DE1031791B

DE1031791B - Process for the preparation of biologically active? -17ª ‡, 20ª ‰, 21-trihydroxy-3-oxo-pregnadiene compounds

Info

Publication number: DE1031791B
Application number: DEN13434A
Authority: DE
Inventors: Dr Stefan Antoni Szpilfogel; Max Salomon De Winter
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1956-03-20
Filing date: 1957-03-19
Publication date: 1958-06-12

Description

Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen d1=4-1'7a,20ß,21-Trihydroxy-3-oxo-pregnadienverbindungen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen biologisch wirksamen Pregnanverbindungen, die im Ring A eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 1 und 2 sowie 4 und 5, in der 3-Stellung eine Oxogruppe, in den Stellungen 17, 20 und 21 eine Hydroxygruppe aufweisen, im Kern z. B. durch eine oder mehrere freie oder funktionell umgewandelte Hydroxy-oder Oxogruppen und durch Halogen und/oder Alkylgruppen weitersubstituiert sein können und zusätzlich eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der funktionellen Derivate dieser Verbindungen.Process for the preparation of biologically active d1 = 4-1'7a, 20β, 21-trihydroxy-3-oxo-pregnadiene compounds The invention relates to a method for the production of new biological effective pregnane compounds that have a double bond between the carbon atoms in ring A. 1 and 2 as well as 4 and 5, in the 3-position an oxo group, in the positions 17, 20 and 21 have a hydroxyl group, in the nucleus e.g. B. by one or more free or functionally converted hydroxyl or oxo groups and by halogen and / or Alkyl groups can be further substituted and in addition one or more double bonds exhibit. The invention also relates to the preparation of the functional derivatives of these connections.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die 20ständige Oxogruppe einer völlig, teilweise oder nicht veresterten 41,4-17a,21-Dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadienverbindung, die im Kern weitersubstituiert sein und zusätzlich eine oder mehrere andere Doppelbindungen enthalten kann, mit einem Alkaliborhydrid oder einem Alkalitrialkoxyborhydrid in bekannter `'eise zu einer 20ß-ständigen Hydroxygruppe reduziert.In the process according to the invention, the 20-position oxo group becomes a fully, partially or unesterified 41,4-17a, 21-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnadiene compound, which are further substituted in the core and additionally one or more other double bonds may contain, with an alkali borohydride or an alkali trialkoxyborohydride in known `` 'iron reduced to a 20β-position hydroxyl group.

Es ist bekannt, daß die 20ständige Oxogruppe einer d4-17,21-Dihydroxy-3,20-dioxopregnenverbindung mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in die 20ß-ständige Hydroxygruppe übergeführt werden kann (vgl. J. Chem. Soc., 1955, S.3426). Als Nebenreaktion wird bei dieser Reduktion gleichzeitig auch die 3 ständige Oxogruppe in einem gewissen Ausmaß reduziert, während außerdem noch die vorhandene Doppelbindung angegriffen wird. Diese Hydrierung kann als Nebenreaktion mehr in den Vordergrund treten, wenn man von Steroidverbindungen ausgeht, die eine Doppelbindung zwischen den C-Atomen 1 und 2 haben. In diesem Zusammenhang sei z. B. auf Chem. Ind., 1954, S. 1482, hingewiesen, wo festgestellt worden ist, daß gewisse 41,4-3-Ketone durch Reduktion mit einem Alkaliborhydrid oder -aluminiumhydrid leicht in die 44-3-Hydroxyverbindungen übergeführt werden können.It is known that the 20-position oxo group of a d4-17,21-dihydroxy-3,20-dioxopregnene compound with a reducing agent such as sodium borohydride into the 20β-position hydroxyl group can be transferred (see. J. Chem. Soc., 1955, p.3426). As a side reaction is with this reduction at the same time the 3-position oxo group to a certain extent Reduced extent while also attacking the existing double bond will. This hydrogenation can come to the fore as a side reaction if one starts from steroid compounds that have a double bond between the carbon atoms 1 and 2 have. In this context z. B. on Chem. Ind., 1954, p. 1482, pointed out, where it has been found that certain 41,4-3-ketones by reduction with a Alkali borohydride or aluminum hydride easily converted into the 44-3-hydroxy compounds can be.

Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung findet die Reduktion der 20 ständigen oxogruppe der 41,4-3,20-Dioxopregnadiene zu der 20ß-ständigen Hydroxygruppe statt, ohne daß die vorhandenen Doppelbindungen und die 3 ständige Oxogruppe geschützt werden müßten. Die Ausbeutebeträgt mehr als 60°;'a desgewünscltten20ß-Hydroxyproduktes. Weder die 1(2) ständige Doppelbindung noch die 3 ständige Ketogruppe werden hierbei reduziert.In the method according to the invention, the reduction of the 20 standing oxo group of the 41,4-3,20-dioxopregnadienes to the 20β-position hydroxyl group instead of the existing double bonds and the 3-position oxo group being protected would have to be. The yield is more than 60% of the desired 20β-hydroxy product. Neither the 1 (2) double bond nor the 3 keto group are used here reduced.

Die Reduktion findet bei Temperaturen zwischen etwa -5 und -;--25°C statt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei etwa O' C durchgeführt.The reduction takes place at temperatures between about -5 and -; - 25 ° C. Preferably the reaction is carried out at about O 'C.

Die Reduktion wird mit einem Alkaliborhydrid, wie Kalium- oder Natriumborhydrid, oder mit einem Alkalitrialkoxyborhydrid, wie Natriumtriäthoxyborhydrid, vorgenommen. Die Anwendung von etwas mehr als der äquimolaren Menge des Reduktionsmittels hat sich als sehr vorteilhaft erwiesen. Als Ausgangsmaterial kann man 41,4-3,20-Dioxo-17a, 21-dihydroxypregnadiene verwenden, die an den Ringen z. B. durch freie oder funktionell umgewandelte Hydroxy-oder Oxogruppen, z. B. in den Stellungen 6, 7, 11, 12 und 14, und/oder durch Halogenatome und/oder Alkylgruppen, z. B. in den Stellungen 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14 und 16, weitersubstituiert sind und[oder eine oder mehrere andere Doppelbindungen, z. B. zwischen den C-Atomen 6 und 7, 7 und 8, 8 und 9, 9 und 11, 11 und 12 sowie 14 und 15, enthalten können.The reduction is carried out with an alkali borohydride, such as potassium or sodium borohydride, or with an alkali metal alkoxyborohydride such as sodium triethoxyborohydride. The use of a little more than the equimolar amount of the reducing agent has proved very beneficial. The starting material can be 41,4-3,20-Dioxo-17a, Use 21-dihydroxypregnadienes, which are attached to the rings e.g. B. by free or functional converted hydroxy or oxo groups, e.g. B. in positions 6, 7, 11, 12 and 14, and / or by halogen atoms and / or alkyl groups, e.g. B. in positions 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14 and 16, are further substituted and [or one or more others Double bonds, e.g. B. between the carbon atoms 6 and 7, 7 and 8, 8 and 9, 9 and 11, 11 and 12 as well as 14 and 15.

Die Endprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind wegen ihrer kortisonähnlichen Aktivität von Bedeutung.The end products of the process of the invention are because of their cortisone-like activity is important.

Als Beispiele für die Ausgangsprodukte seien erwähnt A1>4-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-trioxopregnadien ; .A 1,4-l lß,17a,21-Trihydroxy-3,20-dioxopregnadien ; ,d 1,4-9a-Fluor-17a,21-dihydroxy-3,11,20-trioxopregnadien ; 41,4-9a-Chlor-11ß,17a,21-trihydroxv-3,20-dioxopregnadien ; ,A 1,4,s(11)-17a,21-Dihydroxy-3,20-dioxopregnatrien ; 41, 4-11 a,17a,21-Trihydroxy-3,20-dioxopregnadien und die Ester dieser Verbindungen.Examples of the starting materials include A1> 4-17a, 21-dihydroxy-3,11,20-trioxopregnadiene ; .A 1,4-lß, 17a, 21-trihydroxy-3,20-dioxopregnadiene; , d 1,4-9a-fluoro-17a, 21-dihydroxy-3,11,20-trioxopregnadiene ; 41,4-9a-chloro-11ß, 17a, 21-trihydroxv-3,20-dioxopregnadiene; , A 1,4, s (11) -17a, 21-dihydroxy-3,20-dioxopregnatriene ; 41, 4-11 a, 17a, 21-trihydroxy-3,20-dioxopregnadiene and the esters of these compounds.

Die Ausgangsstoffe können z. B. mit aliphatischen, cycloaliphatischen aromatischen oder araliphatischen Carboxylsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Caprylsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylbuttersäure, Benzoesäure und Phenylpropionsäure, verestert sein.The starting materials can, for. B. with aliphatic, cycloaliphatic aromatic or araliphatic carboxylic acids, such as acetic acid, propionic acid, Caproic acid, Caprylic acid, cyclopentylpropionic acid, cyclohexylbutyric acid, Benzoic acid and phenylpropionic acid.

Die Reduktion der 20ständigen Oxogruppe gemäß der Erfindung wird in- einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon mit Wasser ausgeführt. Als Lösungsmittel können niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und t-Butanol, Äther wie Dimethyläther, Diäthyläther, Methylätbyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder eine Mischung dieser Lösungsmittel verwendet werden. Vorzugsweise verwendet man Methanol.The reduction of the 20-position oxo group according to the invention is a suitable organic solvent or a mixture thereof with water executed. Lower aliphatic alcohols such as methanol, Ethanol, propanol, isopropanol and t-butanol, ethers such as dimethyl ether, diethyl ether, Methyl ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or a mixture of these solvents be used. Methanol is preferably used.

Das Reduktionsmittel, z. B. Natriumborhydrid, wird unter Stickstoffatmosphäre im Lösungsmittel gelöst und zu der Lösung gegeben. Nachdem einige Zeit gerührt wurde, wird das Reaktionsgemisch z. B. mit Eisessig angesäuert, eingedampft und mit Wasser verdünnt. Danach wird die Mischung mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Tetrachloräthan oder Benzol, extrahiert und mit verdünnter Alkalihydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen. Der Extrakt wird hernach getrocknet, eingedampft, worauf die gewünschte, wenn notwendig völlig oder teilweise veresterte 20ß-Hydroxypregnadienverbindung erhalten wird. Das Produkt kann z. B. aus Methanol umkristallisiert und dann, wenn nötig, verseift oder verestert werden. Beispiel 1 1 g dl>4-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-trioxopregnadien-21-acetat wurde in 200 ml Methanol gelöst. Nach dem Kühlen auf 2°C wurden 143 mg Natriumborhydrid, in 20 ml Methanol gelöst, zu der obigen Lösung unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach einstündigem Rühren bei 0 bis 2'C wurde das Reaktionsgemisch in Eisessig auf einen pH-Wert von 5,4 gebracht, im Vakuum auf etwa 20 ml eingedampft und dann mit 200 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit eiskalter 1 n-Na 0 H-Lauge und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wurde das rohe d 1,4_17a20ß,21-Trihydroxy-3,11-dioxopregnadien-21-acetat erhalten. Die Kristallisation aus Methanol ergab eine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 230'C; La]D = -a--128° (in Dioxan).The reducing agent, e.g. B. sodium borohydride is dissolved in the solvent under a nitrogen atmosphere and added to the solution. After stirring for some time, the reaction mixture is e.g. B. acidified with glacial acetic acid, evaporated and diluted with water. The mixture is then extracted with an organic, water-immiscible solvent, such as chloroform, carbon tetrachloride, tetrachloroethane or benzene, and washed with dilute alkali metal hydroxide solution and then with water. The extract is then dried and evaporated, whereupon the desired 20β-hydroxypregnadiene compound, which is completely or partially esterified if necessary, is obtained. The product can e.g. B. recrystallized from methanol and then, if necessary, saponified or esterified. Example 1 1 g of dl> 4-17a, 21-dihydroxy-3,11,20-trioxopregnadiene-21-acetate was dissolved in 200 ml of methanol. After cooling to 2 ° C., 143 mg of sodium borohydride dissolved in 20 ml of methanol were added to the above solution with stirring and under a nitrogen atmosphere. After stirring for one hour at 0 to 2 ° C., the reaction mixture was brought to pH 5.4 in glacial acetic acid, evaporated to about 20 ml in vacuo and then diluted with 200 ml of water. The solution was extracted with chloroform and the extract was washed with ice-cold 1N NaOH solution and then with water. After drying and evaporation of the solvent, the crude d 1,4_17a20ß, 21-trihydroxy-3,11-dioxopregnadiene-21-acetate was obtained. Crystallization from methanol gave a substance with a melting point of 228 to 230 ° C; La] D = -a - 128 ° (in dioxane).

Die Acetylierung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin führte zum 20,21-Diacetat vom Schmelzpunkt 239 bis 240°C; [a]D = r-146° (in Dioxan). Die Verseifung mit 1,1 Äquivalent metholischer Alkalihydroxydlösung unter Stickstoffatmosphäre ergab das freie 41,4-17a,20ß,21-Trihydroxy-3,11-dioxopregnadien mit einem Schmelzpunkt von 180°C und L-ajD = -a-111° (in Dioxan).Acetylation with acetic anhydride in pyridine led to 20,21-diacetate with a melting point of 239 to 240 ° C; [a] D = r-146 ° (in dioxane). Saponification with 1.1 equivalent of a metholic alkali hydroxide solution under a nitrogen atmosphere gave the free 41,4-17a, 20β, 21-trihydroxy-3,11-dioxopregnadiene with a melting point of 180 ° C and L-ajD = -a-111 ° (in Dioxane).

Die Reduktion von A1,4-17a,21-Dihydroxy-3,11,20-trioxopregnadien-21-acetat führte auch unter Verwendung von Kaliumborhydrid oder Natriumtriäthoxyborhydrid zur entsprechenden 20-Hydroxy verbindung. Beispie12 1 g 41,4-11ß,17a,21-Trihydroxy-3,20-dioxopregnadien wurde in 200 ml Methanol gelöst. Bei 0°C wurde eine Lösung von 143 mg Natriumborhydrid in 20 ml Methanol zu der obigen Lösung gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei 0 bis 2'C wurde die Mischung, wie im Beispiel 1 beschrieben, weiterverarbeitet. Nach der Acetylierung wurde das 20,21-Diacetat des .A 1,4-11ß,17a,20ß,21-Tetrahydioxy-3-oxopregnadiens mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 245°C und (a]D = -(-110° (in Dioxan) erhalten. Die freie Verbindung wurde nach der Verseifung mit 1,1 Äquivalent methanolischer Natriumhydroxydlösung unter Stickstoffatmosphäre erhalten.The reduction of A1,4-17a, 21-dihydroxy-3,11,20-trioxopregnadiene-21-acetate also led to the corresponding 20-hydroxy compound using potassium borohydride or sodium triethoxyborohydride. Example 1 g of 41,4-11β, 17a, 21-trihydroxy-3,20-dioxopregnadiene was dissolved in 200 ml of methanol. A solution of 143 mg of sodium borohydride in 20 ml of methanol was added to the above solution at 0 ° C. After stirring at 0 to 2 ° C. for 1 hour, the mixture was processed further as described in Example 1. After the acetylation, the 20,21-diacetate des .A 1,4-11ß, 17a, 20ß, 21-tetrahydioxy-3-oxopregnadiene with a melting point of 243 to 245 ° C and (a] D = - (- 110 ° (in dioxane) The free compound was obtained after saponification with 1.1 equivalent of methanolic sodium hydroxide solution under a nitrogen atmosphere.

Die Reduktion des 41,4-llß,17a, 21-Trihydroxy-3,20-dioxopregnadiens zu der entsprechenden 20-Hydroxyverbindung wurde auch mit Kaliumborhydrid und N'atriumtrimethoxyborhydrid durchgeführt.The reduction of 41,4-llß, 17a, 21-trihydroxy-3,20-dioxopregnadiene Potassium borohydride and sodium trimethoxyborohydride were also used to produce the corresponding 20-hydroxy compound carried out.

Claims

PATrNTANSPRl; CFTE 1. Process for the production of biologically active 41,4-17a, 20ß, 21-trihydroxy-3-oxo-pregnadiene compounds, which are formed in the core by a or more free or functionally converted hydroxyl or oxo groups or by Halogen and; or be further substituted by alkyl groups and additionally one or may contain several other double bonds, as well as of functional derivatives of these compounds, characterized in that the 20-position oxo group is one corresponding dl'4-17a, 21-dihydroxy-3,20-dioxopregnadiene compound in known Way reduced with an alkali borohydride or alkali trialkoxyborohydride.

2. Procedure according to claim 1, characterized in that the reduction with slightly more than the equimolar amount of the reducing agent.