DE10327472A1

DE10327472A1 - New thia-epothilone derivatives useful in the preparation of medicaments for the treatment of cancer

Info

Publication number: DE10327472A1
Application number: DE10327472A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Richter
Original assignee: Morphochem AG fuer Kombinatorische Chemie
Current assignee: Richter Wolfgang Dr 81243 Muenchen De
Priority date: 2003-06-18
Filing date: 2003-06-18
Publication date: 2005-01-13

Abstract

Thia-epothilone derivatives (I) and their salts, solvates, hydrates or formulations are new. Thia-epothilone derivatives of formula (I) and their salts, solvates, hydrates or formulations are new. [Image] A : hetero(cyclo)alkyl or heteroaryl(alkyl); U : H, halo, (hetero)alkyl or heteroaryl(alkyl); G-E : alkene derivatives of formulae (i and ii), cyclopropanone derivatives of formulae (iii and iv) or part of an optionally substituted phenyl ring; R' : F or 1-3C alkyl; R 1>1-4C alkyl, 1-4C alkenyl, 1-4C alkynyl or 3-4C cycloalkyl; L-V-W : CH=CH-CH, CH 2CH 2CH or CH 2CH=C (where the double bonds may be cis or trans isomers); n : 0-2; X : O or NR 2>; R 2>H, alkenyl, alkynyl, (hetero)alkyl, (hetero)aryl, (alkyl)cycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroarylalkyl; R 3>, R 4>H or 1-4C alkyl; and R 3>R 4>3-4C cycloalkyl. ACTIVITY : Cytostatic. No details of tests for cytostatic activity are given. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Epothilone ( DE 4138042 ) sind Naturstoffe mit außerordentlicher biologischer Wirkung, z.B. als Mitosehemmer, Mikrotubuli-modifizierende Agenzien, Cytotoxica oder Fungizide. Insbesondere verfügen sie über Paclitaxel-ähnliche Eigenschaften und übertreffen Paclitaxel (Taxol^®) in einigen Tests noch an Aktivität. Einige Derivate befinden sich derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von Krebsleiden (Nicolaou et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2014-2045; Flörsheimer et al. Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 951-968).Epothilones ( DE 4138042 ) are natural substances with an extraordinary biological activity, for example as mitosis inhibitors, microtubule-modifying agents, cytotoxics or fungicides. In particular, they have paclitaxel-like properties and exceed paclitaxel (Taxol ^®) in some tests still in activity. Some derivatives are currently in clinical trials for the treatment of cancer (Nicolaou et al., Angew Chem, Int. Ed., 1998, 37, 2014-2045, Flörsheimer et al., Expert Opin., Ther., Patents, 2001, 11, 951-968 ).

Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Epothilonartige Derivate bereitzustellen, die ein besseres Profil bezüglich ihres präklinischen und klinischen Entwicklungspotentials aufweisen.aim The present invention was to provide novel epothilone-like derivatives provide a better profile in terms of their preclinical and clinical development potential.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

worin
A ein C₁-C₄-Alkyl- oder ein C₁-C₄-Heteroalkylrest ist,
U ein gegebenenfalls substituierter Heteroaryl- oder ein Heteroarylalkylrest ist,
G–E aus folgenden Gruppen ausgewählt ist,

wobei R² ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄ Alkylgruppe ist,
R¹ eine C₁-C₄-Alkyl- oder eine C₃-C₄-Cycloalkylgruppe ist,
X ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR³ ist, wobei R³ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist und
Y ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel CO, SO oder SO₂ ist,
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.The present invention relates to compounds of the general formula (I):

wherein
A is a C ₁ -C ₄ alkyl or a C ₁ -C ₄ heteroalkyl radical,
U is an optionally substituted heteroaryl or a heteroarylalkyl radical,
G-E is selected from the following groups,

wherein R ^{2 is} a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group,
R ^{1 is} a C ₁ -C ₄ -alkyl or a C ₃ -C ₄ -cycloalkyl group,
X is an oxygen atom or a group of the formula NR ³ , wherein R ^{3 is} a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical is and
Y is a sulfur atom or a group of the formula CO, SO or SO ₂ ,
or a pharmacologically acceptable salt, solvate, hydrate or pharmacologically acceptable formulation thereof.

Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.Of the Expression alkyl refers to a saturated, straight-chain or branched one Hydrocarbon group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms has, e.g. the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, n-hexyl, 2,2-dimethylbutyl or n-octyl group.

Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Ethenyl-, Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe. Bevorzugt weisen Alkenylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Doppelbindungen bzw. Alkinylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Dreifachbindungen auf.The expressions Alkenyl and alkynyl refer to at least partially unsaturated, straight-chain or branched hydrocarbon groups containing 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, especially preferably 2 to 6 carbon atoms, for. The ethenyl, Allyl, acetylenyl, propargyl, isoprenyl or hex-2-enyl group. Alkenyl groups preferably have one or two (particularly preferably a) double bonds or alkynyl groups one or two (especially prefers a) triple bonds.

Des weiteren beziehen sich die Begriffe Alkyl, Alkenyl und Alkinyl auf Gruppen, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom (bevorzugt F oder Cl) ersetzt sind wie z. B. die 2,2,2-Trichlorethyl-, oder die Trifluormethylgruppe.Of others include the terms alkyl, alkenyl and alkynyl Groups in which one or more hydrogen atoms are represented by a halogen atom (preferably F or Cl) are replaced such. The 2,2,2-trichloroethyl, or the trifluoromethyl group.

Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Bor-, Selen-, Silizium- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff). Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acylalkyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Acyloxyalkyl, Carboxyalkylamid oder Alkoxycarbonyloxy.The term heteroalkyl refers to an alkyl, an alkenyl or an alkynyl group in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, phosphorus, boron, selenium, Silicon or sulfur atom are replaced (preferably oxygen, sulfur or nitrogen). The term heteroalkyl further refers to a carboxylic acid or derivative of a carboxylic acid tete group such. Acyl, acylalkyl, alkoxycarbonyl, acyloxy, acyloxyalkyl, carboxyalkylamide or alkoxycarbonyloxy.

Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Gruppen der Formeln R^a-O-Y^a-, R^a-S-Y^a-, R^a-N(R^b)-Y^a-, R^a-CO-Y^a-, R^a-O-CO-Y^a-, R^a-CO-O-Y^a-, R^a-CO-N(R^b)-Y^a-, R^a-N(R^b)-CO-Y^a-, R^a-O-CO-N(R^b)-Y^a-, R^a-N(R^b)-CO-O-Y^a-, R^a-N(R^b)-CO-N(R^c)-Y^a-, R^a-O-CO-O-Y^a-, R^a-N(R^b)-C(=NR^d)-N(R^c)-Y^a-, R^a-CS-Y^a-, R^a-O-CS-Y^a-, R^a-CS-O-Y^a-, R^a-CS-N(R^b)-Y^a-, R^a-N(R^b)-CS-Y^a-, R^a-O-CS-N(R^b)-Y^a-, R^a-N(R^b)-CS-O-Y^a-, R^a-N(R^b)-CS-N(R^c)-Y^a-, R^a-O-CS-O-Y^a-, R^a-S-CO-Y^a-, R^a-CO-S-Y^a-, R^a-S-CO-N(R^b)-Y^a-, R^a-N(R^b)-CO-S-Y^a-, R^a-S-CO-O-Y^a-, R^a-O-CO-S-Y^a-, R^a-S-CO-S-Y^a-, R^a-S-CS-Y^a-, R^a-CS-S-Y^a-, R^a-S-CS-N(R^b)-Y^a-, R^a-N(R^b)-CS-S-Y^a-, R^a-S-CS-O-Y^a-, R^a-O-CS-S-Y^a-, wobei R^a ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, eine C₂-C₆-Alkenyl- oder eine C₂-C₆-Alkinylgruppe; R^b ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, eine C₂-C₆-Alkenyl- oder eine C₂-C₆-Alkinylgruppe; R^c ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, eine C₂-C₆-Alkenyl- oder eine C₂-C₆-Alkinylgruppe; R^d ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, eine C₂-C₆-Alkenyl- oder eine C₂-C₆-Alkinylgruppe und Y^a eine direkte Bindung, eine C₁-C₆-Alkylen-, eine C₂-C₆-Alkenylen- oder eine C₂-C₆-Alkinylengruppe ist, wobei jede Heteroalkylgruppe mindestens ein Kohlenstoffatom enthält und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können. Konkrete Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, tert-Butyloxy, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, iso-Propylethylamino, Methyl-aminomethyl, Ethylaminomethyl, Di-iso-Propylaminoethyl, Enolether, Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryloxy, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxy-carbonyl, N-Ethyl-N-Methylcarbamoyl oder N-Methylcarbamoyl. Weitere Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Nitril-, Isonitril, Cyanat-, Thiocyanat-, Isocyanat-, Isothiocyanat und Alkylnitrilgruppen.Examples of heteroalkyl groups are groups of the formulas R ^a -OY ^a , R ^a -SY ^a , R ^a -N (R ^b ) -Y ^a , R ^a -CO-Y ^a , R ^a -O-CO- Y ^a -, R ^a -CO-OY ^a -, R ^a -CO-N (R ^b) -Y ^a -, R ^a -N (R ^b) -CO-Y ^a -, R ^a -O-CO- N (R ^b ) -Y ^a -, R ^a -N (R ^b ) -CO-OY ^a -, R ^a -N (R ^b ) -CO-N (R ^c ) -Y ^a -, R ^a -O -CO-OY ^a -, R ^a -N (R ^b ) -C (= NR ^d ) -N (R ^c ) -Y ^a -, R ^a -CS-Y ^a -, R ^a -O-CS-Y ^a -, R ^a -CS-OY ^a -, R ^a -CS-N (R ^b ) -Y ^a -, R ^a -N (R ^b ) -CS-Y ^a -, R ^a -O-CS-N (R ^b ) -Y ^a -, R ^a -N (R ^b ) -CS-OY ^a -, R ^a --N (R ^b ) -CS-N (R ^c ) -Y ^a -, R ^a -O- CS-OY ^a -, R ^a -SCO-Y ^a -, R ^a --CO - SY ^a -, R ^a -S - CO - N (R ^b ) - Y ^a -, R ^a --N (R ^b ) -CO-SY ^a -, R ^a -S-CO-OY ^a -, R ^a -O-CO-SY ^a -, R ^a -S-CO-SY ^a -, R ^a -S-CS-Y ^a R ^a -CS-SY ^a -, R ^a -S-CS-N (R ^b ) -Y ^a -, R ^a -N (R ^b ) -CS-SY ^a -, R ^a -S-CS- OY ^a -, R ^a -O-CS-SY ^a -, wherein R ^{a represents} a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ alkyl, a C ₂ -C ₆ alkenyl or a C ₂ -C ₆ alkynyl group; R ^{b is} a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ -alkyl, a C ₂ -C ₆ -alkenyl or a C ₂ -C ₆ -alkynyl group; R ^{c is} a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ -alkyl, a C ₂ -C ₆ -alkenyl or a C ₂ -C ₆ -alkynyl group; R ^{d is} a hydrogen atom, a C ₁ -C ₆ -alkyl, a C ₂ -C ₆ -alkenyl or a C ₂ -C ₆ -alkynyl group and Y ^{a is} a direct bond, a C ₁ -C ₆ -alkylene, is a C ₂ -C ₆ alkenylene or a C ₂ -C ₆ alkynylene group, each heteroalkyl group containing at least one carbon atom and one or more hydrogen atoms may be replaced by fluorine or chlorine atoms. Concrete examples of heteroalkyl groups are methoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, tert-butyloxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, iso-propylethylamino, methylaminomethyl, ethylaminomethyl, di-iso -Propylaminoethyl, enol ether, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, acetyl, propionyl, butyryloxy, acetyloxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl or N-methylcarbamoyl. Further examples of heteroalkyl groups are nitrile, isonitrile, cyanate, thiocyanate, isocyanate, isothiocyanate and alkylnitrile groups.

Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (z. B. Cycloalkenyl) cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe (bevorzugt 1 oder 2) aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH₂, =NH oder NO₂-Gruppen ersetzt sind also z. B. cyclische Ketone wie z. B. Cyclohexanon, 2-Cyclohexenon oder Cyclopentanon. Weitere konkrete Beispiele für Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Spiro[4,5]decanyl-, Norborny-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexadienyl-, Decalinyl-, Cubanyl-, Bicyclo[4.3.0]nonyl-, Tetralin-, Cyclopentylcyclohexyl-, Fluorcyclohexyl- oder die Cyclohex-2-enyl-Gruppe.The term cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated (eg, cycloalkenyl) cyclic group having one or more rings (preferably 1 or 2) forming a skeleton having from 3 to 14 carbon atoms, preferably from 3 to 10 ( in particular 3, 4, 5, 6 or 7) carbon atoms. The term cycloalkyl furthermore refers to groups in which one or more hydrogen atoms have been replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, OO, SH, SS, NH ₂ , NHNH or NO ₂ groups z. B. cyclic ketones such as. As cyclohexanone, 2-cyclohexenone or cyclopentanone. Further specific examples of cycloalkyl groups are the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, spiro [4,5] decanyl, norbornyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexadienyl, decalinyl, cubanyl, bicyclo [4.3.0] nonyl , Tetralin, cyclopentylcyclohexyl, fluorocyclohexyl or the cyclohex-2-enyl group.

Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Ring-Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heterocycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen. Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH₂, =NH oder NO₂-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Piperidyl-, Morpholinyl-, Urotropinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrothiophenyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuryl-, Oxacyclopropyl-, Azacyclopropyl- oder 2-Pyrazolinyl-Gruppe sowie Lactame, Lactone, cyclische Imide und cyclische Anhydride.The term heterocycloalkyl refers to a cycloalkyl group as defined above in which one or more (preferably 1, 2 or 3) ring carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or sulfur atom (preferably oxygen, Sulfur or nitrogen) are replaced. A heterocycloalkyl group preferably has 1 or 2 rings with 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) ring atoms. The term heterocycloalkyl furthermore refers to groups in which one or more hydrogen atoms have been replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, OO, SH, SS, NH ₂ , NHNH or NO ₂ groups. Examples are the piperidyl, morpholinyl, urotropinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, oxacyclopropyl, azacyclopropyl or 2-pyrazolinyl group as well as lactams, lactones, cyclic imides and cyclic anhydrides.

Der Ausdruck Alkylcycloalkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen enthalten, z. B. Alkylcycloalkyl-, Alkylcycloalkenyl-, Alkenylcycloalkyl- und Alkinylcycloalkylgruppen. Bevorzugt enthält eine Alkylcycloalkylgruppe eine Cycloalkylgruppe, die einen oder zwei Ringsysteme aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Kohlenstoffatome enthält und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.Of the Expression alkylcycloalkyl refers to groups that are equivalent the above definitions both cycloalkyl and alkyl, alkenyl or alkynyl groups, e.g. B. alkylcycloalkyl, alkylcycloalkenyl, Alkenylcycloalkyl and alkynylcycloalkyl groups. Preferably contains one Alkylcycloalkyl group is a cycloalkyl group containing one or two Having ring systems which form a scaffold, which 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) contains carbon atoms and a or two alkyl, alkenyl or alkynyl groups having 1 or 2 to 6 carbon atoms.

Der Ausdruck Heteroalkylcycloalkyl bezieht sich auf Alkylcycloalkylgruppen, wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heteroakylcycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringsysteme mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen und eine oder zwei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Heteroalkylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Gruppen sind Alkylheterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkenyl, Alkenyl-heterocycloalkyl, Alkinylheterocycloalkyl, Heteroalkyl-cycloalkyl, Heteroalkylheterocycloalkyl und Heteroalkylheterocylcloalkenyl, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind.Of the Term heteroalkylcycloalkyl refers to alkylcycloalkyl groups, as defined above, in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms through an oxygen, nitrogen, silicon, Selenium, phosphorus or sulfur atom (preferably oxygen, sulfur or nitrogen) are replaced. Preferably has a Heteroakylcycloalkylgruppe 1 or 2 ring systems with 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) ring atoms and one or two alkyl, alkenyl, alkynyl or heteroalkyl groups with 1 or 2 to 6 carbon atoms. Examples of such groups are alkylheterocycloalkyl, alkylheterocycloalkenyl, alkenyl-heterocycloalkyl, Alkynylheterocycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heteroalkylheterocycloalkyl and heteroalkyl heterocycloalkenyl wherein the cyclic groups saturated or mono-, di- or triunsaturated.

Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 6 bis 14 Kohlen stoffatome, vorzugsweise 6 bis 10 (insbesondere 6) Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Aryl (bzw. Ar) bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH₂, oder NO₂-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl-, 2-Fluorphenyl, Anilinyl-, 3-Nitrophenyl oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.The term aryl or Ar refers to an aromatic group containing one or more rings has, and is formed by a skeleton which contains 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10 (especially 6) carbon atoms. The term aryl (or Ar) furthermore refers to groups in which one or more hydrogen atoms have been replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, SH, NH ₂ or NO ₂ groups. Examples are the phenyl, naphthyl, biphenyl, 2-fluorophenyl, anilinyl, 3-nitrophenyl or 4-hydroxyphenyl group.

Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Ringatome, vorzugsweise 5 bis 10 (insbesondere 5 oder 6) Ringatome enthält und ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefel-Ringatome (bevorzugt O, S oder N) enthält. Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH₂, oder NO₂-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Phenylpyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Isoxazolyl-, Indazolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Pyridazinyl-, Chinolinyl-, Purinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Pyrimidyl-, 2,3'-Bifuryl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppen.The term heteroaryl refers to an aromatic group which has one or more rings and is formed by a skeleton which contains 5 to 14 ring atoms, preferably 5 to 10 (in particular 5 or 6) ring atoms, and one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur ring atoms (preferably O, S or N). The term heteroaryl furthermore refers to groups in which one or more hydrogen atoms have been replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, SH, NH ₂ or NO ₂ groups. Examples are 4-pyridyl, 2-imidazolyl, 3-phenylpyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, pyridazinyl, quinolinyl, purinyl, Carbazolyl, acridinyl, pyrimidyl, 2,3'-bifuryl, 3-pyrazolyl and isoquinolinyl groups.

Der Ausdruck Aralkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Cycloalkylgruppen enthalten, wie z. B. Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Arylalkinyl-, Arylcycloalkyl-, Arylcycloalkenyl-, Alkylarylcycloalkyl- und Alkylarylcycloalkenylgruppen. Konkrete Beispiele für Aralkyle sind Toluol, Xylol, Mesitylen, Styrol, Benzylchlorid, o-Fluortoluol, 1H-Inden, Tetralin, Dihydronaphthaline, Indanon, Phenylcyclopentyl, Cumol, Cyclo-hexylphenyl, Fluoren und Indan. Bevorzugt enthält eine Aralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder 2 Ringe) mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen.Of the Expression Aralkyl refers to groups which correspond to the above definitions both aryl and alkyl, alkenyl, alkynyl and / or cycloalkyl groups, such as. Arylalkyl, arylalkenyl, Arylalkynyl, arylcycloalkyl, arylcycloalkenyl, alkylarylcycloalkyl and alkylarylcycloalkenyl groups. Concrete examples of aralkyls are toluene, xylene, mesitylene, styrene, benzyl chloride, o-fluorotoluene, 1H-indene, tetralin, dihydronaphthalenes, indanone, phenylcyclopentyl, Cumene, cyclohexylphenyl, fluorene and indane. Preferably contains one Aralkyl group one or two aromatic ring systems (1 or 2 rings) having from 6 to 10 carbon atoms and one or two alkyl, alkenyl and / or alkynyl groups having 1 or 2 to 6 carbon atoms and / or a cycloalkyl group having 5 or 6 ring carbon atoms.

Der Ausdruck Heteroaralkyl bezieht sich auf eine Aralkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor-, Bor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind, d. h. auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkylgruppen enthalten. Bevorzugt enthält eine Heteroaralkylgruppe ein oder zwei aromatische Ringsysteme (1 oder 2 Ringe) mit 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen, wobei 1, 2, 3 oder 4 dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sind.Of the Expression Heteroaralkyl refers to an aralkyl group as above in which one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) carbon atoms are defined by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus, boron or sulfur atom (preferably oxygen, sulfur or nitrogen) are replaced, d. H. on groups, according to the definitions above both aryl or heteroaryl as well as alkyl, alkenyl, alkynyl and / or Heteroalkyl and / or cycloalkyl and / or heterocycloalkyl groups contain. Preferably contains one Heteroaralkyl group one or two aromatic ring systems (1 or 2 rings) with 5 or 6 to 10 carbon atoms and one or two Alkyl, alkenyl and / or alkynyl groups having 1 or 2 to 6 carbon atoms and / or a cycloalkyl group having 5 or 6 ring carbon atoms, wherein 1, 2, 3 or 4 of these carbon atoms by oxygen, sulfur or nitrogen atoms are replaced.

Beispiele sind Arylheteroalkyl-, Arylheterocycloalkyl-, Arylheterocycloalkenyl-, Arylalkylheterocycloalkyl-, Arylalkenylheterocycloalkyl-, Arylalkinylheterocycloalkyl-, Arylalkylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkyl-, Heteroarylalkenyl-, Heteroarylalkinyl-, Heteroarylheteroalkyl-, Heteroarylcycloalkyl-, Heteroarylcycloalkenyl-, Heteroarylheterocycloalkyl-, Heteroarylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkylcycloalkyl-, Heteroarylalkylheterocycloalkenyl-, Heteroarylheteroalkylcycloalkyl-, Heteroarylheteroalkylcycloalkenyl- und Heteroarylheteroalkylheterocycloalkyl-Gruppen, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind. Konkrete Beispiele sind die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzoyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl-, 4-Methylpyridino-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 4-Ethoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Carboxyphenylalkylgruppe.Examples are arylheteroalkyl, arylheterocycloalkyl, arylheterocycloalkenyl, Arylalkylheterocycloalkyl, arylalkenylheterocycloalkyl, arylalkynylheterocycloalkyl, Arylalkylheterocycloalkenyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, Heteroarylalkynyl, heteroarylheteroalkyl, heteroarylcycloalkyl, Heteroarylcycloalkenyl, heteroarylheterocycloalkyl, heteroarylheterocycloalkenyl, Heteroarylalkylcycloalkyl, heteroarylalkylheterocycloalkenyl, Heteroarylheteroalkylcycloalkyl, heteroarylheteroalkylcycloalkenyl and heteroarylheteroalkylheterocycloalkyl groups, wherein the cyclic ones Groups saturated or mono-, di- or triunsaturated. Concrete examples are the tetrahydroisoquinolinyl, benzoyl, 2- or 3-ethyl-indolyl, 4-methylpyridino, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 2-, 3- or 4-carboxyphenylalkyl group.

Die Ausdrücke Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH₂, =NH oder NO₂-Gruppen ersetzt sind.The terms cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl and heteroaralkyl also refer to groups in which one or more hydrogen atoms of such groups are represented by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, OO, SH, = S, NH ₂ , = NH or NO ₂ groups are replaced.

Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH₂, =NH oder NO₂-Gruppen ersetzt sind. Dieser Ausdruck bezieht sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten C₁-C₆ Alkyl-, C₂-C₆ Alkenyl-, C₂-C₆ Alkinyl-, C₁-C₆ Heteroalkyl-, C₃-C₁₀ Cycloalkyl-, C₂-C₉ Heterocycloalkyl-, C₆-C₁₀ Aryl-, C₁-C₉ Heteroaryl-, C₇-C₁₂ Aralkyl- oder C₂-C₁₁ Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.The term "optionally substituted" refers to groups in which one or more hydrogen atoms are replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, OO, SH, SS, NH ₂ , NHNH or NO ₂ groups are. This term further refers to groups which are reacted with unsubstituted C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₁ -C ₆ heteroalkyl, C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl , C ₂ -C ₉ heterocycloalkyl, C ₆ -C ₁₀ aryl, C ₁ -C ₉ heteroaryl, C ₇ -C ₁₂ aralkyl or C ₂ -C ₁₁ heteroaralkyl groups.

Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Gemische davon umfasst. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) umfasst.links of the formula (I) contain one or more chiral centers due to their substitution. The present invention therefore encompasses all pure enantiomers and all pure diastereomers, as well as their mixtures in each Mixing ratio. Furthermore, all cis / trans isomers of the present invention are also the compounds of the general formula (I) and mixtures thereof includes. Furthermore, all tautomers of the present invention are Forms of the compounds of formula (I).

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wobei U eine Gruppe der Formel -C(CH₃)=CHR⁴ oder -CH=CHR⁴ ist, wobei R⁴ ein gegebenenfalls substituierter Heteroaryl- oder Heteroarylalkylrest ist.Preference is given to compounds of the formula (I) where U is a group of the formula -C (CH ₃ ) = CHR ⁴ or -CH = CHR ⁴ , where R ^{4 is} an optionally substituted heteroaryl or heteroarylalkyl radical.

Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wobei U die allgemeine Formel (II) oder (III) aufweist:

wobei Q ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR⁶ ist, wobei R⁶ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine C₁-C₄-Heteroalkylgruppe ist, z ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe ist und R⁵ eine Gruppe der Formel OR⁷ oder NHR⁷, eine Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl- oder eine Heteroalkylgruppe (bevorzugt eine Gruppe der Formel CH₂OR⁷ oder CH₂NHR⁷) ist, wobei R⁷ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine C₁-C₄-Heteroalkylgruppe (bevorzugt ein Wasserstoffatom) ist.Preference is furthermore given to compounds of the formula (I) where U has the general formula (II) or (III):

wherein Q is a sulfur atom, an oxygen atom or a group of the formula NR ⁶ , wherein R ^{6 is} a hydrogen atom, a C ₁ -C ₄ alkyl group or a C ₁ -C ₄ heteroalkyl group, z is a nitrogen atom or a CH group and R ^{5 is} a group of the formula OR ⁷ or NHR ⁷ , an alkyl, alkenyl, alkynyl or heteroalkyl group (preferably a group of the formula CH ₂ OR ⁷ or CH ₂ NHR ⁷ ), wherein R ^{7 is} a hydrogen atom, a C C ₁ -C ₄ alkyl group or a C ₁ -C ₄ heteroalkyl group (preferably a hydrogen atom).

Besonders bevorzugt ist z eine CH-Gruppe.Especially preferably z is a CH group.

Wiederum bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wobei Q ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom ist.In turn preferred are compounds of formula (I) wherein Q is a sulfur atom or an oxygen atom.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wobei R⁵ eine Gruppe der Formel CH₃, CH₂OH oder CH₂NH₂ ist.Particular preference is given to compounds of the formula (I) where R ^{5 is} a group of the formula CH ₃ , CH ₂ OH or CH ₂ NH ₂ .

Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) wobei X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe ist.Of further preferred are compounds of formula (I) wherein X is a Oxygen atom or an NH group.

Wiederum bevorzugt ist R¹ eine Methyl oder eine Ethylgruppe; besonders bevorzugt eine Methylgruppe.Again, R ¹ is preferably a methyl or an ethyl group; particularly preferably a methyl group.

Weiter bevorzugt ist A eine Gruppe der Formel CH₃, CF₃ oder COOH.More preferably, A is a group of the formula CH ₃ , CF ₃ or COOH.

Des weiteren bevorzugt ist R² eine Gruppe der Formel CH₃ oder CF₃.Furthermore, R ² is preferably a group of the formula CH ₃ or CF ₃ .

Wiederum bevorzugt ist Y eine C=O Gruppe.In turn preferably, Y is a C = O group.

Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze (oder Mischsalze) von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z.B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten. Wenn die Verbindungen der Formel (I) asymmetrische C-Atome enthalten, können sie entweder als achirale Verbindungen, Diastereomeren-Gemische, Gemische von Enantiomeren oder als optisch reine Verbindungen vorliegen. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Gemische davon umfasst.Examples for pharmacological Acceptable salts of the compounds of the formula (I) are salts (or mixed salts) of physiologically acceptable mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and Phosphoric acid or Salts of organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Lactic acid, Acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid and Salicylic acid. Compounds of formula (I) can solvated, especially hydrated. The hydration can e.g. while of the manufacturing process or as a consequence of the hygroscopic nature the initial one Anhydrous compounds of formula (I) occur. If the connections of the formula (I) contain asymmetric carbon atoms, they can either as achiral compounds, diastereomeric mixtures, mixtures of Enantiomers or as optically pure compounds. Of others are all cis / trans isomers of the present invention the present compounds of the general formula (I) and mixtures including thereof.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.The pharmaceutical compositions according to the present invention contain at least one compound of formula (I) as an active ingredient and optionally carriers and / or adjuvants.

Die Pro-Drugs (siehe z. B. R. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, Kapitel 8, S. 361ff), die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z.B. einer Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z.B. einer Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe.The Pro-Drugs (see, eg, R. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, Chapter 8, pp. 361ff), which is also the subject of present invention, consist of a compound of formula (I) and at least one pharmacologically acceptable protecting group cleaved under physiological conditions, e.g. an alkoxy, Aralkyloxy, acyl or Acyloxy group, e.g. an ethoxy, benzyloxy, acetyl or Acetyloxy group.

Die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I), ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.The therapeutic use of the compounds of formula (I), their pharmacologically acceptable salts or solvates and hydrates, as well as formulations and pharmaceutical compositions also in the context of the present invention.

Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z.B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare Lösung; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z.B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff, Edelgase und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.Also the use of these drugs for the production of medicines for the treatment of cancer is the subject of the present Invention. In general, compounds of the formula (I) are described below Application of known and acceptable modes, either individually or in combination with any other therapeutic agent administered. Such therapeutically useful agents may be available one of the following ways: oral, e.g. as dragees, coated Tablets, pills, semi-solids, soft or hard capsules, solutions, Emulsions or suspensions; parenteral, e.g. as injectable Solution; rectally as suppositories; by inhalation, e.g. as a powder formulation or spray, transdermal or intranasal. For the production of such Tablets, pills, semi-solids, coated tablets, dragees and hard gelatin capsules may be the therapeutically useful product with pharmacologically inert, inorganic or organic excipients be mixed, e.g. with lactose, sucrose, glucose, gelatin, Malt, silica gel, starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts, dry skimmed milk and the like. For the preparation of soft capsules can be excipients such as. vegetable oils, Petroleum, animal or synthetic oils, wax, grease, polyols use. For the production of liquid solutions and syrups, one may use excipients such as e.g. Water, Alcohols, aqueous salt solution, aqueous dextrose, Polyols, glycerine, vegetable oils, Petroleum, animal or synthetic oils use. For suppositories you can use excipients such as. vegetable oils, Petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat and polyols use. For Aerosol formulations can be compressed gases used for this Purpose are suitable, such. Oxygen, nitrogen, noble gases and Use carbon dioxide. The pharmaceutically acceptable agents may also Preservatives, stabilizers, emulsifiers, sweeteners, Flavorings, salts for change of osmotic pressure, buffers, coating additives and antioxidants contain.

Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln können weitere Wirkstoffe beinhalten, die gewöhnlich zur Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden.combinations with other therapeutic agents may include other agents, usually used to treat cancers.

Zur Behandlung von Krebserkrankungen kann die Dosis der erfindungsgemäßen biologisch aktiven Verbindung innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf den individuellen Bedarf eingestellt werden. Im allgemeinen ist eine Dosis von 1 μg bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag geeignet, wobei eine bevorzugte Dosis 10 μg bis 25 mg/kg pro Tag ist. In geeigneten Fällen kann die Dosis auch unter oder über den oben angegebenen Werten liegen.to Treatment of cancers may be the dose of the biological according to the invention active compound can vary within wide limits and can be adjusted to individual needs. In general is a dose of 1 μg to 100 mg / kg body weight per day, with a preferred dose of 10 μg to 25 mg / kg per day. In appropriate cases, the dose may also be below or over the above values.

Claims

Compounds of the general formula (I):

where A is a C ₁ -C ₄ -alkyl or a C ₁ -C ₄ -heteroalkyl radical, U is an optionally substituted heteroaryl or a heteroarylalkyl radical, G-E is selected from the following groups,

wherein R ^{2 is} a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group, R ^{1 is} a C ₁ -C ₄ alkyl or a C ₃ -C ₄ cycloalkyl group, X is an oxygen atom or a group of the formula NR ³ , wherein R ^{3 is} a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl radical, and Y is a sulfur atom or a group of the formula CO, SO or SO ₂ , or a pharmacologically acceptable salt, solvate, hydrate or a pharmacologically acceptable formulation thereof.

Compounds of formula (I) wherein Y is a C = O group is.

Compounds according to claim 1 or 2, wherein X is a Is oxygen atom.

Compounds according to any one of claims 1 to 3, wherein R ^{1 is} a methyl group.

Compounds according to any one of claims 1 to 4, wherein A is a group of the formula CH ₃ , CF ₃ or COOH.

Compounds according to any one of claims 1 to 5, wherein R ^{2 is} a group of formula CH ₃ or CF ₃ .

Compounds according to any one of claims 1 to 6, wherein U is a group of the formula -C (CH ₃ ) = CHR ⁴ or -CH = CHR ⁴ , wherein R ^{4 is} an optionally substituted heteroaryl or heteroarylalkyl radical.

Compounds according to any one of claims 1 to 7, wherein U has the general formula (IV) or (V),

wherein Q is a sulfur atom or an oxygen atom and R ^{5 is} a group of the formula CH ₃ , CH ₂ OH or CH ₂ NH ₂ .

Pharmaceutical composition containing a compound according to one of the claims 1 to 8 and optionally carriers and / or adjuvants.

Use of a compound or a pharmaceutical A composition according to any one of claims 1 to 9 for the treatment of cancers.