DE10256976A1 - Use of specific hydroxamic acids for inhibition of methionine aminopeptidase, useful for treatment of bacterial or fungal infections, or cancers and other diseases associated with angiogenesis - Google Patents

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Abstract

Use of specific hydroxamic acids (I), or their salts, solvates, hydrates or formulations for inhibition of methionine aminopeptidase (MAP). Use of specific hydroxamic acids of formula (I), or their salts, solvates, hydrates or formulations for inhibition of methionine aminopeptidase (MAP). R1-CO-N(OH)-R2 (I) R1 = (hetero)alkyl, alkenyl, alkynyl, (hetero)aryl, (alkyl)cycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or heteroaralkyl; and R2 = hydrogen or as defined for R1; or R1 and R2 = are together part of an optionally substituted heterocycloalkyl ring.

Description

Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Verbindungen, die Methionin-Aminopeptidase (MAP) inhibieren. Diese Verbindungen sind nützliche antimikrobielle und antifungale Mittel, die gegen eine Vielzahl von menschlichen und tierischen Krankheitseregern wirksam sind. Diese Krankheitsereger beinhalten gram positive aerobe Bakterien wie mehrfach resistente Staphylokokken, Streptokokken und Enterokokken sowie gram negative Bakterien wie Moraxella catarrhalis, Haemophilius influenza, Enterobacteriacea, anaerobe Organismen wie bacteroides spp. und Clostridia spp. species, säurestabile Organismen wie Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium avium spp und pathogene Pilze wie Candida albicans. Des weiteren sind diese Verbindungen zur Behandlung von Tumorerkrankungen (insbesondere von Krebserkrankungen) von grossem Interesse.The present invention describes new compounds that inhibit methionine aminopeptidase (MAP). These connections are useful antimicrobial and antifungal agents that work against a variety of human and animal pathogens are effective. These pathogens contain gram-positive aerobic bacteria such as multi-resistant staphylococci, streptococci and enterococci as well as gram negative bacteria such as Moraxella catarrhalis, Haemophilius influenza, Enterobacteriacea, anaerobic organisms such as bacteroides spp. and Clostridia spp. species, acid-stable organisms such as Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium spp and pathogenic fungi such as Candida albicans. Furthermore, these compounds are for treatment of tumor diseases (especially cancer diseases) of large Interest.

Durch die intensiven Nuztung von Antibiotika wurde evolutionärer Druck auf Mikroorganismen ausgeübt, genetisch basierte Resistenzmechanismen zu entwickeln. Vor allem in Krankenhäusern stellt die zunehmende Anzahl von multi-drug-resistenten Bakterienstämmen wie Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus sp. und Pseudomonas aeruginosa ein grosses Problem dar, da die durch diese vermittelten Krankheiten (z. B. Lungenentzündung oder Sepsis) nur schwer oder sogar unmöglich zu behandeln sind.Through the intensive use of Antibiotics became more evolutionary Put pressure on microorganisms, to develop genetically based resistance mechanisms. Especially in hospitals represents the increasing number of multi-drug resistant bacterial strains such as Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus sp. and Pseudomonas aeruginosa pose a big problem because the by these mediated diseases (e.g. pneumonia or sepsis) are difficult or even impossible are to be treated.

S. aureus ist β-lactam, Chinolon und zum Teil sogar schon Vancomycin resistent. S. pneumoniae wird resistent gegenüber Penicillin und sogar schon gegenüber neuen Makrolidantibiotika. Enteroccocci sind Chinolon und Vancomycin resistent und β-Lactame waren gegen diese Stämme noch nie wirksam. Die einzige Alternative stellt im Moment die Verwendung von Oxazolidinonen dar, diese haben jedoch den Nachteil, dass sie nicht bakterizid sind und die therapeutische Breite dieser Verbindungen gering ist. Aber selbst bei diesen Medikamenten treten in der klinischen Praxis schon Resistenzen auf. Des weiteren wurde entdeckt, dass Mikroorganismen auch bei schweren, chronischen Krankheiten wie z. B. Magengeschwüren oder Herzkrankheiten eine Rolle spielen. Aus diesen Gründen besteht ein beträchtliches Bedürfnis an antibakteriellen Substanzen mit neuer Wirkungsweise.S. aureus is β-lactam, quinolone and partly even vancomycin resistant. S. pneumoniae becomes resistant to penicillin and even opposite new macrolide antibiotics. Enteroccocci are quinolone and vancomycin resistant and β-lactams were against these tribes never been effective. The only alternative right now is using it of oxazolidinones, but these have the disadvantage that they are not bactericidal and the therapeutic breadth of these compounds is low. But even with these drugs occur in the clinical Practice resistance. Furthermore, it was discovered that Microorganisms even with severe, chronic diseases such as B. gastric ulcers or heart disease play a role. For these reasons a considerable one desire of antibacterial substances with a new mode of action.

Die Proteinsynthese von Bakterien beginnt nach der Zusammenlagerung der verschiedenen Ribosom-Untereinheiten durch Zugabe der mit der zweiten Aminosäure beladenen tRNA zu N-Formylmethionin-tRNA, die in der P-Stelle des Ribosoms sitzt. Während der Entstehung des Proteins wird das N-Formylmethionin in zwei Schritten entfernt:

  • 1. Deformylierung durch das Enzym Proteindeformylase und
  • 2. Abspaltung des endständigen Methionins durch das Enzym
The protein synthesis of bacteria begins after the different ribosome subunits have been assembled by adding the tRNA loaded with the second amino acid to N-formylmethionine tRNA, which is located in the P position of the ribosome. During the formation of the protein, the N-formylmethionine is removed in two steps:
  • 1. Deformylation by the enzyme protein deformylase and
  • 2. Cleavage of the terminal methionine by the enzyme

Methionin-Aminopeptidase. Anschliessend beginnt die Faltung des Proteins, die schliesslich zur aktiven Form führt. Die Verhinderung der Abspaltung des endständigen Methionins führt deshalb dazu, dass eine Reihe wichtiger Proteine falsch gefaltet sind und daher die entsprechenden Bakterien nicht mehr lebensfähig sind.Methionine aminopeptidase. Subsequently begins the folding of the protein, which eventually becomes the active form leads. The prevention of the cleavage of the terminal methionine therefore leads that a number of important proteins are misfolded and therefore the corresponding bacteria are no longer viable.

Tumorwachstum und Metastasierung sind von der Neubildung von Blutgefässen, der Angiogenese abhängig. Da die Neubildung von Blutgefässen bei Erwachsenen keine grosse Bedeutung besitzt, ist die Inhibition der Angiogenese ein viel-versprechender Ansatz für eine neuartige Chemotherapie, die sich im Gegensatz zu den bisher üblichen Behandlungsmethoden mit cytotoxischen Wirkstoffen durch geringere Nebenwirkungen auszeichnet (Ingber et al. Nature 1990, 348, 555). Die hier beschriebenen Verbindungen sind ausserdem bei der Behandlung weiterer Krankheiten, bei denen Angiogenese eine Rolle spielt von Interesse wie z. B. Diversen Tumorerkrankungen, Diabetischer Retinopathie, Psoriasis, Rheumatoider Arthritis, Arteriosklerose, Hämangiomatose, Atherosclerotic Neovascularization, Obesität und Ocular Neovascularization.Tumor growth and metastasis are dependent on the formation of new blood vessels and angiogenesis. There the new formation of blood vessels inhibition is of little importance in adults angiogenesis is a promising approach for a new type of chemotherapy, which is in contrast to the usual treatment methods characterized by fewer side effects with cytotoxic agents (Ingber et al. Nature 1990, 348, 555). The connections described here are also in the treatment of other diseases in which Angiogenesis plays a role such as B. Various tumor diseases, Diabetic retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, arteriosclerosis, hemangiomatosis, Atherosclerotic Neovascularization, Obesity and Ocular Neovascularization.

Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Verbindungen bereitzustellen, die Methionin-Aminopeptidase inhibieren.The aim of the present invention was it is to provide new compounds, the methionine aminopeptidase inhibit.

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Inhibierung von Methionin Aminopeptidase (MAP):

Figure 00030001
wobei
R1 ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist und
R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkyl cycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist,
oder R1 und R2 zusammen Teil eines gegebenenfalls substituierten Heterocycloalkylrings sind,
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.The present invention relates to the use of compounds of the general formula (I) for inhibiting methionine aminopeptidase (MAP):
Figure 00030001
in which
R 1 is an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical and
R 2 is a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkyl, cycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical,
or R 1 and R 2 together form part of an optionally substituted heterocycloalkyl ring,
or a pharmacologically acceptable salt, solvate, hydrate or a pharmacologically acceptable formulation thereof.

Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.The term alkyl refers to a saturated, straight-chain or branched hydrocarbon group, the 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, especially preferably has 1 to 6 carbon atoms, e.g. the methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, n-hexyl, 2,2-dimethylbutyl or n-octyl group.

Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Ethenyl-, Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe. Bevorzugt weisen Alkenylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Doppelbindungen bzw. Alkinylgruppen eine oder zwei (besonders bevorzugt eine) Dreifachbindungen auf.The terms alkenyl and alkynyl refer refer to at least partially unsaturated, straight-chain or branched Hydrocarbon groups containing 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms, particularly preferably 2 to 6 carbon atoms have, e.g. B. the ethenyl, allyl, acetylenyl, propargyl, Isoprenyl or hex-2-enyl group. Alkenyl groups preferably have one or two (particularly preferably one) double bonds or alkynyl groups one or two (particularly preferably one) triple bonds.

Des weiteren beziehen sich die Begriffe Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl auf Gruppen, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom (bevorzugt F oder Cl) ersetzt sind wie z. B. die Trifluormethylgruppe.The terms also refer to Alkyl, alkenyl or alkynyl on groups in which one or more Hydrogen atoms replaced by a halogen atom (preferably F or Cl) are like B. the trifluoromethyl group.

Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Silizium-, Selen-, oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acylalkyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, Acyloxyalkyl, Carboxyalkylamid oder Alkoxycarbonyloxy.The term heteroalkyl refers refer to an alkyl, an alkenyl or an alkynyl group, in of one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms an oxygen, nitrogen, phosphorus, silicon, selenium, or Sulfur atom (preferably oxygen, sulfur or nitrogen) replaced are. The term heteroalkyl also refers to one carboxylic acid or one of a carboxylic acid derived group such as B. acyl, acylalkyl, alkoxycarbonyl, acyloxy, Acyloxyalkyl, carboxyalkylamide or alkoxycarbonyloxy.

Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Gruppen der Formeln Ra-O-Y- , Ra-S-Y- , Ra-N(Rb)-Y- , Ra-CO-Y- , Ra-O-CO-Y-, Ra-CO-O-Y- , Ra-CO-N(Rb)-Y-, Ra-N(Rb)-CO-Y-, Ra-O-CO-N(Rb)-Y-, Ra-N(Rb)-CO-O-Y- , Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Y-, Ra-O-CO-O-Y-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Y-, Ra-CS-Y-, Ra-O-CS-Y-, Ra-CS-O-Y-, Ra-CS-N(Rb)-Y-, Ra-N(Rb)-CS-Y-, Ra-O-CS-N(Rb)-Y-, Ra-N(Rb)-CS-O-Y-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Y-, Ra-O-CS-O-Y-, Ra-S-CO-Y-, Ra-CO-S-Y-, Ra-S-CO-N(Rb)-Y-, Ra-N(Rb)-CO-S-Y-, Ra-S-CO-O-Y-, Ra-O-CO-S-Y-, Ra-S-CO-S-Y-, Ra-S-CS-Y-, Ra-CS-S-Y-, Ra-S-CS-N(Rb)-Y-, Ra-N(Rb)-CS-S-Y-, Ra-S-CS-O-Y-, Ra-O-CS-S-Y-, wobei Ra ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C1-C6-Alkenyl- oder eine C1-C6-Alkinylgruppe; Rb ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C1-C6-Alkenyl- oder eine C1-C6-Alkinylgruppe; Rc ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C1-C6-Alkenyl- oder eine C1-C6-Alkinylgruppe; Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-C6-Alkyl-, eine C1-C6-Alkenyl- oder eine C1i-C6-Alkinylgruppe und Y eine direkte Bindung, eine C1-C6-Alkylen-, eine C1-C6-Alkenylen- oder eine C1-C6-Alkinylengruppe ist, wobei jede Heteroalkylgruppe mindestens ein Kohlenstoffatom enthält und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können. Konkrete Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, tert-Butyloxy, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, iso-Propylethylamino, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Di-iso-Propylaminoethyl, Enolether, Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Acetyl, Propionyl, Butyryloxy, Acetyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, N-Ethyl-N-Methylcarbamoyl oder N-Methylcarbamoyl. Weitere Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Nitril-, Isonitril, Cyanat-, Thiocyanat-, Isocyanat-, Isothiocyanat und Alkylnitrilgruppen.Examples of heteroalkyl groups are groups of the formulas R a -OY-, R a -SY-, R a -N (R b ) -Y-, R a -CO-Y-, R a -O-CO-Y-, R a -CO-OY-, R a -CO-N (R b ) -Y-, R a -N (R b ) -CO-Y-, R a -O-CO-N (R b ) -Y- , R a -N (R b ) -CO-OY-, R a -N (R b ) -CO-N (R c ) -Y-, R a -O-CO-OY-, R a -N ( R b ) -C (= NR d ) -N (R c ) -Y-, R a -CS-Y-, R a -O-CS-Y-, R a -CS-OY-, R a -CS -N (R b ) -Y-, R a -N (R b ) -CS-Y-, R a -O-CS-N (R b ) -Y-, R a -N (R b ) -CS -OY-, R a -N (R b ) -CS-N (R c ) -Y-, R a -O-CS-OY-, R a -S-CO-Y-, R a -CO-SY -, R a -S-CO-N (R b ) -Y-, R a -N (R b ) -CO-SY-, R a -S CO-OY-, R a -O-CO-SY -, R a -S-CO-SY-, R a -S CS-Y-, R a -CS-SY-, R a -S CS-N (R b ) -Y-, R a -N (R b ) -CS-SY-, R a -S-CS-OY-, R a -O-CS-SY-, where R a is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl, a C 1 - C 6 alkenyl or a C 1 -C 6 alkynyl group; R b represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl, a C 1 -C 6 alkenyl or a C 1 -C 6 alkynyl group; R c is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl, a C 1 -C 6 alkenyl or a C 1 -C 6 alkynyl group; R d is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl, a C 1 -C 6 alkenyl or a C 1 iC 6 alkynyl group and Y is a direct bond, a C 1 -C 6 alkylene, a C Is 1 -C 6 alkenylene or a C 1 -C 6 alkynylene group, each heteroalkyl group containing at least one carbon atom and one or more hydrogen atoms can be replaced by fluorine or chlorine atoms. Specific examples of heteroalkyl groups are methoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, tert-butyloxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, iso-propylethylamino, methylaminomethyl, iso-ethyl-methyl-methyl, di-methyl-aminomethyl, di-methyl-aminomethyl, di-methyl-aminomethyl , Enol ether, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, acetyl, propionyl, butyryloxy, acetyloxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl or N-methylcarbamoyl. Further examples of heteroalkyl groups are nitrile, isonitrile, cyanate, thiocyanate, isocyanate, isothiocyanate and alkyl nitrile groups.

Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte (z. B. Cycloalkenyl) cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe (bevorzugt 1 oder 2) aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Cycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind also z. B. cyclische Ketone wie z. B. Cyclohexanon, 2-Cyclohexenon oder Cyclopentanon. Weitere konkrete Beispiele für Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Spiro[4,5]-decanyl-, Norborny-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexadienyl-, Decalinyl-, Cubanyl-, Bicyclo[4.3.0]-nonyl-, Tetralin-, Cyclopentylcyclohexyl-, Fluorcyclohexyl- oder die Cyclohex-2-enyl-Gruppe.The term cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated (e.g. cycloalkenyl) cyclic group which has one or more rings (preferably 1 or 2) which form a skeleton which has 3 to 14 carbon atoms, preferably 3 to 10 ( contains in particular 3, 4, 5, 6 or 7) carbon atoms. The term cycloalkyl also refers to groups in which one or more hydrogen atoms have been replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, = O, SH, = S, NH 2 , = NH or NO 2 groups z. B. cyclic ketones such. B. cyclohexanone, 2-cyclohexenone or cyclopentanone. Further specific examples of cycloalkyl groups are the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, spiro [4,5] decanyl, norborny, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexadienyl, decalinyl, cubanyl, bicyclo [4.3.0] -nonyl, tetralin, cyclopentylcyclohexyl, fluorocyclohexyl or the cyclohex-2-enyl group.

Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Ring-Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heterocycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen. Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Piperidyl-, Morpholinyl-, Urotropinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrothiophenyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuryl-, Oxacyclopropyl-, Azacyclopropyl- oder 2-Pyrazolinyl-Gruppe sowie Lactame, Lactone, cyclische Imide und cyclische Anhydride.The term heterocycloalkyl refers to a cycloalkyl group as defined above in which one or more (preferably 1, 2 or 3) ring carbon atoms are represented by an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or sulfur atom (preferably oxygen, Sulfur or nitrogen) are replaced. A heterocycloalkyl group preferably has 1 or 2 rings with 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) ring atoms. The term heterocycloalkyl also refers to groups in which one or more hydrogen atoms have been replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, = O, SH, = S, NH 2 , = NH or NO 2 groups. Examples are the piperidyl, morpholinyl, urotropinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, oxacyclopropyl, azacyclopropyl or 2-pyrazolinyl group and also lactams, lactones, cyclic imides and cyclic anhydrides.

Der Ausdruck Alkylcycloalkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen enthalten, z. B. Alkylcycloalkyl-, Alkylcycloalkenyl-, Alkenylcycloalkyl- und Alkinylcycloalkylgruppen. Bevorzugt enthält eine Alkylcycloalkylgruppe eine Cycloalkylgruppe, die einen oder zwei Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Kohlenstoffatome enthält und eine oder zwei Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.The term alkylcycloalkyl refers to groups which, in accordance with the above definitions, contain both cycloalkyl and also alkyl, alkenyl or alkynyl groups, e.g. B. alkylcycloalkyl, alkylcycloalks nyl, alkenylcycloalkyl and alkynylcycloalkyl groups. An alkylcycloalkyl group preferably contains a cycloalkyl group which has one or two rings which form a skeleton which contains 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) carbon atoms and one or two alkyl, alkenyl or alkynyl groups with 1 or 2 to 6 carbon atoms.

Der Ausdruck Heteroalkylcycloalkyl bezieht sich auf Alkylcycloalkylgruppen, wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind. Bevorzugt besitzt eine Heteroakylcycloalkylgruppe 1 oder 2 Ringe mit 3 bis 10 (insbesondere 3, 4, 5, 6 oder 7) Ringatomen und eine oder zwei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Heteroalkylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Gruppen sind Alkylheterocycloalkyl, Alkylheterocycloalkenyl-, Alkenylheterocycloalkyl, Alkinylheterocycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Heteroalkenylcycloalkyl, Heteroalkinylcycloalkyl, Heteroalkylheterocycloalkyl, Heteroalkenylheterocylcloalkyl, Heteroalkinylheterocycloalkyl, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind.The term heteroalkylcycloalkyl refers to alkylcycloalkyl groups as defined above in of one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms an oxygen, nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or Sulfur atom (preferably oxygen, sulfur or nitrogen) replaced are. A heteroakylcycloalkyl group preferably has 1 or 2 Rings with 3 to 10 (in particular 3, 4, 5, 6 or 7) ring atoms and one or two alkyl, alkenyl, alkynyl or heteroalkyl groups with 1 or 2 to 6 carbon atoms. Examples of such groups are Alkyl heterocycloalkyl, alkyl heterocycloalkenyl, alkenyl heterocycloalkyl, Alkynyl heterocycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heteroalkenylcycloalkyl, Heteroalkynylcycloalkyl, heteroalkylheterocycloalkyl, heteroalkenylheterocylcloalkyl, Heteroalkynyl heterocycloalkyl, the cyclic groups being saturated or are single, double or triple unsaturated.

Der Ausdruck (Aryl bzw. Ar) bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 6 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck Aryl (bzw. Ar) bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind die Phenyl-, Naphthyl-, Biphenyl-, 2-Fluorphenyl, Anilinyl-, 3-Nitrophenyl oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.The term (aryl or Ar) refers to an aromatic group which has one or more rings and is formed by a skeleton which contains 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms. The term aryl (or Ar) also refers to groups in which one or more hydrogen atoms have been replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, SH, NH 2 or NO 2 groups. Examples are the phenyl, naphthyl, biphenyl, 2-fluorophenyl, anilinyl, 3-nitrophenyl or 4-hydroxyphenyl group.

Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Ringatome, vorzugsweise 5 bis 10 (insbesondere 5 oder 6) Ringatome enthält und ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefel ringatome (bevorzugt O, S oder N) enthält. Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich weiterhin auf Gruppen, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2, oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Beispiele sind 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Phenylpyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Triazolyl-, Isoxazolyl-, Indazolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Pyridazinyl-, Chinolinyl-, Purinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Pyrimidyl-, 2,3'-Bifuryl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppen.The term heteroaryl refers to an aromatic group which has one or more rings and is formed by a structure which contains 5 to 14 ring atoms, preferably 5 to 10 (in particular 5 or 6) ring atoms and one or more (preferably 1, 2 or 3) contains oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur ring atoms (preferably O, S or N). The term heteroaryl also refers to groups in which one or more hydrogen atoms have been replaced by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, SH, NH 2 or NO 2 groups. Examples are 4-pyridyl, 2-imidazolyl, 3-phenylpyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, triazolyl, isoxazolyl, indazolyl, indolyl, benzimidazolyl, pyridazinyl, quinolinyl, purinyl, carbazolyl, Acridinyl, pyrimidyl, 2,3'-bifuryl, 3-pyrazolyl and isoquinolinyl groups.

Der Ausdruck Aralkyl bezieht sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Cycloalkylgruppen enthalten, wie z. B. Arylalkyl-, Arylalkenyl-, Arylalkinyl-, Arylcycloalkyl-, Arylcycloalkenyl-, Alkylarylcycloalkyl- und Alkylarylcycloalkenylgruppen. Konkrete Beispiele für Aralkyle sind Toluol, Xylol, Mesitylen, Styrol, Benzylchlorid, o-Fluortoluol, 1H-Inden, Tetralin, Dihydronaphthaline, Indanon, Phenylcyclopentyl oder Cumol, Cyclohexylphenyl, Fluoren und Indan. Bevorzugt enthält eine Aralkylgruppe ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und ein oder zwei Alkyl-, Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen mit 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoff-atomen und/oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Ringkohlenstoffatomen.The term aralkyl refers on groups which are both aryl and also contain alkyl, alkenyl, alkynyl and / or cycloalkyl groups, such as B. arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, arylcycloalkyl, Arylcycloalkenyl, alkylarylcycloalkyl and alkylarylcycloalkenyl groups. Specific examples of Aralkyls are toluene, xylene, mesitylene, styrene, benzyl chloride, o-fluorotoluene, 1H indene, tetralin, dihydronaphthalenes, indanone, phenylcyclopentyl or cumene, cyclohexylphenyl, fluorene and indane. Preferably contains one Aralkyl group is an aromatic ring system with 6 to 10 carbon atoms and one or two alkyl, alkenyl and / or alkynyl groups with 1 or 2 to 6 carbon atoms and / or a cycloalkyl group with 5 or 6 ring carbon atoms.

Der Ausdruck Heteroaralkyl bezieht sich auf eine Aralkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2, 3 oder 4) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Silizium-, Selen-, Phosphor- oder Schwefelatom (bevorzugt Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff) ersetzt sind, d. h. auf Gruppen, die ent sprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkylgruppen enthalten.The term heteroaralkyl refers refers to an aralkyl group as defined above, in which one or several (preferably 1, 2, 3 or 4) carbon atoms by one oxygen, Nitrogen, silicon, selenium, phosphorus or sulfur atom (preferably oxygen, Sulfur or nitrogen) are replaced, d. H. on groups accordingly the above definitions of both aryl and heteroaryl as well as alkyl, Alkenyl, alkynyl and / or heteroalkyl and / or cycloalkyl and / or Contain heterocycloalkyl groups.

Beispiele sind Arylheteroalkyl-, Arylheterocycloalkyl-, Arylheterocycloalkenyl-, Arylalkylheterocycloalkyl-, Arylalkenylheterocycloalkyl-, Arylalkinylheterocycloalkyl-, Arylalkylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkyl-, Heteroarylalkenyl-, Heteroarylalkinyl-, Heteroarylheteroalkyl-, Heteroarylcycloalkyl-, Heteroarylcycloalkenyl-, Heteroarylheterocycloalkyl-, Heteroarylheterocycloalkenyl-, Heteroarylalkylcycloalkyl-, Heteroarylalkylheterocycloalkyl- und Heteroarylheteroalkylheterocycloalkyl-Gruppen, wobei die cyclischen Gruppen gesättigt oder einfach, zweifach oder dreifach ungesättigt sind. Konkrete Beispiele sind die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzoyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl-, 4-Methylpyridino-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl- oder die 4-Carboxyphenylalkylgruppe.Examples are aryl heteroalkyl, Aryl heterocycloalkyl, aryl heterocycloalkenyl, aryl alkyl heterocycloalkyl, Arylalkenyl heterocycloalkyl, arylalkynyl heterocycloalkyl, arylalkyl heterocycloalkenyl, Heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, heteroaryl heteroalkyl, Heteroarylcycloalkyl, heteroarylcycloalkenyl, heteroaryl heterocycloalkyl, Heteroaryl heterocycloalkenyl, heteroarylalkylcycloalkyl, heteroarylalkyl heterocycloalkyl and heteroaryl heteroalkyl heterocycloalkyl groups, the cyclic Groups saturated or are single, double or triple unsaturated. Specific examples are the tetrahydroisoquinolinyl, benzoyl, 2- or 3-ethyl-indolyl, 4-methylpyridino-, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl-, 2-, 3- or 4-ethoxyphenyl- or the 4-carboxyphenylalkyl group.

Die Ausdrücke Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind.The terms cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl and heteroaralkyl also refer to groups in which one or more hydrogen atoms of such groups are represented by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, = O, SH, = S, NH 2 , = NH or NO 2 groups are replaced.

Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bezieht sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, =O, SH, =S, NH2, =NH oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Dieser Ausdruck bezieht sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclo-alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.The term “optionally substituted” also refers to groups in which one or more hydrogen atoms are represented by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, = O, SH, = S, NH 2 , = NH or NO 2 groups are replaced. This term also refers to groups substituted with unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl groups.

Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis. Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung auch alle cis/trans-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie Gemische davon umfasst.Compounds of formula (I) can contain one or more centers of chirality due to their substitution. The present invention therefore encompasses all pure enantiomers and all pure diastereomers, as well as their mixtures in any mixing ratio. Furthermore, from the present Er invention also includes all cis / trans isomers of the compounds of the general formula (I) and mixtures thereof.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei R2 ein Wasserstoffatom, ein Formyl-, ein Alkylcarbonyl-, Heteroalkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Arylalkylcarbonyl-, Heteroarylalkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Heteroalkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Heteroaryloxycarbonyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Arylheteroalkoxycarbonyl-, Heteroarylalkoxycarbonyl- oder ein Heteroarylheteroalkoxycarbonylrest ist.Compounds of the general formula (I) are preferred, where R 2 is a hydrogen atom, a formyl, an alkylcarbonyl, heteroalkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylalkylcarbonyl, heteroarylalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, heteroalkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbon , Arylalkoxycarbonyl, arylheteroalkoxycarbonyl, heteroarylalkoxycarbonyl or a heteroarylheteroalkoxycarbonyl radical.

Weiter bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen R1 ein Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder ein Heteroaralkylrest ist.Compounds of the general formula (I) in which R 1 is a heteroalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or a heteroaralkyl radical are further preferred.

Wiederum bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), wobei R1 eine Gruppe der Formel -C(=O)-R3 ist, wobei R3 ein Aryl, Heteroalkyl-, Heteroaryl, Aralkyl oder ein Heteroaralkylrest ist.Again preferred are compounds of formula (I), wherein R 1 is a group of formula -C (= O) -R 3 , wherein R 3 is an aryl, heteroalkyl, heteroaryl, aralkyl or a heteroaralkyl radical.

Des weiteren bevorzugt weisen die antibakteriellen Verbindungen der Formel (I) keine die folgenden Strukturen auf:

Figure 00120001
wobei R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind.Furthermore, the antibacterial compounds of the formula (I) preferably do not have the following structures:
Figure 00120001
wherein R 4 and R 5 are independently a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical.

Die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I), ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.The therapeutic use of the Compounds of formula (I), their pharmacologically acceptable salts or solvates and hydrates as well as formulations and pharmaceutical Compositions are also within the scope of the present invention.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.The pharmaceutical compositions according to the present Invention contain at least one compound of formula (I) as Active ingredient and optional carrier and / or adjuvants.

Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z.B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten. Wenn die Verbindungen der Formel (I) asymmetrische C-Atome enthalten, können sie entweder als achirale Verbindungen, Diastereomeren-Gemische, Gemische von Enantiomeren oder als optisch reine Verbindungen vorliegen.Examples of pharmacologically acceptable Salts of the compounds of formula (I) are salts of physiological acceptable mineral acids like hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid or salts of organic acids like methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Lactic acid, Acetic acid, Trifluoroacetic acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid and Salicylic acid. Compounds of formula (I) can be solvated, especially hydrated. The hydration can e.g. while the manufacturing process or as a result of the hygroscopic nature the initially anhydrous compounds of formula (I) occur. If the connections of the formula (I) contain asymmetric carbon atoms, they can either as achiral compounds, diastereomer mixtures, mixtures of enantiomers or as optically pure compounds.

Die Pro-Drugs, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z.B. einer Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z.B. einer Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe.The pro-drugs that are also subject of the present invention consist of a compound of Formula (I) and at least one pharmacologically acceptable protective group, which is split off under physiological conditions, e.g. one Alkoxy, aralkyloxy, acyl or Acyloxy group, e.g. an ethoxy, benzyloxy, acetyl or Acetyloxy group.

Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z.B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare Lösung; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z.B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.Even the use of these active ingredients for the manufacture of pharmaceuticals is the subject of the present Invention. In general, compounds of formula (I) are listed under Apply the known and acceptable modes, either individually or administered in combination with any other therapeutic agent. Such therapeutically useful Means can administered in one of the following ways: orally, e.g. as Dragees, coated Tablets, pills, semi-solids, soft or hard capsules, solutions, emulsions or suspensions; parenterally, e.g. as an injectable solution; rectal as suppositories; by inhalation, e.g. as a powder formulation or spray, transdermally or intranasally. To make such Tablets, pills, semi-solids, coated tablets, coated tablets and hard gelatin capsules can be the therapeutically usable product with pharmacologically inert, inorganic or organic drug carriers be mixed, e.g. with lactose, sucrose, glucose, gelatin, Malt, silica gel, starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts, dry skimmed milk and the like. For the manufacture of soft capsules, drug carriers can be used such as. vegetable oils, Use petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat, polyols. For the production of liquid solutions and syrups, drug carriers such as e.g. Water, Alcohols, aqueous saline, aqueous dextrose, Polyols, glycerin, vegetable oils, Use petroleum, animal or synthetic oils. For suppositories you can use drug carriers such as. vegetable oils, Use petroleum, animal or synthetic oils, wax, fat and polyols. For aerosol formulations one can use compressed gases that are suitable for this purpose, such as e.g. Use oxygen, nitrogen and carbon dioxide. The pharmaceutical usable agents can also Additives for preservation, stabilization, emulsifiers, sweeteners, Flavorings, salts for change of osmotic pressure, buffers, coating additives and antioxidants contain.

Kombinationen mit anderen therapeutischen Mitteln können andere antimikrobielle und antifungale Wirkstoffe beinhalten.Combinations with other therapeutic Can average include other antimicrobial and antifungal agents.

Zur Vorbeugung und/oder Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen kann die Dosis der erfindungsgemäßen biologisch aktiven Verbindung innerhalb breiter Grenzen variieren und kann auf den individuellen Bedarf eingestellt werden. Im allgemeinen ist eine Dosis von 10 mg bis 4000 mg pro Tag geeignet, wobei eine bevorzugte Dosis 50 bis 3000 mg pro Tag ist. In geeigneten Fällen kann die Dosis auch unter oder über den oben angegebenen Werten liegen. Die tägliche Dosis kann als einfache Gabe oder in mehrfachen Gaben verabreicht werden. Eine typische Einzeldosis beinhaltet etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g oder 2 g des Wirkstoffs.For prevention and / or treatment of the diseases described above, the dose of the invention can be biological active connection can vary within wide limits can be adjusted to individual needs. In general a dose of 10 mg to 4000 mg per day is suitable, with one preferred dose is 50 to 3000 mg per day. In appropriate cases the dose also below or above the values given above. The daily dose can be as simple Administration or in multiple administrations. A typical one Single dose contains approximately 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 g or 2 g of the active ingredient.

BEISPIELEEXAMPLES

Allgemeine Synthesevorschrift für Hydroxamsäuren:General synthesis instructions for hydroxamic acids:

Das Säurechlorid R1COCl wird bei 0°C zu einem Überschuss einer wässrigen (50%) Hydroxylamin Lösung oder zu einer Lösung des Hydrochlorids des N-substituierten Hydroxylamins R2NHOH in gesättigtem NaHCO3 (aq.) gegeben und 15 min gerührt. Fällt das Produkt aus, so wird es abfiltriert, anderenfalls wird es entweder mit Et2O extrahiert oder das Wasser einfach im Vakuum entfernt.The acid chloride R 1 COCl is added at 0 ° C. to an excess of an aqueous (50%) hydroxylamine solution or to a solution of the hydrochloride of the N-substituted hydroxylamine R 2 NHOH in saturated NaHCO 3 (aq.) And stirred for 15 min. If the product fails, it is filtered off, otherwise it is either extracted with Et 2 O or the water is simply removed in vacuo.

Die folgenden Verbindungen wurden nach der beschriebenen Arbeitsvorschrift hergestellt. Alle Verbindungen inhibieren die MAP Enzyme von S. Aureus und E. Coli im Bereich von 1nM bis 10μM. Des weiteren zeigen diese Verbindungen antibakterielle Aktivität gegen diverse Bakterienstämme.The following connections were made manufactured according to the working instructions described. All connections inhibit the MAP enzymes of S. Aureus and E. Coli in the range of 1nM to 10μM. Furthermore, these compounds show antibacterial activity against diverse strains of bacteria.

N-Hydroxy-N-methyl-4-trifluoromethyl-benzamid
4-Cyano-N-hydroxy-N-methyl-benzamid
2,4,5-Trifluoro-N-hydroxy-N-methyl-benzamid
N,N'-Dihydroxy-succinamid
N-Hydroxy-2-(N-hydroxycarbamimidoyl)-acetamid
4-Bromo-N-hydroxy-benzamid
N-Hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid
N-Hydroxy-3-phenyl-propionamid
2-Methyl-pentanoic acid hydroxyamid
N-Hydroxy-acetamid
2-Hydroxy-isoindole-1,3-dione
N-Hydroxy-2-(4-methoxy-phenyl)-acetamid
N-Hydroxy-2-phenyl-acetamid
N-Hydroxy-4-trifluoromethyl-benzamid
N-Hydroxy-4-(N-hydroxycarbamimidoyl)-benzamid
N-Hydroxy-4-nitro-benzamid
2,3,4,5-Tetrafluoro-N-hydroxy-benzamid
N-Hydroxy-3-phenyl-acrylamid
N-Hydroxy-3-methoxy-benzamid
2-Chloro-N-hydroxy-benzamid
N-Hydroxy-3,4,5-trimethoxy-benzamid
N-Hydroxy-4-methoxy-benzamid
3-Chloromethyl-N-hydroxy-benzamid
N-Hydroxy-benzamid
2,4,5-Trifluoro-N-hydroxy-benzamid
3-Bromo-N-hydroxy-benzamid
4-Fluoro-N-hydroxy-benzamid
2-Chloro-N-hydroxy-nicotinamid
3-Fluoro-N-hydroxy-benzamid
Naphthalene-1-carbonsäure-hydroxyamid
2,4,6-Trichloro-N-hydroxy-benzamid
2-Amino-N-hydroxy-propionamid
Pentanedioic acid bis-hydroxyamid [
1,2,3]Thiadiazol-4-carboxylic acid hydroxyamid
Naphthalene-2-carboxylic acid hydroxyamid
Cyclohexanecarbonsäure-hydroxyamidN-hydroxy-N-methyl-4-trifluoromethyl-benzamide
4-cyano-N-hydroxy-N-methyl-benzamide
2,4,5-trifluoro-N-hydroxy-N-methyl-benzamide
N, N'-dihydroxy-succinamide
N-hydroxy-2- (N-hydroxycarbamimidoyl) -acetamide
4-Bromo-N-hydroxy-benzamide
N-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamide
N-Hydroxy-3-phenyl-propionamide
2-methyl-pentanoic acid hydroxyamide
N-hydroxy-acetamide
2-hydroxy-isoindoles-1,3-diones
N-hydroxy-2- (4-methoxy-phenyl) -acetamide
N-Hydroxy-2-phenyl-acetamide
N-Hydroxy-4-trifluoromethyl-benzamide
N-Hydroxy-4- (N-hydroxycarbamimidoyl) benzamide
N-Hydroxy-4-nitro-benzamide
2,3,4,5-tetrafluoro-N-hydroxy-benzamide
N-Hydroxy-3-phenyl-acrylamide
N-hydroxy-3-methoxy-benzamide
2-Chloro-N-hydroxy-benzamide
N-hydroxy-3,4,5-trimethoxy-benzamide
N-Hydroxy-4-methoxy-benzamide
3-chloromethyl-N-hydroxy-benzamide
N-hydroxy-benzamide
2,4,5-trifluoro-N-hydroxy-benzamide
3-Bromo-N-hydroxy-benzamide
4-Fluoro-N-hydroxy-benzamide
2-Chloro-N-hydroxy-nicotinamide
3-Fluoro-N-hydroxy-benzamide
Naphthalene-1-carboxylic acid hydroxyamide
2,4,6-Trichloro-N-hydroxy-benzamide
2-amino-N-hydroxy-propionamide
Pentanedioic acid bis-hydroxyamide [
1,2,3] Thiadiazole-4-carboxylic acid hydroxyamide
Naphthalene-2-carboxylic acid hydroxyamide
Cyclohexanecarbonsäure hydroxyamide

Claims (5)

Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure 00170001
wobei R1 ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hetero-alkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist und R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist, oder R1 und R2 zusammen Teil eines gegebenenfalls substituierten Heterocycloalkylrings sind, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben; zur Inhibierung von Methionin-Aminopeptidase.Use of compounds of the general formula (I)
Figure 00170001
wherein R 1 is an alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical and R 2 is a hydrogen atom, an alkyl -, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, heteroalkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical, or R 1 and R 2 together form part of an optionally substituted heterocycloalkyl ring, or a pharmacologically acceptable salt, solvate, hydrate or a pharmacologically acceptable formulation thereof; for the inhibition of methionine aminopeptidase. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R2 ein Wasserstoffatom, ein Formyl-, ein Alkyl carbonyl-, Heteroalkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Arylalkylcarbonyl-, Heteroarylalkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Heteroalkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Heteroaryloxycarbonyl-, Arylalkoxycarbonyl-, Arylheteroalkoxycarbonyl-, Heteroarylalkoxycarbonyl- oder ein Heteroarylheteroalkoxycarbonylrest ist.Use of compounds according to claim 1, wherein R 2 is a hydrogen atom, a formyl, an alkyl carbonyl, heteroalkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, arylalkylcarbonyl, heteroarylalkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, heteroalkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, aryloxycarbonyl - Aryl heteroalkoxycarbonyl, heteroarylalkoxycarbonyl or a heteroaryl heteroalkoxycarbonyl radical. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 ein Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder ein Heteroaralkylrest ist.Use of compounds according to claim 1 or 2, wherein R 1 is a heteroalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or a heteroaralkyl radical. Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvanzien enthalten zur Inhibierung von Methionin-Aminopeptidase.Use of pharmaceutical compositions, which a compound according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient and optional carriers and / or contain adjuvants to inhibit methionine aminopeptidase. Verwendung einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Bakterien- und/oder Pilzinfektionen oder Krebs.Use of a compound or a pharmaceutical A composition according to any one of claims 1 to 4 for treatment of bacteria and / or Yeast infections or cancer.
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