DE1032255B

DE1032255B - Process for the preparation of substituted 2-oxo-benzo-quinolizines and their salts

Info

Publication number: DE1032255B
Application number: DEH27130A
Authority: DE
Inventors: Dr Arnold Brossi; Dr Otto Schnider; Dr Max Walter
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1955-06-03
Filing date: 1956-05-24
Publication date: 1958-06-19

Description

DEUTSCHESGERMAN

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Oxo-benzo-chinolizinen der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of substituted 2-oxo-benzo-quinolizines of the general formula

Verfahren zur Herstellung vonProcess for the production of

substituierten 2-Oxo-benzo-chinolizinensubstituted 2-oxo-benzo-quinolizines

und deren Salzenand their salts

^-R² ^ -R ²

,—R³ , —R ³

in der R¹ und R² Wasserstoffatome oder Alkoxygruppen bedeuten oder zu einem Alkylendioxyrest verbunden sind und R³ einen Alkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkenyl-, Aralkylrest oder den Furfuryl- bzw. Tetrahydrofurfurylrest darstellt und der isocyclische Ring gegebenenfalls partiell hydriert ist, sowie deren Salzen.in which R ¹ and R ^{2 are} hydrogen atoms or alkoxy groups or are connected to an alkylenedioxy ^{radical and R 3 is} an alkyl, alkoxyalkyl, alkenyl, aralkyl radical or the furfuryl or tetrahydrofurfuryl radical and the isocyclic ring is optionally partially hydrogenated, as well as their Salt.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein entsprechendesl-Carbalkoxymethyl-l^.S^-tetrahydroisochinolin mit Formaldehyd oder einer formaldehydabgebenden Verbindung und einer substituierten Malonsäure, deren Substituent einen Alkyl-, Alkoxyalkyl, Alkenyl-, Aralkylrest oder den Furfuryl- bzw. Tetrahydrofurfurylrest darstellt, oder deren Dimethylester nach Mannich umsetzt, in dem entstandenen Kondensationsprodukt alle gegebenenfalls noch freien Carboxylgruppen verestert, den erhaltenen Tricarbonsäureester mittels eines alkalischen Kordersationsmittels der Dieckmann-Kondersation unteiwiift urd den gebildeten tiicyclischen Ketodicarborsäureester verseift und de carboxyliert sowie gegeberenfalls die erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren behandelt.The process according to the invention consists in that a corresponding l-carbalkoxymethyl-l ^ .S ^ -tetrahydroisoquinoline with formaldehyde or a formaldehyde-releasing compound and a substituted one Malonic acid, the substituent of which is an alkyl, alkoxyalkyl, alkenyl, aralkyl radical or the furfuryl or tetrahydrofurfuryl radical represents, or converts their dimethyl ester according to Mannich, in the resulting condensation product any still free carboxyl groups esterified, the resulting tricarboxylic acid ester by means of an alkaline Kordersationsmittel the Dieckmann condensation divided among the educated tiicyclic Ketodicarborsäureester saponified and decarboxylated as well if necessary, the bases obtained with inorganic ones or organic acids.

Die als Ausgangsrr.aterialien berötigten 1-Carbalkoxyrrethyl-l^.S^-tetiahydrciscchinolir.e, deren isocycliscr.er Rirg gegebenenfalls partiell hydriert ist urd die gegebenenfalls Alkoxygruppen cder Alkylerdioxyreste tragen, lassen sich räch an sich bekannten Verfahren (z. B. gemäß J. Chem. See, London 1951, S. 3472, und 1953, S. 2465) duich Umsetzung der in ^-Stellung entsprechend substituierten Äthylamine mit Malonsäurehalbesterchlcrid, Cyclisierung der gebildeten Halbesteramide und nachfolgerde katalytische Hydrierung gewinnen. The 1-carbalkoxyrrethyl-l ^ .S ^ -tetiahydrciscchinolir.e required as starting materials, whose isocyclic ring is optionally partially hydrogenated urd the If appropriate, carry alkoxy groups or alkylerdioxy radicals, can be used for processes known per se (e.g. according to J. Chem. See, London 1951, p. 3472, and 1953, p. 2465) duich implementation of the in ^ position accordingly substituted ethylamines with malonic acid half ester chloride, Cyclization of the half-ester amides formed and subsequent catalytic hydrogenation win.

Als weitere Reaktionskomponente wird eine mcr.osubstituierte Malonsäure oder deren Dimethylester verwendet. Der Substituent dieser Malonsäure bzw. ihres Dimethylesters kann, außer dem Furfuryl- bzw. Tetrahydrofurfurylrest, z. B. ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl- oder n-Hexylrest, ein Methoxybutylrest, ein Allyl- oder ein Benzylrest, sein.A mcr.osubstituierte is used as a further reaction component Malonic acid or its dimethyl ester is used. The substituent of this malonic acid or theirs Dimethyl ester can, in addition to the furfuryl or tetrahydrofurfuryl radical, e.g. B. a methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, η-butyl, isobutyl, n-pentyl or n-hexyl radical, a methoxybutyl radical, an allyl or a benzyl radical.

Anmelder:Applicant:

F. Hoffmann-La Roche & Co.
Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)F. Hoffmann-La Roche & Co.
Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3Representative: Dr. G. Schmitt, lawyer,
Loerrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 3. Juni und 22. Dezember 1955Claimed priority:
Switzerland from June 3 and December 22, 1955

Dr. Arnold Brossi, Dr. Otto SchniderDr. Arnold Brossi, Dr. Otto Schnider

und Dr. Max Walter, Basel (Schweiz),and Dr. Max Walter, Basel (Switzerland),

sind als Erfinder genannt wordenhave been named as inventors

In der ersten Reaktionsstufe bringt man das substituierte 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und den· Formaldehyd z. B. mit eir.er freien monosubstituierten Malonsäure zur Reaktion. Dabei läßt man die Reaktionspartner mit Vorteil in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur während längerer Zeit aufeinander einwirken. Das auskristallisiererde Kondensationsprodukt, das eine freie Isochinolinylmethylmalonsäure darstellt, muß, da es zersetzlich ist, durch Veresterung in einen Tricarbonsäureester übergeführt werden. Diese Veresterungsreaktion geschieht zweckmäßig durch Umsetzung der freien Isochirolylmethylmalonsäure mitDiazomethan in ätherischer Lösung cder mit einem Dialkylsulfat in Gegenwart von Alkalicarbonat, z. B. mit Dimethylsulfat in wäßriger Sodalösurg.In the first reaction stage, the substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and the · formaldehyde are introduced z. B. with eir.er free monosubstituted malonic acid for reaction. The reactants are left in the process act on each other advantageously in an aqueous solution at room temperature for a longer period of time. The crystallizing earth Condensation product, which is a free isoquinolinylmethylmalonic acid, must, as it is decomposable is to be converted into a tricarboxylic acid ester by esterification. This esterification reaction is expediently done by reacting the free isochirolylmethylmalonic acid with diazomethane in ethereal solution or with a dialkyl sulfate in the presence of Alkali carbonate, e.g. B. with dimethyl sulfate in aqueous Sodalösurg.

Der gleiche Tricarbonsäureester kann auch direkt so gewonnen werden, daß man für die Mannich-Kondensation als Reaktionspartner an Stelle der substituierten freien Malonsäure den entsprechenden Malonsäuredimethylester verwendet. Im letzteren Falle empfiehlt es sich, die Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol, z. B. in Methanol, miteinander zu erwärmen.The same tricarboxylic acid ester can also be obtained directly in such a way that one is used for the Mannich condensation as a reactant instead of the substituted free malonic acid, the corresponding dimethyl malonate used. In the latter case, it is recommended that the reactants in an inert solvent, z. B. in a lower alcohol, e.g. B. in methanol to be heated together.

Die gewonnenen Tricarbonsäureester werden nun mittels eines alkalischen Kondensationsmittels nach Dieckmann cyclisiert. Als alkalische KondensationsmittelThe tricarboxylic acid esters obtained are now converted by means of an alkaline condensation agent according to Dieckmann cyclized. As an alkaline condensing agent

809 557/456809 557/456

3 43 4

kann man z.B. Alkalialkoholate verwenden und die 2-(2',2'-dicarbomethoxy-n-butyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-Cyclisierung vorteilhafterweise durch Erwärmen in einem tetrahydroisochinolin zugesetzt werden. Das Reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, zu- gemisch wird zwecks Entfernung des gebildeten Alkohols standebringen. erhitzt, bis der Sidepunkt des Toluols erreicht ist. DannFor example, one can use alkali alcoholates and the 2- (2 ', 2'-dicarbomethoxy-n-butyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-cyclization can advantageously be added by heating in a tetrahydroisoquinoline. The reaction inert Solvents, e.g. B. benzene or toluene is added to remove the alcohol formed bring up. heated until the boiling point of toluene is reached. then

Die gebildeten Chinolizinverbindungen, die in 1- und 5 wird noch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und hierauf 3-Stellung veresterte Carboxylgruppen tragen, werden zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 5200 sodann zwecks Abspaltung dieser Gruppen verseift und Raumteilen 3n- Salzsäure gelöst und zur Verseifung und decarboxyliert. Dies geschieht mit Vorteil durch Er- Decarboxylierung während 14 Stunden bei einer Badwärmen mit verdünnten Mineralsäuren, z. B. mittels temperatur von 120⁰C erhitzt. Nach dem Erkalten wird Salzsäure. Dabei werden die Estergruppen hydrolysiert, io mit Äther gewaschen, mit Kohle entfärbt und nach dem und gleichzeitig findet Decarboxylierung statt. Aus den Alkalischstellen in Äther aufgenommen. Das 2-Oxoerhaltenen mineralsauren Lösungen kann man die freien 3-äthyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo-(a)-Basen durch Zugabe von Alkali ausscheiden. chinolizin schmilzt nach dem Umlösen aus Di-n-butyl-The quinolizine compounds formed, which in 1- and 5 are refluxed for a further 2 hours and then carry 3-position esterified carboxyl groups, are concentrated to dryness. The residue is then saponified in 5200 for the purpose of splitting off these groups and parts of 3N hydrochloric acid are dissolved and for saponification and decarboxylated. This is done with advantage by Er decarboxylation for 14 hours in a bath with dilute mineral acids, z. B. heated by means of temperature of 120 ⁰ C. After cooling, it becomes hydrochloric acid. The ester groups are hydrolyzed, washed with ether, decolorized with charcoal and after and at the same time decarboxylation takes place. Absorbed from the alkaline sites in ether. The 2-oxo-obtained mineral acid solutions can be separated from the free 3-ethyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo (a) bases by adding alkali. quinolizine melts after dissolving from di-n-butyl-

Die verfahrensgemäß erhaltenen 2-Oxo-benzo-chinoli- äther bei 110 bis 112°C. Ausbeute 6Q°/₀. Hydrochlorid: zine sind kristallin und in Wasser wenig löslich. Mit den 15 Schmelzpunkt 198 bis 200⁰C; Hydrobromid: Schmelzgebräuchlichen anorganischen und organischen Säuren, punkt 218° C. z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Essigsäure oder Citronensäure, bilden sie in Wasser Beispiel 3 lösliche Salze. Sowohl die Basen als auch die SalzeThe 2-oxo-benzo-quinoli- ethers obtained according to the process at 110 to 112 ° C. Yield 6Q ° / ₀ . Hydrochloride: zines are crystalline and sparingly soluble in water. With the 15 melting point 198 to 200 ⁰ C; Hydrobromide: Inorganic and organic acids commonly used in melting, point 218 ° C. z. B. with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, acetic acid or citric acid, they form salts soluble in water Example 3. Both the bases and the salts

zeichnen sich durch blutdrucksenkende, sedative, anaige- 20 279 Gewichtsteile l-Carbäthoxymethyl-o^-dimethoxytische und antipyretische Wirkungen aus und können 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 145 Gewichtsteile Monodeshalb als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur äthyl-malonsäure werden in 600 Raumteilen Wasser geSynthese von Heilmitteln verwendet werden. löst. Man gibt der Lösung 110 Gewichtsteile einer 30°/₀igenare characterized by antihypertensive, sedative, anaige- 20 279 parts by weight of l-carbethoxymethyl-o ^ -dimethoxytic and antipyretic effects and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and 145 parts by weight of mono-isoquinoline can be used as remedies or as intermediates to ethyl malonic acid in 600 parts of water are used for the synthesis of medicinal products. solves. The solution is added 110 parts by weight of a 30 ° / ₀ by weight

wäßrigen Formaldehydlösung zu und läßt die Mischungaqueous formaldehyde solution and leaves the mixture

Beispiel 1 ²⁵ ^ Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das auskriExample 1 Stand at room temperature for ^{25 ^ hours.} The Auskri

stallisierte l-Carbäthoxymethyl-2-(2',2'-dicarboxy-n-bu-installed l-carbethoxymethyl-2- (2 ', 2'-dicarboxy-n-bu-

280 Gewichtsteile l-Carbäthoxymethyl-oJ-dimethoxy- tyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin wird ab-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 35 Gewichtsteile Paraform- filtriert, mit wenig Eiswasser gewaschen und im Vakuumaldehyd und 150 Gewichtsteile Mono-methyl-malonsäure- exsikkator über Phosphorpentoxyd getrocknet. Schmelzdimethylester werden in 1000 Raumteilen Methanol 24 30 punkt 66 bis 68⁰C unter Zersetzung. Stunden unter Rückfluß gekocht. Das 1-Carbäthoxy- Man suspendiert 425 Gewichtsteile 1-Carbäthoxy-280 parts by weight of 1-carbethoxymethyl-oJ-dimethoxy-tyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline is filtered from 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 35 parts by weight of paraform, with a little ice water washed and dried over phosphorus pentoxide in vacuum aldehyde and 150 parts by weight of monomethyl malonic acid desiccator. Melting dimethyl esters are in 1000 parts by volume of methanol 24 30 point 66 to 68 ⁰ C with decomposition. Boiled under reflux for hours. The 1-carbethoxy one suspended 425 parts by weight of 1-carbethoxy

methyl-2-(2',2'-dicarbomethoxy-n-propyl)-6,7-dimethoxy- methyl-2-(2',2'-dicarboxy-n-butyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-1,2,3,4-tetrahydroisochmolin kristallisiert beim Abkühlen tetrahydroisochinolin in 5000 Raumteilen Äther und gibt und schmilzt nach dem Umlösen aus Methanol—Wasser der Suspension 8000 Raumteile einer aus 350 Gewichtsbei 89 bis 91⁰C. 35 teilen Nitrosomethylharnstoff bereiteten Diazomethan-,methyl-2- (2 ', 2'-dicarbomethoxy-n-propyl) -6,7-dimethoxymethyl-2- (2', 2'-dicarboxy-n-butyl) -6,7-dimethoxy-1, 2,3,4-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline crystallizes on cooling tetrahydroisoquinoline in 5000 parts by volume of ether and gives and melts after dissolving from methanol-water of the suspension 8000 parts by volume of 350 parts by weight at 89 to 91 ^° C. 35 parts Nitrosomethylurea prepared diazomethane,

Man löst 28 Gewichtsteile Natrium in 500 Raumteilen lösung in Äther zu. Nach beendeter Zugabe wird das Methanol und dampft die Lösung zur Trockne ein. Nun Gemisch während 15 Minuten gerührt, dann filtriert und werden dem Rückstand 3500 Raumteile Toluol und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand liefert 440 Gewichtsteile l-Carbäthoxymethyl-2-(2',2'-dicarbo- nach dem Aufnehmen in Methanol das kristallisierte methoxy-n-propyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroiso- 40 l-Carbäthoxymethyl-2-(2',2'-dicarbomethoxy-n-butyl)-chinolin zugegeben, worauf die Mischung unter Rühren oJ-dimethoxy-l^S^-tetrahydroisochinolinvomSchmelzerwärmt wird. Der bei der Kondensation gebildete Alkohol punkt 118 bis 120° C, welches gemäß Beispiel 2 weiterwird kontinuierlich abdestilliert. Die Destillation wird un- verarbeitet wird. Ausbeute an 2-Oxo-3-äthyl-9,10-diterbrochen, sobald der Siedepunkt des Toluols erreicht ist. methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo-(a)-chinolizin 60 %. Die Mischung wird anschließend 2 Stunden unter Rück- 4528 parts by weight of sodium are dissolved in 500 parts by volume of solution in ether. When the addition is complete, the Methanol and evaporate the solution to dryness. Now the mixture is stirred for 15 minutes, then filtered and 3500 parts by volume of toluene are added to the residue and the filtrate is evaporated to dryness. The residue delivers 440 parts by weight of l-carbethoxymethyl-2- (2 ', 2'-dicarbo- after being taken up in methanol that crystallized methoxy-n-propyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroiso-401-carbethoxymethyl-2- (2 ', 2'-dicarbomethoxy-n-butyl) -quinoline added, whereupon the mixture was heated by the melt with stirring oJ-dimethoxy-1 ^ S ^ -tetrahydroisoquinoline will. The alcohol formed during the condensation point 118 to 120 ° C, which is continued according to Example 2 continuously distilled off. The distillation is unprocessed. Yield of 2-oxo-3-ethyl-9,10-disbroken, as soon as the boiling point of toluene is reached. methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo (a) -quinolizine 60%. The mixture is then re-45 for 2 hours

fluß erhitzt, dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand Beispiel 4heated in a river, then concentrated to dryness. The residue example 4

wird in 6000 Raumteilen 3 η-Salzsäure gelöst und währendis dissolved in 6000 parts by volume 3 η-hydrochloric acid and during

16 Stunden auf 12O⁰C Badtemperatur erhitzt, wobei Ver- Man löst 425 Gewichtsteile gemäß Beispiel 3 gewonnenesHeated for 16 hours 12O ⁰ C bath temperature, wherein encryption is dissolved 425 parts by weight obtained according to Example 3

seifung und Decarboxylierung stattfindet. Nach dem l-Carbäthoxymethyl-2-(2',2'-dicarboxy-n-butyl)-6,7-di-Abkühlen wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und das 50 methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 2000 Raumausgefallene. 2-Oxo-3-methyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7- teilen Aceton und gibt der Lösung 420 Gewichtsteile hexahydrobenzo-(a)-chinolizin aus Methanol—Wasserum- trockenes Kaliumcarbonat zu. Darauf läßt man 260 Gegelöst. Schmelzpunkt 138 bis 14O⁰C. Ausbeute 60°/₀· "wichtsteüe Dimethylsulfat zutropfen, wobei die Tempera-Hydro chlorid: Schmelzpunkt 204 bis 205⁰C. tür des Gemisches um etwa 10⁰C steigt. Nach dem FiI-Soap and decarboxylation takes place. After l-carbethoxymethyl-2- (2 ', 2'-dicarboxy-n-butyl) -6,7-di-cooling, it is made alkaline with ammonia and the 50 methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline is added in 2000 Unusual. 2-oxo-3-methyl-9,10-dimethoxy-l, 2,3,4,6,7 parts acetone and add 420 parts by weight of hexahydrobenzo- (a) -quinolizine from methanol-water to dry potassium carbonate to the solution. Thereupon one leaves 260 dissolved. Melting point 138 to 14O ⁰ C. Yield added dropwise 60 ° / ₀ · "wichtsteüe dimethyl sulfate, the temperature hydrochloride: mp 204-205 ⁰ C. the mixture door 10 to about ⁰ C rising After FII.

55 trieren wäscht man mit Aceton aus, engt die vereinigten55 trier is washed out with acetone, the combined are concentrated

Beispiel 2 Acetonlösungen ein und kristallisiert den Rückstand ausExample 2 acetone solutions and the residue crystallizes out

Methanol. Das dabei gewonnene 1-Carbäthoxymethyl-Methanol. The 1-carbethoxymethyl-

280 Gewichtsteile l-Carbäthoxymethyl-oJ-dimethoxy- 2-(2',2'-dicarbomethoxy-n-butyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 35 Gewichtsteile Paraform- tetrahydroisochinolin schmilzt bei 118 bis 120⁰C; es wird aldehyd und 160 Gewichtsteile Mono-äthyl-malonsäure- ⁶° gemäß Beispiel 2 weiterverarbeitet. Ausbeute an 2-Oxodimethylester werden in 1000 Raumteilen Methanol sus- 3-äthyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo-(a)-pendiert und 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das chinolizin 40%. beim Abkühlen kristallisierende 1-Carbäthoxymethyl-280 parts by weight of l-carbethoxymethyl-oJ-dimethoxy- 2- (2 ', 2'-dicarbomethoxy-n-butyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 35 parts by weight of paraform tetrahydroisoquinoline melts at 118 to 120 ^° C .; aldehyde and 160 parts by weight of mono-ethyl-malonic acid ⁶ ° according to Example 2 are processed further. Yield of 2-oxodimethyl ester are suspended in 1000 parts by volume of methanol, 3-ethyl-9,10-dimethoxy-l, 2,3,4,6,7-hexahydro-benzo- (a) -pending and refluxed for 24 hours. The quinolizine 40%. 1-carbethoxymethyl crystallizing on cooling

2-(2',2'-dicarbomethoxy-n-butyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4- Beispiel 5 >.2- (2 ', 2'-dicarbomethoxy-n-butyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4- Example 5>.

tetrahydroisochinolin schmilzt nach dem Umlösen aus 65tetrahydroisoquinoline melts after dissolving from 65

Methanol bei 118 bis 120⁰C. 270 Gewichtsteile l-Carbomethoxymethyl-oJ-dimeth- » ' Methanol at 118 to 120 ⁰ C. 270 parts by weight of l-carbomethoxymethyl-oJ-dimeth- » '

28 Gewichtsteile Natrium werden in 650 Raumteilen oxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Schmelzpunkt 84 bis absolutem Äthanol gelöst, worauf die Lösung zur Trockne 86⁰C), 35 Gewichtsteile Paraformaldehyd und 160 Ge^- eingedampft wird und dem Rückstand 3600 Raumteile wichtsteüe Mono-äthyl-malonsäuredimethylester werden Toluol und 451 Gewichtsteile l-Carbäthoxymethyl- 70 in 1000 Raumteilen Methanol suspendiert und 24 Stunden28 parts by weight of sodium are dissolved in 650 parts by volume of oxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (melting point 84 to absolute ethanol, whereupon the solution to dryness 86 ⁰ C), 35 parts by weight of paraformaldehyde and 160 Ge ^ - is evaporated and the residue 3600 Parts by volume of important mono-ethyl-malonic acid dimethyl ester, toluene and 451 parts by weight of 1-carbethoxymethyl-70 are suspended in 1000 parts by volume of methanol for 24 hours

5 65 6

unter Rückfluß gekocht. Das beim Abkühlen kristal- Hn, welches durch Veresterung mit einer ätherischen Dilisierende l-Carbomethoxymethyl-2-(2',2'-dicarbometh- azomethanlösung, entsprechend den Angaben von Beioxy-n-butyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin spiel 3, in das l-Carbäthoxymethyl-2-(2',2'-dicarbomethschmilzt nach dem Umlösen aus Methanol—Wasser bei oxy-n-hexyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin 125 bis 126⁰C. Dieser Triester wird gemäß Beispiel 2 in 5 vom Schmelzpunkt 79 bis 81⁰C übergeführt wird. Aus 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro- letzterem entsteht durch Dieckmann-Kondensation, Verbenzo-(a)-chinolizin übergeführt. Ausbeute 40%. seifung und Decarboxylierung, entsprechend den Angarefluxed. The crystal Hn on cooling, which is produced by esterification with an ethereal diluting l-carbomethoxymethyl-2- (2 ', 2'-dicarbometh- azomethane solution, according to the information from beioxy-n-butyl) -6,7-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline game 3, in which l-carbethoxymethyl-2- (2 ', 2'-dicarbometh melts after dissolving from methanol-water in oxy-n-hexyl) -6,7-dimethoxy-1,2 , 3,4-tetrahydroisoquinoline 125 to 126 ^° C. This triester is converted into 5 from melting point 79 to 81 ^° C. according to example 2. From 2-oxo-3-ethyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro- the latter is converted into Verbenzo- (a) -quinolizine by Dieckmann condensation. Yield 40%. soaping and decarboxylation, according to the instructions

ben im Beispiel 1, das 2-Oxo-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-ben in Example 1, the 2-oxo-3-n-butyl-9,10-dimethoxy-

Beispiel 6 l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo-(a)-chinolizin, das nach Um-Example 6 l, 2,3,4,6,7-hexahydro-benzo- (a) -quinolizine, which according to Um-

Man löst 280 Gewichtsteile l-Carbäthoxymethyl-6,7- io lösen aus n-Butanol bei 112 bis 114⁰C schmilzt. Ausbeute dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydröisochinclin und 160 Ge- 50°/₀. Hydrochlorid: Schmelzpunkt 188 bis 189°C.
wichtsteile Mono-isopropylmalonsäure in 600 Raumteilen . .280 parts by weight of 1-carbethoxymethyl-6,7- io are dissolved from n-butanol at 112 to 114 ⁰ C melts. Yield dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydröisochinclin and 160 overall 50 ° / _0th Hydrochloride: melting point 188-189 ° C.
parts by weight of mono-isopropylmalonic acid in 600 parts by volume. .

Wasser, gibt der Lösung 110 Raumteile einer 30°/₀igen Beispiel IUWater, the solution are 110 parts by volume of a 30 ° / ₀ solution of Example IU

wäßrigen Formaldehydlösung zu und läßt die Mischung 280 Gewichtsteile l-Carbäthoxymethyl-oJ-dimethoxy-aqueous formaldehyde solution and lets the mixture 280 parts by weight of l-carbethoxymethyl-oJ-dimethoxy-

48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das auskristalli- 15 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 35 Gewichtsteile Paraformsierte l-Carbäthoxymethyl-2-(2',2'-dicarboxy-3'-methyl- aldehyd und 220 Gewichtsteile Mono-benzyl-malonsäuren-butyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin dimethylester werden in 1000 Raumteilen Methanol schmilzt nach dem Umlösen aus Dioxan—Äther bei 89° C 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man löst den durch unter Zersetzung. Der entsprechende, analog Beispiel 3 Einengen zur Trockne erhaltenen Rückstand in 3 n-Salzdaraus hergestellte Triester schmilzt nach dem Umlösen 20 säure und wäscht die wäßrige Lösung mit Äther. Nach aus Essigester—Petroläther bei 64 bis 65⁰C und liefert Zugabe von Ammoniaklösung zur wäßrigen Lösung wernach Dieckmann-Kondensation, Verseifung und Decarb- den die ausgeschiedenen Basen in Äther aufgenommen oxylierung, entsprechend den Angaben im Beispiel 2, und nach dem Einengen aus Äther—Petroläther kristallidas 2-Oxo-3-isopropyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexa- siert. Das gewonnene l-Carbäthoxymethyl-2-(2',2'-dihydro-benzo-(a)-chinolizin vom Schmelzpunkt 123 bis 25 carbomethoxy - 3'-phenyl- η -propyl) -6,7- dimethoxy 124° C. Ausbeute 5%. Hydrobromid: Schmelzpunkt 222 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin schmilzt bei 97 bis 98° C und bis 223°C. liefert nach Dieckmann-Kondensation, Verseifung undStand at room temperature for 48 hours. The crystallized 15 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 35 parts by weight of paraformsated l-carbethoxymethyl-2- (2 ', 2'-dicarboxy-3'-methyl aldehyde and 220 parts by weight of mono-benzyl-malonic acid-butyl) - 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline dimethyl ester is refluxed in 1000 parts by volume of methanol, after being dissolved in dioxane ether, at 89 ° C. for 24 hours. One dissolves through with decomposition. The corresponding residue obtained analogously to Example 3 concentration to dryness in 3N salt produced therefrom melts acidic after redissolution and washes the aqueous solution with ether. After from Essigester-petroleum ether at 64-65 ⁰ C, and supplies the addition of ammonia solution to the aqueous solution wernach Dieckmann-condensation, hydrolysis and Decarb- the excreted bases chiral benzoquinone taken up in ether, as shown in the Example 2, and after concentration of the ether Petroleum ether crystallizes 2-oxo-3-isopropyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexasated. The obtained l-carbethoxymethyl-2- (2 ', 2'-dihydro-benzo- (a) -quinolizine with a melting point of 123 to 25 carbomethoxy-3'-phenyl-η-propyl) -6,7-dimethoxy 124 ° C. Yield 5%. Hydrobromide: melting point 222 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline melts at 97 to 98 ° C and up to 223 ° C. supplies after Dieckmann condensation, saponification and

-17 Decarboxylierung, entsprechend den Angaben im Bei--17 Decarboxylation, according to the information in the

-⁰⁶¹⁵P^{161 /} spiel 1, das 2-Oxo-3-benzyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-- ⁰⁶¹⁵ P ^{161 /} game 1, the 2-oxo-3-benzyl-9,10-dimethoxy-l, 2,3,4,6,7-

280 Gewichtsteile l-Carbäthoxymethyl-oJ-dimethoxy- 30 hexahydro-benzo-(a)-chinolizin, das nach Umlösen aus 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 175 Gewichtsteile Mono- Methanol—Wasser bei 139 bis 141°C schmilzt. Ausbeute allyl-malonsaure-dimethylester und 33 Gewichtsteile Pa- 25%. Hydrochlorid: Schmelzpunkt 165 bis 167⁰C.
raformaldehyd werden in 1000 Raumteilen Methanol wäh- „ . -I₁₁ 280 parts by weight of 1-carbethoxymethyl-oJ-dimethoxy-30 hexahydro-benzo- (a) -quinolizine, which melts at 139 ° to 141 ° C. after dissolving from 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 175 parts by weight of mono-methanol-water. Yield of dimethyl allyl malonate and 33 parts by weight of Pa-25%. Hydrochloride: melting point 165 to 167 ^° C.
Raformaldehyde are selected in 1000 parts by volume of methanol. -I ₁₁

rend 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das beim Er- -Beispiel Ilrend refluxed for 24 hours. That in the example Il

kalten auskristallisierende l-Carbomethoxymethyl-2- 35 209 Gewichtsteile 1-Carbomethoxymethyl-l,2,3,4,5,6, [2',2'-dicarbomethoxy-n-pentenyl-(4')]-6,7-dimethoxy- 7,8-octahydroisochinolin (Siedepunkt 105 bis HO⁰C/ 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (beim Kochen in Methanol 0,1 mm; nach bekannten Verfahren aus dem Malonsäureist eine Umesterung erfolgt) schmilzt bei 93 bis 95°C und halbester-cyclohexenyl-(l)-äthylamid bereitet), 150 Geliefert nach Dieckmann-Kondensation, Verseifung und wichtsteile Mono-äthyl-malonsäuredimethylester und Decarboxylierung, entsprechend den Angaben im Bei- 40 35 Gewichtsteile Paraformaldehyd werden in 2000 Raumspiel 1, das 2-Oxo-3-allyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7- teilen Methanol 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der hexahydro-benzo-(a)-chinolizin vom Schmelzpunkt 116 nach dem Einengen erhaltene Rückstand wird in 3nbis 117⁰C. Ausbeute 10%. Hydrobromid: Schmelzpunkt Salzsäure gelöst und mit Äther gewaschen. Die wäßrige 204 bis 205⁰C. Lösung wird durch Zugabe von Sodalösung auf p_H 5 ge-cold crystallizing l-carbomethoxymethyl-2- 35 209 parts by weight of 1-carbomethoxymethyl-1,2,3,4,5,6, [2 ', 2'-dicarbomethoxy-n-pentenyl- (4')] -6,7- Dimethoxy-7,8-octahydroisoquinoline (boiling point 105 to HO ⁰ C / 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (when boiling in methanol 0.1 mm; a transesterification has taken place according to known methods from malonic acid) melts at 93 to 95 ° C and semi-ester-cyclohexenyl- (l) -äthylamid prepared), 150 Delivered after Dieckmann condensation, saponification and parts by weight of mono-ethyl-malonic acid dimethyl ester and decarboxylation, according to the information in the case 40 35 parts by weight of paraformaldehyde are in 2000 space 1, the 2 -Oxo-3-allyl-9,10-dimethoxy-l, 2,3,4,6,7- parts methanol refluxed for 15 hours. The hexahydro-benzo (a) quinolizine residue of melting point 116 after concentration is in 3nbis 117 ⁰ C. Yield 10%. Hydrobromide: Melting point hydrochloric acid dissolved and washed with ether. The aqueous 204-205 ⁰ C. solution is overall by the addition of sodium carbonate solution to p _H 5

-D · · 1 ο 45 stellt und mit Chloroform mehrmals ausgezogen. Das-D · · 1 ο 45 and extracted with chloroform several times. That

P durch Trocknen und Einengen der Chloroformlösung er-P by drying and concentrating the chloroform solution

280 Gewichtsteile l-Carbäthoxymethyl-oJ-dimethoxy- haltene ölige l-Carbomethoxymethyl-2-(2',2'-dicarbo-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 35 Gewichtsteile Paraform- methoxy - η - butyl) -1,2,3,4,5,6,7,8 - octahydroisochinolin aldehyd und 180 Gewichtsteile Mono-n-butyl-malonsäure- liefert nach Dieckmann-Kondensation, Verseifung und dimethylester werden in 1000 Raumteilen Methanol 50 Decarboxylierung, entsprechend den Angaben im Bei-24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die basischen An- spiel 1, das2-Oxo-3-äthyl-l,2,3,4,6,7,8,9,10,ll-decahydroteile des Reaktionsgemisches werden mit 3n-Salzsäure benzo-(a)-chinolizin. Das Keton wird nach der Destillaextrahiert. Durch Zugabe von Ammoniaklösung zum tion im Hochvakuum (Siedepunkt 100 bis 110° C/0,05 mm) sauren Auszug und Aufnehmen in Chloroform erhält man aus Petroläther kristallisiert erhalten. Schmelzpunkt das kristallisierte l-Carbäthoxymethyl-2-(2',2'-dicarbo- 55 69⁰C. Ausbeute30%. Hydrochlorid: Schmelzpunkt 122⁰C. methoxy-n-hexyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroiso- . .280 parts by weight of l-carbethoxymethyl-oJ-dimethoxy-containing oily l-carbomethoxymethyl-2- (2 ', 2'-dicarbo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 35 parts by weight of paraform methoxy - η - butyl) -1, 2,3,4,5,6,7,8 - octahydroisoquinoline aldehyde and 180 parts by weight of mono-n-butyl-malonic acid- after Dieckmann condensation, saponification and dimethyl ester are decarboxylated in 1000 parts by volume of methanol 50, according to the information in the case Heated under reflux for 24 hours. The basic example 1, das2-oxo-3-ethyl-1,2,3,4,6,7,8,9,10,11-decahydro parts of the reaction mixture are benzo- (a) -quinolizine with 3N-hydrochloric acid . The ketone is extracted after the distillation. By adding ammonia solution to the ion in a high vacuum (boiling point 100 to 110 ° C / 0.05 mm) acidic extract and taking up in chloroform is obtained from petroleum ether in crystallized form. Melting point of the crystallized 1-carbethoxymethyl-2- (2 ', 2'-dicarbo-55 69 ⁰ C. Yield 30%. Hydrochloride: melting point 122 ⁰ C. methoxy-n-hexyl) -6,7-dimethoxy-1,2, 3,4-tetrahydroiso-. .

chinolin, das nach dem Umlösen aus Methanol—Wasser .Beispiel IZ quinoline, which after redissolving from methanol-water. Example IZ

bei 79 bis 81⁰C schmilzt. Es wird nach Beispiel 9 weiter- 280 Gewichtsteile l-Carbäthoxymethyl-öJ-dimethoxy-at 79 to 81 ⁰ C melts. It is according to Example 9 further 280 parts by weight of l-carbethoxymethyl-öJ-dimethoxy-

verarbeitet. Ausbeute an 2-Oxo-3-n-butyl-9,10-dimeth- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 150 Gewichtsteile Mono-isooxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo-(a)-chinolizin 60%. 60 butylmalonsäure-dimethylester und 35 Gewichtsteile Pa-processed. Yield of 2-oxo-3-n-butyl-9,10-dimeth-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 150 parts by weight of mono-isooxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo- (a) -quinolizine 60%. 60 butylmalonic acid dimethyl ester and 35 parts by weight of Pa-

_ . -in raformaldehyd werden in 1000 Raumteilen Methanol_. -in raformaldehyde are methanol in 1000 parts by volume

Beispiel y während 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das beimExample y refluxed for 24 hours. That at

Bei der Umsetzung von 280 Gewichtsteilen 1-Carb- Abkühlen auskristallisierende l-Carbäthoxymethyl-2-äthoxymethyl-oJ-dimethoxy-l^.S^-tetrahydroisochino-(2^/,2'-dicarbomethoxy-4'-methyl-n-pentyl)-6,7-dimethlin, 175 Gewichtsteilen Mono-n-butyl-malonsäure und 65 oxy-l^^^-tetrahydroisochinolin schmilzt nach dem Um-220 Raumteüen einer 30%igen wäßrigen Formaldehyd- lösen aus Methanol bei 94 bis 96°C. Aus letzterem entlösung nach den Angaben von Beispiel 3 und Ausschei- steht nach Dieckmann-Kondensation, Verseifung und dung des Kondensationsproduktes mittels Methylen- Decarboxylierung, entsprechend den Angaben im Beichlorid erhält man l-Carbäthoxymethyl-2-(2',2'-dicarb- spiel 1, das 2-Oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-oxy-n-hexylj-o^-dimethoxy-l^^^-tetrahydroisochino-70 hexahydrobenzo-(a)-chinolizin, das nach Umlösen ausIn the implementation of 280 parts by weight of 1-carb cooling, l-carbethoxymethyl-2-ethoxymethyl-oJ-dimethoxy-l ^ .S ^ -tetrahydroisoquino- (2 ^/ , 2'-dicarbomethoxy-4'-methyl-n-pentyl) -6,7-dimethlin, 175 parts by weight of mono-n-butyl-malonic acid and 65 oxy-l ^^^ - tetrahydroisoquinoline melts after dissolving a 30% aqueous formaldehyde from methanol at 94 to 96 ° C. after about 220 parts of the room. From the latter, according to the instructions in Example 3 and separating, after Dieckmann condensation, saponification and formation of the condensation product by means of methylene decarboxylation, l-carbethoxymethyl-2- (2 ', 2'-dicarb- Game 1, the 2-oxo-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-oxy-n-hexylj-o ^ -dimethoxy-l ^^^ - tetrahydroisochino-70 hexahydrobenzo - (a) -quinolizine, which is made after dissolving

Isopropyläther bei 126 bis 128° C schmilzt. Ausbeute 40 %. Hydrochlorid: Schmelzpunkt 196 bis 197° C.Isopropyl ether melts at 126 to 128 ° C. Yield 40%. Hydrochloride: melting point 196 to 197 ° C.

Example 13

280 Gewichtsteile l-Carbäthoxymethyl-o^-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 35 Gewichtsteile Paraformaldehyd und 180 Gewichtsteile Mono-n-amyl-malonsäuredimethylester werden in 1000 Raumteilen Methanol 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der nach dem Einengen zur Trockne verbleibende, aus 1-Carbäthoxymethyl-2-(2',2'-dicarbomethoxy-n-heptyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin bestehende Rückstand wird direkt, entsprechend den Angaben im Beispiel 1, einer Dieckmann-Kondensation, Verseifung und Decarboxylierung unterworfen. Das erhaltene 2-Oxo-3-n-amyl-9,10-dimethoxy -1,2,3,4,6,7 - hexahydro - benzo - (a) - chinolizin schmilzt nach dem Trocknen und Umlösen aus Essigester—Petroläther bei 121 bis 122° C. Ausbeute 50°/₀. Hydrochlorid: Schmelzpunkt 184 bis 185°C.280 parts by weight of l-carbethoxymethyl-o ^ -dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 35 parts by weight of paraformaldehyde and 180 parts by weight of dimethyl mono-n-amylmalonate are refluxed in 1000 parts by volume of methanol for 24 hours. The residue, which remains after concentration to dryness and consists of 1-carbethoxymethyl-2- (2 ', 2'-dicarbomethoxy-n-heptyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, is directly corresponding subjected to the information in Example 1, a Dieckmann condensation, saponification and decarboxylation. The 2-oxo-3-n-amyl-9,10-dimethoxy -1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo (a) -quinolizine obtained melts after drying and dissolving from ethyl acetate-petroleum ether 121 to 122 ° C. Yield 50 ° / ₀ . Hydrochloride: melting point 184 to 185 ° C.

Example 14

280 Gewichtsteile l-Carbäthoxymethyl-oJ-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 35 Gewichtsteile Paraformaldehyd und 170 Gewichtsteile Mono-n-hexyl-malonsäuredimethylester werden in 1000 Raumteilen Methanol 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das beim Abkühlen auskristallisierende 1 -Carbäthoxymethyl-2-(2',2'-dicarbomethoxy-n-octyl)-oJ-dimethoxy-l^.S^-tetrahydroiso- chinolin schmilzt nach dem Umlösen aus Methanol bei 91 bis 93⁰C; es liefert nach Dieckmann-Kondensation, Verseifung und Decarboxylierung, entsprechend den Angaben im Beispiel 1, das 2-Oxo-3-n-hexyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo-(a)-chinolizin, das nach dem Umlösen aus Isopropyläther bei 92 bis 94° C schmilzt; Ausbeute 40%, Hydrochlorid: Schmelzpunkt 173 bis 175° C.280 parts by weight of 1-carbethoxymethyl-oJ-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 35 parts by weight of paraformaldehyde and 170 parts by weight of dimethyl mono-n-hexylmalonate are refluxed in 1000 parts by volume of methanol for 24 hours. The crystallizing upon cooling -Carbäthoxymethyl 1-2- (2 ', 2'-dicarbomethoxy-n-octyl) -OJ-dimethoxy-l ^ .S ^ -tetrahydroiso- quinoline melts after recrystallising from methanol at 91 to 93 ⁰ C; after Dieckmann condensation, saponification and decarboxylation, as described in Example 1, it gives 2-oxo-3-n-hexyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo - (a) -quinolizine which, after being dissolved from isopropyl ether, melts at 92 to 94 ° C; Yield 40%, hydrochloride: melting point 173 to 175 ° C.

schmilzt. Hydrochlorid:melts. Hydrochloride:

Example 15

4040

263 Gewichtsteile l-Carbäthoxymethyl-o^-methylendioxy-l,2,3,4~tetrahydroisochinolin (F. 55 bis 57⁰C; nach bekannten Verfahren aus dem Malonsäure-monoäthylester-monohomopiperonylamid vom Schmelzpunkt 96 bis 4-5 98° C über das l-Carbäthoxymethyl-o^-methylendioxy-3,4-dihydroisochinolin vom Schmelzpunkt 144 bis 146° C bereitet), 35 Gewichtsteile Paraformaldehyd und 160 Gewichtsteile Mono-äthyl-malonsäure-dimethylester werden in 1000 Raumteilen Methanol 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der nach dem Einengen zur Trockne verbleibende, aus l-Carbäthoxymethyl-2-(2',2'-dicarbomethoxyn-butyl)-6,7-methylendioxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin bestehende Rückstand liefert nach Dieckmann-Kondensation, Verseifung und Decarboxylierung, entsprechend den Angaben im Beispiel 1, das 2-Oxo-3-äthyl-9,10-methylendioxy-1,2,3,4,6,7 -hexahydro-benzo- (a) - chinolizin, das nach dem Umlösen aus Methanol bei 147 bis 149⁰C schmilzt; Ausbeute 50%. Hydrochlorid: Schmelzpunkt bis 189° C.263 parts by weight of l-carbethoxymethyl-o ^ -methylenedioxy-l, 2,3,4 ~ tetrahydroisoquinoline (F. 55 to 57 ⁰ C; according to known methods from the malonic acid monoethyl ester monohomopiperonylamide from melting point 96 to 4-5 98 ° C above the l-carbethoxymethyl-o ^ -methylenedioxy-3,4-dihydroisoquinoline with a melting point of 144 to 146 ° C.), 35 parts by weight of paraformaldehyde and 160 parts by weight of dimethyl monoethyl malonate are refluxed in 1000 parts by volume of methanol for 24 hours. The residue, which remains after concentration to dryness and consists of l-carbethoxymethyl-2- (2 ', 2'-dicarbomethoxyn-butyl) -6,7-methylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, gives after Dieckmann condensation, Saponification and decarboxylation, according to the information in Example 1, the 2-oxo-3-ethyl-9,10-methylenedioxy-1,2,3,4,6,7 -hexahydro-benzo- (a) - quinolizine, the after the redissolution from methanol at 147 to 149 ⁰ C melts; Yield 50%. Hydrochloride: melting point up to 189 ° C.

In gleicher Reaktionsfolge kann aus 1-Carbäthoxymethyl-6,7-diäthoxy-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin das 2-Oxo-3-äthyl-9,10-diäthoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo-(a)-chinolizin erhalten werden, das nach Umlösen ausIn the same reaction sequence, 1-carbethoxymethyl-6,7-diethoxy-l , 2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 2-oxo-3-ethyl-9,10-diethoxy-l, 2,3,4,6,7-hexahydro-benzo (a) -quinolizine obtained after redeeming

Methanol bei 116 bis 118⁰C
Schmelzpunkt 182 bis 184° C.Methanol at 116 to 118 ^° C
Melting point 182 to 184 ° C.

Example 16

280 Gewichtsteile l-Carbäthoxymethyl-o^-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 35 Gewichtsteile Paraformaldehyd und 216 Gewichtsteile Tetrahydrofurfuryl-malonsäure-dimethylester werden in 1000 Raumteilen Methanol 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der nach dem Einengen zur Trockne verbleibende, aus 1-Carbäthoxymethyl-2 - (2',2' - dicarbomethoxy - 2' - tetrahydrofurfuryl - äthyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin bestehende Rückstand wird direkt, entsprechend den Angaben im Beispiel 1, der Dieckmann-Kondensation unterworfen, anschließend verseift und decarboxyliert. Man stellt die Reaktionsmischung alkalisch, nimmt die ausgeschiedenen Teile in Äther auf, destilliert den Äther ab und nimmt den Rückstand in Aceton auf. Man gibt der Lösung in Aceton 50%ige wäßrige Bromwasserstoffsäure zu, bis die Lösung lackmussauer ist, und scheidet das Hydrobromid von 2-0x0-3 -tetrahydrofurfuryl-9,10-dimethoxy -1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo-(a)-chinolizin mittels Äther aus. Dieses Hydrobromid schmilzt nach dem Umlösen aus 90% Methanol—Äther bei 194 bis 195° C. Die mit Ammoniaklösung aus dem Hydrobromid freigesetzte Base schmilzt nach dem Umlösen aus wäßrigem Äthanol bei 102 bis 104° C. Ausbeute 20%.280 parts by weight of l-carbethoxymethyl-o ^ -dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 35 parts by weight of paraformaldehyde and 216 parts by weight of tetrahydrofurfurylmalonic acid dimethyl ester are refluxed in 1000 parts by volume of methanol for 24 hours. The one after the narrowing remaining to dryness from 1-carbethoxymethyl-2 - (2 ', 2' - dicarbomethoxy - 2 '- tetrahydrofurfuryl - ethyl) -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Existing residue is directly subjected to the Dieckmann condensation according to the information in Example 1, then saponified and decarboxylated. The reaction mixture is made alkaline and the precipitated ones are taken Divide into ether, distill off the ether and take up the residue in acetone. The solution in acetone is added 50% aqueous hydrobromic acid to the solution is lackmussauer, and separates the hydrobromide from 2-0x0-3 -tetrahydrofurfuryl-9,10-dimethoxy -1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo (a) -quinolizine by means of ether. This hydrobromide melts after dissolving from 90% methanol-ether at 194 to 195 ° C. That with ammonia solution Base released from the hydrobromide melts at 102 bis after redissolving from aqueous ethanol 104 ° C. Yield 20%.

Claims

PATENT CLAIM:

Process for the preparation of substituted 2-oxobenzo-quinolizines the general formula

; —R ³

in which R ¹ and R ^{2 are} hydrogen atoms or alkoxy groups or are connected to an alkylenedioxy ^{radical and R 3 is} an alkyl, alkoxyalkyl, alkenyl, aralkyl radical or the furfuryl or tetrahydrofurfuryl radical and the isocyclic ring is optionally partially hydrogenated, as well as their Salts, characterized in that a corresponding 1-carbalkoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline is mixed with formaldehyde or a formaldehyde-releasing compound and a substituted malonic acid, the substituent of which is an alkyl, alkoxy-alkyl, alkenyl, aralkyl radical or furfuryl - or tetrahydrofurfuryl radical, or whose dimethyl ester is converted according to Mannich, esterified in the resulting condensation product any carboxyl groups that may still be free, the tricarboxylic acid ester obtained is subjected to the Dieckmann condensation by means of an alkaline condensing agent and the tricyclic ketodicarboxylic acid ester formed is saponified and decarboxylated and given If necessary, the bases obtained are treated with inorganic or organic acids.