DE10313272A1 - Using hexadecylphosphocholine for treatment of actinic keratosis, by topical application as aqueous solution - Google Patents
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Abstract
Description
Gebiet der ErfindungTerritory of invention
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Miltefosine zur topischen Behandlung von aktinischer oder multiplen aktinischer Keratosen.The Invention relates to the use of miltefosine for topical Treatment of actinic or multiple actinic keratoses.
Stand der TechnikState of technology
Aktinische Keratosen (AK) sind die häufigsten neoplastischen Hautveränderungen, die, meist multipel, ab dem 50. Lebensjahr auf chronisch UV-geschädigter Haut auftreten. Klinisch unterscheidet man kaum sichtbare, jedoch tastbare, flache Keratosen, von hypertrophen, erythematösen, pigmentierten, verrukösen oder Cornu-cutaneum artigen Keratosen. Obwohl das Wachstum von AK meist auf die Epidermis beschränkt bleibt (Carcinoma in situ) besteht die Möglichkeit der Invasion mit Vorliegen eines etablierten Plattenepithelkarzinoms [Schwartz RA (1997) The actinic keratosis. A perspective and update. Dermatol Surg 11:1009–19]. Die Wahrscheinlichkeit, daß AK in ein Plattenepithelkarzinom übergehen beträgt bei üblichem diagnostischen Vorgehen ungefähr 0,25 bis zu einem Prozent [Marks R, Rennie G, Selwood TS (1988) Malignant transformation of solar keratoses to squamous cell carcinoma. Lancet 1(8589):795–797]. Bei Patienten mit multiplen AK erhöht sich allerdings das Risiko einer malignen Entartung auf 10–20% [Hurwitz RM, Monger LE (1995) Solar keratosis: an evolving squamous cell carcinoma. Benign or malignant? Dermatol Surg 21:184; Schwartz RA (1996) Premalignant keratinocytic neoplasms. J Am Acad Dermatol 35:223–242] und bei klinisch hypertrophen AK wurde eine Transformation von bis zu 16% beobachtet [Carag HR, Prieto VG, Yballe L.S, Shea CR (2000) Utility of step sections: demonstration of additional pathological findings in biopsy samples intitially diagnosed as actinic keratosis. Arch Dermatol 136:471–475]. Einer konsequenten Behandlung von multiplen AK kommt daher eine besondere Bedeutung zu.actinic Keratoses (AK) are the most common neoplastic skin changes, those, mostly multiple, from the age of 50 on chronically UV-damaged skin occur. Clinically, a distinction is barely visible, but palpable, flat keratoses, of hypertrophic, erythematous, pigmented, verrucous or Cornu-cutaneum-like keratoses. Although AK's growth mostly confined to the epidermis remains (carcinoma in situ) there is a possibility of invasion with Existence of an established squamous cell carcinoma [Schwartz RA (1997) The actinic keratosis. A perspective and update. Dermatol Surg 11: 1009-19]. The Probability that AK develop into squamous cell carcinoma is at usual diagnostic procedure approximately 0.25 to one percent [Marks R, Rennie G, Selwood TS (1988) Malignant transformation of solar keratoses to squamous cell carcinoma. Lancet 1 (8589): 795-797]. However, the risk increases in patients with multiple AK malignancy to 10-20% [Hurwitz RM, Monger LE (1995) Solar keratosis: an evolving squamous cell carcinoma. Benign or malignant? Dermatol Surg 21: 184; Schwartz RA (1996) Premalignant keratinocytic neoplasms. J Am Acad Dermatol 35: 223-242] and in clinically hypertrophic AK a transformation from to 16% observed [Carag HR, Prieto VG, Yballe L.S, Shea CR (2000) Utility of step sections: demonstration of additional pathological findings in biopsy samples intitially diagnosed as actinic keratosis. Arch Dermatol 136: 471-475]. A consequent treatment of multiple AK is therefore a special one Meaning too.
Die Grundpfeiler in der Behandlung von AK sind die lokale Destruktion mittels Kryotherapie, die Kürettage und Elektrokoagulation sowie die topische Anwendung von 5-Fluorouracil-Creme. Diese therapeutischen Verfahren wurden in letzter Zeit um weitere Behandlungsmöglichkeiten, einige davon noch im experimentellen Stadium, bereichert. Dazu gehören die Behandlung mit dem CO2 Laser, die photodynamische Therapie, die topische Behandlung mit Imiquimod, die Dermabrasio, topisch und oral verabreichte Retinoide, die Applikation eines Diclofenac-Hyaluronsäure Gels, sowie verschiedene Schälkuren [vgl. Bercovitch L (1987) Topical chemotherapy of actinic keratoses of the upper extremity with tretinoin and 5-fluorouracil: a double-blind controlled study. Br J Dermatol 116:549-552; 6–14]. Einige dieser Therapieformen stellen keine optimale Therapie dar, andere wiederum zeigen erhebliche Nebenwirkungen. Die zytostatischen Eigenschaften von Hexadecylphosphocholin (Miltex®, Baxter Oncology GmbH, Frankfurt, Germany), zur topischen Anwendung in Form einer 6% Lösung, sind sowohl aus In-vitro- als auch In-vivo-Untersuchungen bekannt [vgl. Hilgard P, Stekar J, Voegeli R, Engel J, Schumacher W, Eibl N, Unger C, Berger MR (1998) Characterization of the antitumor activity of Hexadecylphosphocholine (D-18506). Eur J Cancer Clin Oncol 24:1457–1461].The cornerstones in the treatment of AK are local destruction using cryotherapy, curettage and electrocoagulation as well as the topical application of 5-fluorouracil cream. These therapeutic procedures have recently been enriched with further treatment options, some of which are still at an experimental stage. These include treatment with the CO 2 laser, photodynamic therapy, topical treatment with imiquimod, dermabrasion, topically and orally administered retinoids, application of a diclofenac hyaluronic acid gel and various peeling treatments [cf. Bercovitch L (1987) Topical chemotherapy of actinic keratoses of the upper extremity with tretinoin and 5-fluorouracil: a double-blind controlled study. Br J Dermatol 116: 549-552; 6-14]. Some of these forms of therapy are not optimal therapy, while others have significant side effects. The cytostatic properties of hexadecylphosphocholine (Miltex ® , Baxter Oncology GmbH, Frankfurt, Germany), for topical use in the form of a 6% solution, are known from both in vitro and in vivo studies [cf. Hilgard P, Stekar J, Voegeli R, Engel J, Schumacher W, Eibl N, Unger C, Berger MR (1998) Characterization of the antitumor activity of Hexadecylphosphocholine (D-18506). Eur J Cancer Clin Oncol 24: 1457-1461].
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Miltefosine zur topischen Behandlung von aktinischer oder multiplen aktinischer Keratosen (AK) verwendet werden kann, wobei die Behandlung durch Auftragen einer wirksamen Menge an Miltefosine auf das betroffene Hautareal über mindestens 16 Wochen erfolgt..Surprisingly it has now been found that miltefosine is used for the topical treatment of actinic or multiple actinic keratoses (AK) are used can be, the treatment by applying an effective Amount of miltefosine on the affected skin area over at least 16 Weeks ..
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung durch topisches oder lokales Auftragen von Miltefosine erfolgt.According to one embodiment the use according to the invention is characterized in that that treatment by topical or topical application of miltefosine he follows.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass, dass Miltefosine als wäßrige Lösung aufgetragen wird.According to one another embodiment the use according to the invention is characterized in that that that miltefosine applied as an aqueous solution becomes.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass Miltefosine als 6% ige wäßrige Lösung aufgetragen wird.According to one another embodiment the use according to the invention is characterized in that that miltefosine applied as a 6% aqueous solution becomes.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass Miltefosine als 6% ige wäßrige Lösung, welche mindestens ein C3-C9-Alkylglycerol enthält, aufgetragen wird.According to one another embodiment the use according to the invention is characterized in that that miltefosine as a 6% aqueous solution, which contains at least one C3-C9-alkylglycerol is applied.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass Miltefosine als 6% ige wäßrige Lösung, welche eine Mischung aus C3-, C6- und C9-Alkylglycerolen enthält, aufgetragen wird.According to one another embodiment the use according to the invention is characterized in that that miltefosine as a 6% aqueous solution, which contains a mixture of C3, C6 and C9 alkyl glycerols, applied becomes.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass Miltefosine in einer Menge im Bereich von 1 oder 2 Tropfen pro 10 cm2 Hautareal in Form einer 6%igen wäßrigen Miltefosine-Lösung auf die betroffenen Hautstellen über einen Zeitraum von mindestens 16 Wochen aufgetragen wird.According to a further embodiment of the invention, the use according to the invention is characterized in that miltefosine in an amount in the range of 1 or 2 drops per 10 cm 2 of skin area in the form of a 6% aqueous miltefosine solution on the affected skin areas over a period of at least 16 Weeks is applied.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung folgende Therapieschritte umfasst:
- a) 1. Woche: einmal tägliches Auftragen von 1 Tropfen einer 6% wäßrigen Miltefosin-Lösung pro 10 cm2 Hautareal (Initialtherapie); dann
- b) 2.–7. Woche: zweimal tägliches Auftragen von jeweils 1 Tropfen einer 6% wäßrigen Miltefosin-Lösung pro 10 cm2 Hautareal (eigentliche Therapie); dann
- c) 8.- mindestens 16. Woche: zweimal tägliches Auftragen jeweils 1 Tropfen einer 6% wäßrigen Miltefosin-Lösung pro 10 cm2 Hautareal (Stabilisierungstherapie).
- a) 1st week: once daily application of 1 Drops of a 6% aqueous miltefosine solution per 10 cm 2 of skin area (initial therapy); then
- b) 2nd – 7th Week: twice daily application of 1 drop of a 6% aqueous miltefosine solution per 10 cm 2 skin area (actual therapy); then
- c) 8th - at least 16th week: twice a day apply 1 drop of a 6% aqueous miltefosine solution per 10 cm 2 skin area (stabilization therapy).
Genaue Beschreibung der ErfindungPrecise description the invention
Patienten und Methodenpatients and methods
Im Rahmen einer Studie wurde an 40 Patienten mit aktinischen Keratosen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Miltefosin untersucht. Bei 30 Patienten wurden AK innerhalb der letzten 3 Monate festgestellt, bei 10 Patienten lag die Erstdiagnose mehr als ein halbes Jahr zurück. Ferner waren bei einigen Patienten bereits multiple Vorbehandlungen mit z.B. Kryotherapie, Kürettage, Schälkuren oder einer photodynamischen Therapie durchgeführt worden. Vor Beginn der Behandlung erfolgte eine histologische Abklärung. Großlamelläre Schuppen, Hyperkeratosen und Schuppenbildung unter der Therapie wurden mechanisch abgetragen. Die Patienten applizierten 8 Wochen lang ein von mehr als drei aktinische Keratosen befallenes Hautareal mit einer 6% Miltefosin Lösung (Miltex®; Baxter Oncology GmbH, Frankfurt, Germany; 2 Tropfen pro 10cm2, einmal täglich in der ersten Woche, zweimal täglich ab der 2.Woche).The effectiveness and tolerability of miltefosine was examined in 40 patients with actinic keratoses. AK was diagnosed in 30 patients within the last 3 months, in 10 patients the initial diagnosis was more than half a year ago. In addition, multiple pretreatments with, for example, cryotherapy, curettage, peeling or photodynamic therapy had already been performed in some patients. A histological assessment was carried out before the start of treatment. Large lamellar dandruff, hyperkeratosis and dandruff formation during the therapy were removed mechanically. Patients administered for 8 weeks an affected more than three actinic keratoses skin area with a 6% miltefosine solution (Miltex ®; Baxter Oncology GmbH, Frankfurt, Germany; 2 drops per 10 cm 2, once a day in the first week, twice a day from the 2 weeks).
Die Patienten wurden in regelmäßigen Abständen wieder einberufen und das Ausmaß der AK und etwaige Nebenwirkungen dokumentiert. Danach erfolgte bei Patienten mit kompletter Remission (klinisch unauffälliger Befund) eine Stabilisierungstherapie für weitere 4 Wochen. Patienten mit partieller Remission, einer mindestens 50% Befundbesserung, oder unverändertem Zustandsbild wurden weitere 8 Wochen behandelt. Bei Befundverschlechterung und Größenzunahme der Läsionen wurde die Studie beendet. Die Auswertung erfolgte anhand einer standardisierten photographischen Dokumentation des Ausgangsbefundes und der Befunde unter der Therapie mit Miltefosin. Zu Studienbeginn, nach 8 Wochen und dann monatlich wurden Blutbild, Elektrolyte und Leberparameter bestimmt.The Patients were regained periodically convened and the extent of AK and any side effects documented. Afterwards it took place at Patients with complete remission (clinically unremarkable finding) a stabilization therapy for another 4 weeks. Patients with partial remission, at least one 50% improvement, or unchanged Condition was treated for a further 8 weeks. If the findings deteriorate and increase in size of the lesions the study was ended. The evaluation was based on a standardized photographic documentation of the initial findings and the findings under therapy with miltefosine. At the beginning of the study, after 8 weeks and then monthly blood counts, electrolytes, and liver parameters certainly.
ErgebnisseResults
Von den ursprünglich 40 Patienten, die an dem Versuch teilnahmen, wurden 5 Patienten ausgeschlossen, weil sie das Medikament nicht über den vorgeschriebenen Zeitraum von 8 Wochen applizierten. Von den verbliebenen 35 Patienten erschienen weitere 5 in der nachfolgenden 8-wöchigen Behandlungszeit nicht zu den Untersuchungen. Unter den 40 Patienten befanden sich 19 (48%) Frauen und 21 (52%) Männer, das mittlere Alter betrug 71±6,42 Jahre. Der jüngste Patient war 57 Jahre, die Älteste 79 Jahre.Of the original 40 patients who participated in the trial became 5 patients excluded because they did not take the drug for the prescribed period applied from 8 weeks. Of the remaining 35 patients, more appeared 5 in the subsequent 8 week Treatment time not to the examinations. Among the 40 patients there were 19 (48%) women and 21 (52%) men, the mean age 71 ± 6.42 Years. The youngest The patient was 57 years old, the oldest 79 years.
Der histologische Befund ergab bei 26 (65%) Patienten eine aktinische Keratose, bei 10 (25%) Patienten eine hyperplastische aktinische Keratose, bei 2 (5%) Patienten eine hyperplastische verrucoide aktinische Keratose, und bei 2 (5%) Patienten je eine verrucoide aktinische Keratose, sowie eine hyperplastische bowenoide aktinische Keratose. Bei 29 (72,5%) Patienten bestanden aktinische Keratosen im Gesicht und Capillitium, bei den übrigen 11 (27,5%) Patienten an den Unterarmen und Handrücken.The Histological findings revealed actinic in 26 (65%) patients Keratosis, hyperplastic actinic in 10 (25%) patients Keratosis, a hyperplastic verrucoid actinic in 2 (5%) patients Keratosis, and in 2 (5%) patients each a verrucoid actinic Keratosis and hyperplastic bowenoid actinic keratosis. 29 (72.5%) patients had facial actinic keratosis and capillitium, the rest 11 (27.5%) patients on the forearms and back of the hands.
Die Anzahl der aktinischen Keratosen in einem anatomischen Areal betrug 8 (±3,73) im Mittelwert, wobei die Spannweite 3 bis 18 betrug. Das durchschnittliche Behandlungsareal maß 32,28 cm2 (±17,9), das Kleinste 10 cm2, das Größte 80 cm2. Nach 16-wöchiger Behandlung reduzierte sich die Anzahl der AK deutlich von anfänglich durchschnittlich 8 Läsionen pro Patient auf durchschnittlich 3,2 Läsionen (p<0.0001). Eine Abnahme der Anzahl von AK wurde bereits nach vierwöchiger Therapie beobachtet, nämlich von durchschnittlich 8 auf 7,4 Läsionen/Patient (p<0.02).The Number of actinic keratoses in an anatomical area was 8 (± 3.73) on average, the range being 3 to 18. The average Treatment area measured 32.28 cm2 (± 17.9), the smallest 10 cm2, the largest 80 cm2. To 16 weeks Treatment, the number of AKs decreased significantly from the initial average 8 lesions an average of 3.2 lesions per patient (p <0.0001). A decrease in the number of AK became already after four weeks Therapy observed, namely from an average of 8 to 7.4 lesions / patient (P <0.02).
Der
Behandlungserfolg wurde nach einer Woche und dann in vierwöchigen Abständen bis
zur sechzehnten Woche evaluiert. Nach 8 Wochen war bei 13 (37,1
%) von den 35 Patienten eine partielle Remission und bei einem Patient
(2,9%) eine komplette Remission zu beobachten. Bei 21 Patienten (60%)
zeigte sich kein positiver Effekt der Miltefosin Behandlung. Nach
16-wöchiger
Behandlung konnte bei 4 (13,3%) der verbliebenen 30 Patienten eine komplette
Remission erzielt werden (
25 Patienten (62,5%) berichteten zumindest einmal während der 16-wöchigen Behandlungszeit über Juckreiz, 24 Patienten (60%) berichteten über Brennen und 11 Patienten (27,5%) über Schmerzen im Behandlungsareal. Juckreiz und Brennen wurde von allen Patienten als nicht schwerwiegend eingestuft, die Therapie konnte bei allen Patienten fortgesetzt werden, die Schmerzen wurden von vier Patienten als so stark empfunden, daß bei drei von ihnen die Therapie abgebrochen wurde. An objektiven Hautveränderungen kam es beinahe bei allen Patienten zu einem verstärkten Erythem, zu Schuppenbildung, Hauttrockenheit und geringer Atrophie der Haut, bei 4 Patienten zu vorübergehenden Ulzerationen. Nur bei einem Patient war es deshalb notwendig, die Therapie abzubrechen. Keine relevanten Veränderungen des Blutbildes, der Elektrolyte und der Leberparameter wurden festgestellt.25 patients (62.5%) reported itching at least once during the 16-week treatment period, 24 patients (60%) reported burning and 11 patients (27.5%) reported pain in the treatment area. Itching and burning sensation was not classified as severe by all patients, the therapy could be continued in all patients, the pain was felt to be so severe by four patients that the therapy was discontinued in three of them. Objective skin changes resulted in almost all patients with increased erythema, dandruff formation, dry skin and low atrophy of the skin, in 4 patients with temporary ulcerations. It was therefore only necessary to discontinue therapy in one patient. No relevant changes in blood count, electrolytes and liver parameters were found.
Da der klinische Verlauf einzelner AK nicht vorhersehbar ist, ist eine adäquate individuelle Therapie angezeigt. Für die Behandlung von multiplen AK stehen derzeit eine Reihe von konventionellen und experimentellen Therapieverfahren zur Verfügung. Konventionelle Verfahren wie die Kryotherapie oder die Kürettage mit anschließender Elektrokauterung sind effektive Behandlungsmethoden. Bei multiplen AK, die wegen der steigenden Prävalenz mit dem Alter bei älteren Personen auftreten, zeigen sich jedoch meist die Nachteile solcher Verfahren. Bei der Kryotherapie kann es zur Blasenbildung kommen mit dem Risiko der Superinfektion, die Kürettage führt zu Vernarbungen. Die topische Applikation von 5-Fluorouracil-Creme, eine Alternative zu den oben erwähnten Verfahren, geht einher mit Erosionsnekrosen und lokalen Ulzerationen und hängt ganz wesentlich von der Compliance der Patienten ab. Die Erfolgsrate bei guter Compliance wird allerdings dann auch mit 93% beziffert [Geilen CC, Wieder T, Reutter W (1992) Hexadecylphosphocholine inhibits translocation of CTP:phosphocholine cytidylyltransferase in Madin-Darby canine kidney cells. J Biol Chem 267:6719-6724]. In der vorliegenden Untersuchung zeigte sich für Miltex eine Gesamtansprechrate von 80%, ein Wert, der beispielsweise auch als Erfolgsrate für andere Verfahren wie bei Retinoiden [Misiewicz J, Sendagorta E, Golebiowska A, Lorenc B, Czarnetzki BM, Jablonska S (1991) Topical treatment of multiple actinic keratoses of the face with arotinoid methyl sulfone (Ro 14-9706) cream versus tretinoin cream: A double-blind, comparative study. J Am Acad Dermatol 24:448–451] angegeben wird. Die Behandlung mit Miltefosin stellt somit eine Alternative zu neueren Behandlungsmethoden wie die Photodynamische Therapie [Dijkstra AT, Majoie IM, van Dongen JW, van Weelden H, van Vloten WA (2001) Photodynamic therapy with violet light and topical 6-aminolaevulinic acid in the treatment of actinic keratosis, Bowen's disease and basal cell carcinoma. J Eur Acad Dermatol Venereol 15:550–554] oder die Applikation eines Diclofenac-Hyaluronsäure-Gels [Rivers JK, Arlette J, Shear N, Guenther L, Carey W, Poulin Y (2002) Topical treatment of actinic keratoses with 3.0% diclofenac in 2.5% hyaluronan gel. Br J Dermatol 146:94–100; Wolf JE, Taylor JR, Tschen E, Kang S (2001) Topical 3.0% diclofenac in 2.5% hyaluronan gel in the treatment of actinic keratoses. Int J Dermatol 40:709–713] dar.There the clinical course of individual AK is not predictable is one adequate individual therapy displayed. For the treatment of multiple AK are currently a number of conventional and experimental Therapy procedures available. Conventional procedures such as cryotherapy or curettage with following Electrocautery is an effective treatment. With multiple AK, because of the increasing prevalence with age in older People appear, but usually show the disadvantages of such Method. Cryotherapy can lead to blistering with the risk of superinfection, curettage leads to scarring. The topical Application of 5-fluorouracil cream, an alternative to the above The procedure is accompanied by erosion necrosis and local ulceration and hangs depends essentially on patient compliance. The success rate with good compliance, however, 93% is then also given [Geilen CC, Wieder T, Reutter W (1992) Hexadecylphosphocholine inhibits translocation of CTP: phosphocholine cytidylyl transferase in Madin-Darby canine kidney cells. J Biol Chem 267: 6719-6724]. In the present investigation showed up for Miltex has an overall response rate of 80%, a value that, for example also as a success rate for other procedures as with retinoids [Misiewicz J, Sendagorta E, Golebiowska A, Lorenc B, Czarnetzki BM, Jablonska S (1991) Topical treatment of multiple actinic keratoses of the face with arotenoid methyl sulfone (Ro 14-9706) cream versus tretinoin cream: A double-blind, comparative study. J Am Acad Dermatol 24: 448-451]. The treatment Miltefosin is an alternative to newer treatment methods like photodynamic therapy [Dijkstra AT, Majoie IM, van Dongen JW, van Weelden H, van Vloten WA (2001) Photodynamic therapy with violet light and topical 6-aminolaevulinic acid in the treatment of actinic keratosis, Bowen's disease and basal cell carcinoma. J Eur Acad Dermatol Venereol 15: 550-554] or the application of a diclofenac hyaluronic acid gel [Rivers JK, Arlette J, Shear N, Guenther L, Carey W, Poulin Y (2002) Topical treatment of actinic keratoses with 3.0% diclofenac in 2.5% hyaluronan gel. Br J Dermatol 146: 94-100; Wolf JE, Taylor JR, Tschen E, Kang S (2001) Topical 3.0% diclofenac in 2.5% hyaluronan gel in the treatment of actinic keratoses. Int J Dermatol 40: 709-713] represents.
Entscheidend neben der Wirksamkeit der gewählten Therapieform ist auch die einfache Durchführbarkeit und die Verträglichkeit der Behandlung, die sich auch in der guten Compliance wiederspiegelte. Beides ist für die Behandlung mit Miltefosin gegeben.critical in addition to the effectiveness of the chosen The form of therapy is also easy to carry out and tolerable the treatment, which was also reflected in the good compliance. Both are for given treatment with miltefosine.
Bislang ist nicht bekannt, in welcher Weise Miltex® auf atypische Keratinozyten wirkt, obwohl die zytotoxischen Eigenschaften von Miltefosin an einer großen Anzahl von Tumoren beschrieben wurde [vgl. Trimas SJ, Ellis DAF, Metz RD (1997) The carbon dioxide laser: an alternative for the treatment of actinically damaged skin. Dermatol Surg 23:885–889; Stockfleth E, Meyer T, Benninghoff B, Christophers E (2001) Successful treatment of actinic keratosis with imiquimod cream 5%: a report of six cases. Br J Dermatol 144:1050–1053]. In biochemischen Studien konnte gezeigt werden, daß die Wirkung von Mitefosin aus einer Vielzahl von Effekten besteht, die sich teils direkt auf den Phospholipidstoffwechsel auswirken [vgl. Leonard R, Hardy J, van Tienhoven G, Houston S, Simmonds P, David M, Mansi J (2001) Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trail of 6% miltefosine solution, a topical chemotherapy in cutaneous metastases from breast cancer. J Clin Oncol 19:4150–4159], teils Enzyme in der Signaltransduktion betreffen, im Besonderen die Protein Kinase C und die Phospholipase C [Leonard R, Hardy J, van Tienhoven G, Houston S, Simmonds P, David M, Mansi J (2001) Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trail of 6% miltefosine solution, a topical chemotherapy in cutaneous metastases from breast cancer. J Clin Oncol 19:4150–4159]. Welcher dieser Effekte im Einzelnen schließlich für die Zytotoxizität verantwortlich ist, ist derzeit unbekannt.It is not yet known how Miltex ® acts on atypical keratinocytes, although the cytotoxic properties of miltefosine have been described in a large number of tumors [cf. Trimas SJ, Ellis DAF, Metz RD (1997) The carbon dioxide laser: an alternative for the treatment of actinically damaged skin. Dermatol Surg 23: 885-889; Stockfleth E, Meyer T, Benninghoff B, Christophers E (2001) Successful treatment of actinic keratosis with imiquimod cream 5%: a report of six cases. Br J Dermatol 144: 1050-1053]. Biochemical studies have shown that the effects of mitefosin consist of a large number of effects, some of which have a direct effect on the phospholipid metabolism [cf. Leonard R, Hardy J, van Tienhoven G, Houston S, Simmonds P, David M, Mansi J (2001) Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trail of 6% miltefosine solution, a topical chemotherapy in cutaneous metastases from breast cancer. J Clin Oncol 19: 4150-4159], some of which concern enzymes in signal transduction, in particular protein kinase C and phospholipase C [Leonard R, Hardy J, van Tienhoven G, Houston S, Simmonds P, David M, Mansi J ( 2001) Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trail of 6% miltefosine solution, a topical chemotherapy in cutaneous metastases from breast cancer. J Clin Oncol 19: 4150-4159]. It is currently unknown which of these effects is ultimately responsible for the cytotoxicity.
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