 400ms) untersucht. Versuchsgruppen: Die alleinige Wirkung von Atenolol (Bolusgabe von 1 mg/kg) auf die Refraktärzeit wurden an einer separaten Gruppe von Schweinen (n=5) untersucht. In einer anderen Gruppe (n=6) wurde die Wirkung der Kombination von Beispiel 1 und dem Betablocker Atenolol untersucht: Nach einer basalen Periode wurde Vehikel verabreicht und die Refraktärzeiten bestimmt. Danach wurde die Verbindung des Beispiels 1 in einer Infusion von 3 mg/kg/h infundiert, um ein stabiles Plateau der Wirkung zu erzielen. Diese Untersuchung erlaubte die Beurteilung der Wirkung der alleinigen Gabe von Beispiel 1. Auf dem stabilem Plateau der Wirkung von Beispiel 1 konnnte die Wirkung von Atenolol (Bolusgabe von 1 mg/kg) beurteilt werden. In der Regel waren nämlich nach 1 h Infusion mit der Verbindung des Beispiels 1 die Refraktärzeiten auf einem stabilem Niveau erhöht.Measurement of Atrial Effective Refractory Period (AERP): The electrical atrial response to external pacemaker stimulation was visualized via a monophasic action potential (MAP) derived from the left atrium via the electrophysiology catheter. A conditioning stimulation cycle of 10 baseline intervals (S1) at 2X stimulus threshold was followed by a diastolic, prematurely coupled one Extrastimulus (S2, 1 ms pulse duration, 200 ms refractory period), which was based on a 5 ms decrement of a coupling interval that was 30 ms above the expected effective refractory period (AERP). The 5ms decrement of the coupling interval of the extra-stimulus rippled until the atria produced no response in the form of an action potential. The longest coupling interval, which could no longer trigger atrial action potential, was used as the effective refractory period. The refractory period was investigated in each case at three basal cycle lengths, 240, 300 and 400 ms). Experimental groups: The sole effect of atenolol (bolus dose of 1 mg / kg) on the refractory period was investigated in a separate group of pigs (n = 5). In another group (n = 6), the effect of the combination of Example 1 and the beta-blocker atenolol was investigated. After a basal period, vehicle was administered and refractory times determined. Thereafter, the compound of Example 1 was infused in an infusion of 3 mg / kg / h to achieve a stable plateau of action. This study allowed the evaluation of the effect of the sole administration of Example 1. On the stable plateau of the effect of Example 1, the effect of atenolol (bolus dose of 1 mg / kg) could be assessed. As a rule, after 1 h of infusion with the compound of Example 1, the refractory times were increased to a stable level.

Ergebnisse: Sowohl Betablocker (Tabelle 2) als auch IKur-Blocker (Tabelle 3) zeigten eine Verlängerung der Refraktärzeit. Die Kombination beider Wirkprinzipien führt zu einer deutlichen Wirkungsverstärkung, die bei den basalen Zykluslängen 300 und 400ms überadditiv war (Tabelle 3).Results: Both beta blockers (Table 2) and IKur blockers (Table 3) showed an extension the refractory period. The combination of the two principles of action leads to a significant increase in the effect of at the basal cycle lengths 300 and 400ms superadditive was (Table 3).

Tabelle 2: Refraktärzeiten in Millisekunden nach Gabe von Atenolol (1 mg/kg als Bolus; i.v.) am linken Vorhof des Schweins (n=5) bei drei basalen Zykluslängen (240, 300 und 400ms). p < 0.05.

Figure 00300001
Table 2: Refractory times in milliseconds after administration of atenolol (1 mg / kg as bolus; iv) in the left atrium of the pig (n = 5) at three basal cycle lengths (240, 300 and 400 ms). p <0.05.
Figure 00300001

Tabelle 3: Refraktärzeiten in Millisekunden nach kombinierter Gabe des IKur-Blockers Verbindung des Beispiels 1 und Betablocker Atenolol am linken Vorhof des Schweins (n=6) bei drei basalen Zykluslängen (240, 300 und 400ms). Die Verbindung des Beispiels 1 wurde in einer Dosis von 3 mg/kg/h infundiert. Nach 1 h Infusion, auf dem Plateau der Wirkung der Verbindung des Beispiels 1, wurde 1 mg/kg Atenolol als Bolus verabreicht. # p < 0.01 vs. Kontrolle, * p < 0.01 Atenolol vs. Verbindung des Beispiels 1.

Figure 00300002
Table 3: Refractory times in milliseconds after combined administration of the IKur blocker Compound of Example 1 and beta-blocker atenolol on the left atrial porcine (n = 6) at three basal cycle lengths (240, 300 and 400ms). The compound of Example 1 was infused at a dose of 3 mg / kg / h. After 1 h of infusion, on the plateau of action of the compound of Example 1, 1 mg / kg of atenolol was administered as a bolus. # p <0.01 vs. Control, * p <0.01 atenolol vs. Compound of Example 1.
Figure 00300002

Claims (12)

Kombination aus einem oder mehreren Betablockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib
Figure 00310001
worin bedeuten R(1) Alkyl mit 3, 4 oder 5 C-Atomen oder Chinolinyl, R(2) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Cyclopropyl; R(3) Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; A -CnH2n-; n 0, 1 oder 2; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, CN, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; B -CmH2m-; m 1 oder 2; R(8) Alkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; R(9) C(O)OR(10) oder COR(10); R(10) -CxH2x-R(11); x 0, 1 oder 2; R(11) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; und/oder ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.Combination of one or more beta-blockers and one or more compounds of formula Ia and / or Ib
Figure 00310001
wherein R (1) is alkyl having 3, 4 or 5 C atoms or quinolinyl, R (2) is alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms or cyclopropyl; R (3) phenyl or pyridyl, wherein phenyl and pyridyl are unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , OCF 3 , alkyl having 1, 2 or 3 C atoms and alkoxy with 1, 2 or 3 C atoms; A -C n H 2n -; n is 0, 1 or 2; R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, CF 3 , OCF 3 , CN, alkyl having 1, 2 or 3 C atoms, alkoxy having 1, 2 or 3 carbon atoms; B -C m H 2m -; m is 1 or 2; R (8) is alkyl having 2 or 3 carbon atoms, phenyl or pyridyl, wherein phenyl and pyridyl are unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from among Group consisting of F, Cl, CF 3 , OCF 3 , alkyl having 1, 2 or 3 C atoms and alkoxy having 1, 2 or 3 C atoms; R (9) C (O) OR (10) or COR (10); R (10) -C x H 2x -R (11); x 0, 1 or 2; R (11) phenyl, wherein phenyl is unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , OCF 3 , alkyl having 1, 2 or 3 C atoms and alkoxy having 1, 2 or 3 carbon atoms; and / or their pharmaceutically acceptable salts. Kombination aus einem oder mehreren Betablockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon nach Anspruch 1, wobei die Betablocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Bisoprolol, Esmolol, Carteolol, Bupranolol, Mepindolol, Penbutolol, Celiprolol, Talinol.Combination of one or more beta-blockers and from one or more compounds of the formula Ia and / or Ib and / or physiologically compatible Salts according to claim 1, wherein the betablockers are selected from the group Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, oxprenolol, propranolol, alprenolol, pindolol, bisoprolol, Esmolol, carteolol, bupranolol, mepindolol, penbutolol, celiprolol, Talinol. Kombination aus einem oder mehreren Betablockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon nach Anspruch 1 und/oder 2, wobei die Betablocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol.Combination of one or more beta-blockers and from one or more compounds of the formula Ia and / or Ib and / or physiologically compatible Salts according to claim 1 and / or 2, wherein the betablockers are selected from the group Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol. Kombination aus einem oder mehreren Betablockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Betablocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, und wobei die Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib ausgewählt sind aus der Gruppe 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid, 2'-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid, 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-2,4-difluorbenzylamid, (S)-2'-(α-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid, 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid, 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl-benzamid, (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1-phenyl-propyl)-benzamid und/oder deren physiologisch verträglichen Salzen.Combination of one or more beta-blockers and from one or more compounds of the formula Ia and / or Ib and / or physiologically compatible Salts thereof according to one or more of claims 1 to 3, wherein the beta-blockers selected are from the group Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, oxprenolol, propranolol, alprenolol, pindolol, and where the compounds of formula Ia and / or Ib are selected from the group 2 '- {[2- (4-methoxy-phenyl) -acetylamino] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridin-3-yl-ethyl) -amide, 2 '- (Benzyloxycarbonylamino-methyl) biphenyl-2-carboxylic acid 2- (2-pyridyl) ethylamide, 2 '- {[2- (4-methoxy-phenyl) -acetylamino] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid-2,4-difluorbenzylamid, (S) -2 '- (α-methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl) biphenyl-2-carboxylic acid 2- (2-pyridyl) ethylamide, 2- (butyl-1-sulfonylamino) -N- [1 (R) - (6-methoxy-pyridin-3-yl) propyl] benzamide, 2- (butyl-1-sulfonylamino) -N- (cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl) -5-methyl-benzamide, (S) -5-fluoro-2- (quinoline-8-sulfonylamino) - N- (1-phenyl-propyl) -benzamide and / or their physiologically tolerable Salt. Kombinationen aus Betablockern und aus Verbindungen der Formel Ia oder 1b nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Komponenten auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen können: 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid und Atenolol, 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid und Atenolol, 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl-benzamid und Atenolol, (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid und Atenolol.Combinations of beta-blockers and compounds of the formula Ia or 1b according to one or more of claims 1 to 4, wherein the components also in the form of their physiologically acceptable Salts may be present: 2 '- {[2- (4-methoxy-phenyl) -acetylamino] -methyl} -biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridin-3-yl-ethyl) -amide and atenolol, 2- (butyl-1-sulfonylamino) -N- [1 (R) - (6-methoxy-pyridin-3-yl) propyl] benzamide and atenolol, 2- (butyl-1-sulfonylamino) -N- (cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl) -5-methyl-benzamide and atenolol, (S) -5-fluoro-2- (quinoline-8-sulfonylamino) -N- (1-phenyl-propyl) -benzamide and atenolol. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend ein Kombination aus einem oder mehreren Betablockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon gemäß eines oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 5 als Wirkstoff, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen und gegebenenfalls noch einem oder mehreren anderen pharmakologischen Wirkstoffen.Pharmaceutical preparation containing a combination one or more beta-blockers and one or more Compounds of the formula Ia and / or Ib and / or physiologically compatible Salts thereof according to one or more of the claims 1 to 5 as an active ingredient, together with pharmaceutically acceptable carrier and Additives and optionally one or more others pharmacological agents. Erzeugnis enthaltend eine Kombination aus einem oder mehreren Betablockern und aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib und/oder physiologisch verträglicher Salze davon gemäß eines oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 5 zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern.Product containing a combination of one or several beta-blockers and one or more compounds of Formula Ia and / or Ib and / or physiologically compatible Salts thereof according to one or more of the claims 1 to 5 for simultaneous, separate or graduated Use for the therapy or prophylaxis of atrial fibrillation or atrial flutter. Verwendung eines oder mehrerer Betablocker zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib
Figure 00340001
zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern, worin bedeuten R(1) Alkyl mit 3, 4 oder 5 C-Atomen oder Chinolinyl, R(2) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Cyclopropyl; R(3) Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; A -CnH2n-; n 0, 1 oder 2; R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, CN, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; B -CmH2m-; m 1 oder 2; R(8) Alkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl oder Pydidyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; R(9) C(O)OR(10) oder COR(10); R(10) -CxH2x-R(11); x 0, 1 oder 2; R(11) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1, 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1, 2 oder 3 C-Atomen; sowie ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.Use of one or more betablockers together with one or more compounds of the formula Ia and / or Ib
Figure 00340001
for the manufacture of a medicament for the therapy or prophylaxis of atrial fibrillation or atrial flutter, wherein R is (1) alkyl having 3, 4 or 5 C atoms or quinolinyl, R (2) is alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms or cyclopropyl; R (3) phenyl or pyridyl, wherein phenyl and pyridyl are unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , OCF 3 , alkyl having 1, 2 or 3 C atoms and alkoxy with 1, 2 or 3 C atoms; A -C n H 2n -; n is 0, 1 or 2; R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, CF 3 , OCF 3 , CN, alkyl having 1, 2 or 3 C atoms, alkoxy having 1, 2 or 3 carbon atoms; B -C m H 2m -; m is 1 or 2; R (8) is alkyl having 2 or 3 C atoms, phenyl or pydidyl, where phenyl and pyridyl are unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , OCF 3 , alkyl with 1, 2 or 3 C atoms and alkoxy having 1, 2 or 3 C atoms; R (9) C (O) OR (10) or COR (10); R (10) -C x H2 x -R (11); x 0, 1 or 2; R (11) phenyl, wherein phenyl is unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , OCF 3 , alkyl having 1, 2 or 3 C atoms and alkoxy having 1, 2 or 3 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts. Verwendung eines oder mehrerer Betablocker zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern nach Anspruch 8, wobei die Betablocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Bisoprolol, Esmolol, Carteolol, Bupranolol, Mepindolol, Penbutolol, Celiprolol, Talinol.Use one or more beta-blockers together with one or more compounds of the formula Ia and / or Ib and / or a physiologically tolerable Salt thereof for the manufacture of a medicament for therapy or Prophylaxis of atrial fibrillation or atrial flutter after Claim 8, wherein the beta-blockers are selected from the group atenolol, Carvedilol, nadolol, pindolol, acebutolol, metoprolol, oxprenolol, Propranolol, alprenolol, pindolol, bisoprolol, esmolol, carteolol, Bupranolol, mepindolol, penbutolol, celiprolol, talinol. Verwendung eines oder mehrerer Betablocker zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern nach Anspruch 8 und/oder 9, wobei die Betablocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol.Use one or more beta-blockers together with one or more compounds of the formula Ia and / or Ib and / or a physiologically tolerable Salt thereof for the manufacture of a medicament for therapy or Prophylaxis of atrial fibrillation or atrial flutter after Claim 8 and / or 9, wherein the beta-blockers are selected from the group Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, propranolol, alprenolol, pindolol. Verwendung eines oder mehrerer Betablocker zusammen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 10, wobei die Betablocker ausgewählt sind aus der Gruppe Atenolol, Carvedilol, Nadolol, Pindolol, Acebutolol, Metoprolol, Oxprenolol, Propranolol, Alprenolol, Pindolol, und wobei die Verbindungen der Formel Ia und/oder Ib ausgewählt sind aus der Gruppe 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid, 2'-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid, 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-2,4-difluorbenzylamid, (S)-2'-(α-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid, 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid, 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl-benzamid, (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid und/oder deren physiologisch verträglichen Salze.Use of one or more betablockers together with one or more compounds of the formula Ia and / or Ib and / or a physiologically tolerable salt thereof for the manufacture of a medicament for the therapy or prophylaxis of atrial fibrillation or atrial flutter according to one or more of Claims 8 to 10, wherein the beta-blockers are selected from the group atenolol, carvedilol, nadolol, pindolol, acebutolol, metoprolol, oxprenolol, propranolol, alprenolol, pindolol, and wherein the compounds of formula Ia and / or Ib are selected from the group 2 '- {[2 - (4-methoxy-phenyl) -acetylamino] -methyl} -biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridin-3-yl-ethyl) -amide, 2 '- (benzyloxycarbonylamino-methyl) -biphenyl-2-carboxylic acid 2- (2-pyridyl) ethylamide, 2 '- {[2- (4-methoxy-phenyl) -acetylamino] -methyl} -biphenyl-2-carboxylic acid 2,4-difluorobenzylamide, (S) -2'- (α-methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl) biphenyl-2-carboxylic acid 2- (2-pyridyl) ethylamide, 2- (Butyl-1-sulfonylamino) -N- [1 (R) - (6-methoxy-pyridin-3-yl) -propyl] -benzamide, 2- (butyl-1-sulfonylamino) -N- (cyclopropyl pyridin-3-ylmethyl) -5-methyl-benzamide, (S) -5-fluoro-2- (quinoline-8-sulfonylamino) -N- (1-phenyl-propyl) -benzamide and / or its physiologically acceptable salts. Verwendung folgender Kombinationen aus Betablockern zusammen mit Verbindungen der Formel Ia oder Ib zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von atrialer Fibrillation oder atrialem Flattern nach einem oder mehreren der Ansprüche 8 bis 11, wobei die Komponenten auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen können: 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid und Atenolol, 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid und Atenolol, 2-(Butyl-l-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl- benzamid und Atenolol, (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1-phenyl-propyl)-benzamid und Atenolol.Use of the following combinations of beta-blockers together with compounds of the formula Ia or Ib for the preparation a drug for the therapy or prophylaxis of atrial fibrillation or atrial fluttering according to one or more of claims 8 to 11, wherein the components also in the form of their physiologically acceptable Salts may be present: 2 '- {[2- (4-methoxy-phenyl) -acetylamino] -methyl} -biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridin-3-yl-ethyl) -amide and atenolol, 2- (butyl-1-sulfonylamino) -N- [1 (R) - (6-methoxy-pyridin-3-yl) propyl] benzamide and atenolol, 2- (butyl-l-sulfonylamino) -N- (cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl) -5-methyl- benzamide and atenolol, (S) -5-fluoro-2- (quinoline-8-sulfonylamino) - N- (1-phenylpropyl) benzamide and atenolol.
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