DE10311921A1 - Therapy and/or prophylaxis of cranial-cerebral trauma, cerebral ischemia or Alzheimer's disease, using frankincense-based active agents, e.g. boswellic acid or hydrogenated derivatives - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft eine neuartige Verwendung von Weihrauch oder Bestandteilen des Weihrauchs zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von zerebraler Ischämie.The invention relates to a novel Use of frankincense or components of frankincense for the production a medicine used to treat cerebral ischemia.
Als Ischämie wird die Unterbrechung der Blutversorgung von Zellen, Geweben oder Organen bezeichnet. Diese Situation ist insbesondere dann kritisch, wenn eine kontinuierliche Versorgung mit Sauerstoff und/oder Nährstoffen (z.B. Glucose) notwendig ist. Dies gilt insbesondere für das zentrale Nervensystem (ZNS), da gerade Nervenzellen extrem empfindlich auf eine Unterbrechung der Sauerstoff- und Glucoseversorgung reagieren. Bereits eine kurzzeitige Ischämie, z.B. infolge eines Schlaganfalls oder eines Herzinfarkts, führt zum neuronalen Zelltod in den betroffenen Hirnarealen.The interruption is called ischemia the blood supply to cells, tissues or organs. This situation is particularly critical when there is a continuous Supply of oxygen and / or nutrients (e.g. glucose) necessary is. This applies in particular to the central nervous system (CNS) because nerve cells are extremely sensitive respond to an interruption in oxygen and glucose supply. Short-term ischemia, e.g. due to a stroke or a heart attack, leads to neuronal cell death in the affected brain areas.
Die zellulären Mechanismen Ischämie-bedingter Schädigungsprozesse sind vielschichtig und in ihrer Komplexizität bisher nur ungenügend verstanden. Daher sind wirkungsvolle Maßnahmen zur Prävention und Therapie problematisch.The cellular mechanisms of ischemia-related damage processes are complex and so far only insufficiently understood in their complexity. Therefore, effective measures are for prevention and therapy problematic.
Es sind zwar verschiedene Behandlungsmethoden bei zerebraler Ischämie bekannt, es besteht jedoch ein erheblicher Bedarf nach einer Behandlungsmethode, die insbesondere das Absterben von Nervenzellen bei einer zerebralen Ischämie verhindert.There are different treatment methods for cerebral ischemia known, but there is a significant need for a treatment method which in particular the death of nerve cells in a cerebral ischemia prevented.
Die Verwendung von Weihrauch ist bereits in der Volksmedizin zur Behandlung verschiedenster Krankheiten, insbesondere von Entzündungen und von Rheumatismus, bekannt, vor allem in der chinesischen und indischen Volksmedizin. Unter Weihrauch oder Olibanum wird ein Gummiharz verstanden, das aus der Rinde der in Arabien und Somalia beheimateten Bäume Boswellia carteri, Boswellia serata und anderen Arten erhalten werden kann. In dem Harz sind in der Regel 5 bis 9% des Olibanumöls (oder Weihrauchöls), 15 bis 16% Harzsäuren, 25 bis 30% etherunlösliche Verbindungen und 45 bis 55% etherlösliche Verbindungen enthalten, insbesondere die triterpenoiden Boswellinsäuren, hauptsächlich β-Boswellinsäure. Boswellinsäure wird in der Literatur häufig auch als Boswelliasäure bezeichnet.The use of incense is already in folk medicine for the treatment of various diseases, especially inflammation and from rheumatism, known mainly in Chinese and Indian folk medicine. A rubber resin is placed under incense or olibanum understood that from the bark of the native to Arabia and Somalia Boswellia trees carteri, Boswellia serata and other species can be obtained. The resin typically contains 5 to 9% of the olibanum oil (or Frankincense oil) 15 to 16% resin acids, 25 to 30% ether insoluble Contain compounds and 45 to 55% ether-soluble compounds, especially the triterpenoid boswellic acids, mainly β-boswellic acid. Boswellic acid will common in literature also as boswellic acid designated.
Unter Weihrauch oder Olibanum wird eine Mischung der Harze der Balsambaumgewächse Boswellia sacra (Südarabien), Boswellia carterii und Boswellia frereana (beide Somalia) verstanden. Dem gegenüber wird der indische Weihrauch („Salai Guggal") aus Extrakten des Harzes von Boswellia Serrata (Indien) gewonnen. Bei Salai Guggal handelt es sich also um ein pflanzliches Vielstoffgemisch. Es enthält ätherische Öle (verschiedene Mono-, Di- und Sesquiterpene), Schleime (u.a. Galaktose, Arabinose, Mannose, Xylose) und die, nach heutigem Wissensstand pharmakologisch wirksamen Harzstoffe (pentazyklische und tetrazyklische Triterpene, Boswellinsäuren bzw. Tirucallensäuren). Nach Extraktion mit lipophilen Lösungsmitteln nach speziellen Verfahren (s. u.) wird ein sog. "standardisierter indischer Weihrauchtrockenextrakt" erhalten.Under frankincense or olibanum a mixture of the resins of the balsam family Boswellia sacra (southern Arabia), Boswellia carterii and Boswellia frereana (both Somalia) understood. Opposite the Indian frankincense ("Salai Guggal ") from extracts of the resin from Boswellia Serrata (India). At Salai Guggal it is a herbal mixture of many substances. It contains essential oils (various Mono-, di- and sesquiterpenes), Mucus (e.g. galactose, arabinose, mannose, xylose) and the, after current knowledge of pharmacologically active resin materials (pentacyclic and tetracyclic triterpenes, boswellic acids or tirucallenic acids). To Extraction with lipophilic solvents a so-called "standardized Indian frankincense dry extract" is obtained using special processes (see below).
Pardhy & Bhattacharyya berichten in Ind. J. Chem., 16 b: 176-178, 1978, daß Boswellia serrata im wesentlichen die folgenden Inhaltsstoffe enthält: β-Boswellinsäure, Acetyl-β-boswellinsäure, Acetyl-11-keto-β-boswellinsäure, 11-Keto-β-Boswellinsäure und zu geringeren Anteilen α- und β-Boswellinsäure sowie die Tirucallensäuren.Pardhy & Bhattacharyya report in Ind. J. Chem., 16 b: 176-178, 1978 that Boswellia serrata essentially contains the following ingredients: β-boswellic acid, acetyl-β-boswellic acid, acetyl-11-keto-β-boswellic acid, 11-keto-β-boswellic acid and to a lesser extent α- and β-boswellic acid as well the tirucallenic acids.
In neuerer Zeit wurden mehrere medizinische Anwendungen für Weihrauch oder Weihrauchextrakt und insbesondere für Boswellinsäure und deren Derivate gefunden. So bereichtet die WO 90/01937, daß α-Boswellinsäureacetat und β-Boswellinsäureacetat und deren Analoge Topoisomerase-I und Topoisomerase-II hemmen. Daher schlägt diese Druckschrift vor, die Verbindungen zur Behandlung von verschiedenen Krebsarten einzusetzen. Die DE-A 42 01 903 und die dazu äquivalente EP-A 552 657 offenbaren, daß reine Boswellinsäure, physiologisch annehmbare Salze davon, Derivate davon und Salze der Derivate oder eine Boswellinsäure-enthaltende pflanzliche Zubereitung Entzündungsvorgänge bekämpfen können, die durch gesteigerte Leukotrienbildung hervorgerufen werden. Die DE-A 44 44 288 offenbart, daß Weihrauch, Weihrauchextrakte, in Weihrauch enthaltene Substanzen, Boswellinsäure sowie Derivate und Salze dieser Verbindungen bei der Behandlung der Alzheimer Erkrankung erfolgreich eingesetzt werden können. Die DE-A 44 45 728 verwendet reine Boswellinsäure, physiologisch annehmbare Salze davon, Derivate davon oder Salze der Derivate sowie pflanzliche Zubereitungen, die eine Boswellinsäure enthalten, zur Behandlung von Hirntumoren.More recently, several have been medical Applications for Frankincense or frankincense extract and especially for boswellic acid and their derivatives found. Thus WO 90/01937 reports that α-boswellic acid acetate and β-boswellic acid acetate and inhibit their analogues topoisomerase-I and topoisomerase-II. Therefore beats this Publication, the compounds for the treatment of various To use cancers. DE-A 42 01 903 and the equivalent EP-A 552 657 disclose that pure boswellic acid, physiologically acceptable salts thereof, derivatives thereof and salts of Derivatives or a boswellic acid-containing herbal preparation can fight inflammation that caused by increased leukotriene formation. The DE-A 44 44 288 reveals that frankincense, Frankincense extracts, substances contained in frankincense, boswellic acid as well Derivatives and salts of these compounds in the treatment of Alzheimer's Disease can be used successfully. DE-A 44 45 728 used pure boswellic acid, physiologically acceptable salts thereof, derivatives thereof or salts of the Derivatives and herbal preparations containing boswellic acid, for the treatment of brain tumors.
Keiner dieser Druckschriften kann allerdings entnommen werden, daß Weihrauch zur Vorbeugung und Behandlung von zerebraler Ischämie eingesetzt werden kann.None of these publications can however, that incense can be inferred used to prevent and treat cerebral ischemia can.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Medikament zur Verfügung zu stellen, das erfolgreich zur Prävention und/oder Behandlung von zerebraler Ischämie eingesetzt werden kann.The object of the invention is a Drug available to make that successful for prevention and / or treatment of cerebral ischemia can be used.
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst.This task is the subject of claims solved.
Aufgrund seiner Wirksamkeit bei der Prophylaxe und Behandlung von zerebraler Ischämie kann das Arzneimittel vorteilhaft auch zur Prophylaxe und Behandlung von zerebralen Schädigungen durch Schlaganfall, Herzinfarkt oder nach einem operativen Eingriff eingesetzt werden.Because of its effectiveness in Prophylaxis and treatment of cerebral ischemia can be beneficial to the drug also for the prophylaxis and treatment of cerebral injuries due to a stroke, heart attack or after an operation be used.
Als Boswellinsäure wird vorzugsweise Acetyl-11-keto-β-boswellinsäure (AKBA), 11-Keto-β-boswellinsäure (KBA) oder β-Boswellinsäure verwendet. β-Boswellinsäure kann geringe Mengen an α- oder γ-Boswellinsäure enthalten. β-Boswellinsäure kann auf an sich bekannte Art und Weise aus Boswellinsäure-enthaltenden Pflanzen gewonnen werden, insbesondere aus Boswellia serata. Andere geeignete Boswelliaarten sind Boswellia papyrifera, Boswellia frereana, Boswellia carteri, Boswellia thurifera oder Boswellia glabra, allerdings können auch andere Vertreter der Boswelliafamilie verwendet werden.Acetyl-11-keto-β-boswellic acid (AKBA), 11-keto-β-boswellic acid (KBA) or β-boswellic acid are preferably used as boswellic acid. β-boswellic acid can contain small amounts of α- or γ-boswellic acid. β-boswellic acid can be obtained from boswellin in a manner known per se Acid-containing plants can be obtained, in particular from Boswellia serata. Other suitable Boswellia species are Boswellia papyrifera, Boswellia frereana, Boswellia carteri, Boswellia thurifera or Boswellia glabra, however other representatives of the Boswellia family can also be used.
Physiologisch annehmbare Salze der Boswellinsäure sind bevorzugt die Natrium-, Kalium-, Ammonium- und Calciumsalze. Bevorzugte Derivate der Boswellinsäure sind C1-C6-Alkylester, bei denen die Carboxylgruppe der Boswellinsäure mit einem entsprechenden Alkohol verestert wurde. Besonders bevorzugt sind Methylester, Ethylester, n-Propylester, iso-Propylester, n-Butylester, iso-Butylester und tert-Butylester. Es ist ebenfalls möglich, daß die Hydroxylgruppe der Boswellinsäure mit einer physiologisch verträglichen Carbonsäure verestert wurde, bevorzugt mit einer C1- bis C20-, insbesondere mit einer C1-C6-Carbonsäure, insbesondere mit Ameisensäure oder Essigsäure. Erfindungsgemäß bevorzugt verwendete Derivate der Boswellinsäure sind β-Boswellinsäureacetat, β-Boswellinsäureformiat, β-Boswellinsäuremethylester, Acetyl-β-boswellinsäure, Acetyl-11-keto-β-boswellinsäure und 11-Keto-β-boswellinsäure.Physiologically acceptable salts of boswellic acid are preferably the sodium, potassium, ammonium and calcium salts. Preferred derivatives of boswellic acid are C 1 -C 6 -alkyl esters in which the carboxyl group of boswellic acid has been esterified with a corresponding alcohol. Methyl esters, ethyl esters, n-propyl esters, isopropyl esters, n-butyl esters, isobutyl esters and tert-butyl esters are particularly preferred. It is also possible that the hydroxyl group of boswellic acid has been esterified with a physiologically compatible carboxylic acid, preferably with a C 1 to C 20 , in particular with a C 1 -C 6 carboxylic acid, in particular with formic acid or acetic acid. Derivatives of boswellic acid used with preference in accordance with the invention are β-boswellic acid acetate, β-boswellic acid formate, β-boswellic acid methyl ester, acetyl-β-boswellic acid, acetyl-11-keto-β-boswellic acid and 11-keto-β-boswellic acid.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden für die Herstellung der Arzneimittel pflanzliche Zubereitungen verwendet, insbesondere Weihrauch oder Extrakte von Weihrauch. Die Extrakte enthalten bevorzugt eine oder mehrere der vorstehend genannten Verbindungen.According to the invention are preferred for the production the drug uses herbal preparations, in particular Frankincense or frankincense extracts. The extracts preferably contain one or more of the aforementioned compounds.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist damit die Verwendung von Weihrauch oder Weihrauchextrakten, die Boswellinsäure, insbesondere β-Boswellinsäure, enthalten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von zerebraler Ischämie.Use according to the invention is therefore preferred frankincense or frankincense extracts containing boswellic acid, in particular β-boswellic acid, for the manufacture of a medicament for prophylactic and / or therapeutic treatment of cerebral ischemia.
Der erfindungsgemäß verwendete Weihrauch bzw. die erfindungsgemäß verwendeten Weihrauchextrakte (z.B. Salai Guggal) enthalten bevorzugt β-Boswellinsäure und/oder Acetyl-β-boswellinsäure und/oder Acetyl-11-keto-β-boswellinsäure und/oder 11-Keto-β-boswellinsäure.The incense or those used according to the invention Frankincense extracts (e.g. Salai Guggal) preferably contain β-boswellic acid and / or Acetyl-β-boswellic acid and / or Acetyl-11-keto-β-boswellic acid and / or 11-keto-β-boswellic acid.
Pflanzliche Zubereitungen, die erfindungsgemäß bevorzugt zur Herstellung der Arzneimittel eingesetzt werden können, sind kommerziell erhältlich, beispielsweise von der Firma Ayurmedica, Pöcking, beispielsweise unter der Bezeichnung H15. Hierbei handelt es sich um einen lipophilen Extrakt aus Boswellia serata, der als Wirkstoff einen Trockenextrakt aus Olibanum enthält. Das Produkt ist als Tablette bzw. als Granulat erhältlich. Ausweislich der DE-A 44 44 288 enthält eine Tablette 400 mg Trockenextrakt aus Olibanum (4,2 – 5,9:1), Auszugsmittel: Chloroform/Methanol. 1 g Granulat enthält 500 mg Trockenextrakt aus Olibanum (4,2 – 5,9:1), Auszugsmittel Chloroform/Methanol. Erfindungsgemäß können allerdings auch andere Zubereitungen mit Weihrauchextrakt verwendet werden, insbesondere können erfindungsgemäß auch synthetisch hergestellte oder auf natürliche Art und Weise gewonnene Inhaltsstoffe des Weihrauchs, insbesondere Acetyl-11-keto-β-boswellinsäure und/oder 11-Keto-β-boswellinsäure und/oder β-Boswellinsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit α- und/oder γ-Boswellinsäure und/oder ein oder mehrere der erfindungsgemäß bevorzugt verwendeten Derivate der Boswellinsäure wie vorstehend beschrieben zur Herstellung des Arzneimittels verwendet werden.Herbal preparations preferred according to the invention can be used to manufacture the medicinal products commercially available, for example from Ayurmedica, Pöcking, for example under the designation H15. This is a lipophilic Extract from Boswellia serata, the active ingredient of which is a dry extract Contains olibanum. The product is available as a tablet or as granules. According to DE-A 44 44 288, one tablet contains 400 mg of dry extract Olibanum (4.2 - 5.9: 1), Extracting agent: chloroform / methanol. 1 g of granules contains 500 mg Dry extract from olibanum (4.2 - 5.9: 1), extracting agent chloroform / methanol. According to the invention, however other preparations with frankincense extract are used, in particular can also synthetic according to the invention manufactured or natural Incense ingredients obtained in particular, in particular Acetyl-11-keto-β-boswellic acid and / or 11-keto-β-boswellic acid and / or β-boswellic acid, if appropriate mixed with α- and / or γ-boswellic acid and / or a or more of the preferably used according to the invention Derivatives of boswellic acid used for the manufacture of the drug as described above become.
Die erfindungsgemäß bevorzugten Wirkstoffe und Wirkstoffzusammensetzungen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendet werden können, sind prinzipiell bekannt und beispielsweise in der DE-A 44 44 288 und der DE-A 44 45 728 beschrieben, auf die insoweit Bezug genommen wird. Erfindungsgemäß bevorzugte Boswellinsäuren und Derivate der Boswellinsäuren sind ebenfalls in der DE-A 42 01 903 beschrieben, auf die insoweit ebenfalls Bezug genommen wird.The active substances preferred according to the invention and Active substance compositions for the production of the medicament according to the invention can be used are known in principle and for example in DE-A 44 44 288 and DE-A 44 45 728, to which reference is made in this regard becomes. Preferred according to the invention boswellic and derivatives of boswellic acids are also described in DE-A 42 01 903, to that extent is also referred to.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind die Wirkstoffe und Wirkstoffzusammensetzungen, die in der DE-A 44 44 288 beschrieben sind.According to the invention, those are particularly preferred Active substances and active substance compositions, which are described in DE-A 44 44 288 are described.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird auch ein Pflanzenextrakt eingesetzt, der aus Weihrauch, beispielsweise durch ethanolische Extraktion, gewonnen wurde.It is also particularly preferred according to the invention used a plant extract made from incense, for example by ethanolic extraction.
Erfindungsgemäß kann das Arzneimittel zusätzlich zu den hier definierten, auf Weihrauch basierenden Wirkstoffen noch weitere Wirkstoffe, insbesondere weitere pflanzliche Wirkstoffe, enthalten.According to the invention, the medicament can additionally the active ingredients based on frankincense defined here further active substances, in particular further herbal active substances, contain.
Da der Weihrauchextrakt und insbesondere die Boswellinsäure bzw. deren Derivate und Salze eine sehr geringe Toxizität aufweisen, ist ihre Verträglichkeit in der Regel gut. Ihre Dosierung kann in Abhängigkeit von der Schwere der zu behandelnden Erkrankung sowie weiteren Faktoren wie der Dauer der Erkrankung, möglichen bekannten Unverträglichkeiten des Patienten, dem Allgemeinzustand des Patienten, etc. von dem behandelnden Arzt leicht gewählt werden. Bevorzugt wird das Arzneimittel erfindungsgemäß derart formuliert, daß es in Einheitsdosen vorliegt, die ein- oder mehrmals täglich, insbesondere ein- bis viermal täglich, bevorzugt oral verabreicht werden können.Because the frankincense extract and especially the boswellic or their derivatives and salts have a very low toxicity, is their tolerance usually good. Your dosage may vary depending on the severity of the disease to be treated and other factors such as duration the disease, possible known intolerances of the patient, the general condition of the patient, etc. from the treating doctor easily chosen become. According to the invention, the medicament is preferably such formulated that it is in unit doses, one or more times a day, especially one to four times a day, can preferably be administered orally.
Erfindungsgemäß können die Arzneimittel in an sich bekannter Art und Weise für übliche Verabreichungswege formuliert werden. Hier sind orale, parenterale, rektale und intranasale Verabreichungen bevorzugt. Es ist auch möglich, daß die Formulierungen für die Inhalation oder Insufflation ausgestaltet sind. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß Formulierungen für die intrakraniale oder intrathekale Verabreichung.According to the invention, the pharmaceuticals can in known way for usual routes of administration be formulated. Here are oral, parenteral, rectal and intranasal Administration preferred. It is also possible that the formulations for inhalation or insufflation are designed. Formulations according to the invention are particularly preferred for the intracranial or intrathecal administration.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden Arzneimittel, die in Form von Tabletten oder Granulaten bzw. Pellets vorliegen, wobei die Granulate oder Pellets in der Regel in üblichen Kapseln vorliegen. Die Granulate bzw. Tabletten enthalten neben dem Wirkstoff bzw. dem Wirkstoffextrakt übliche pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe wie Bindemittel, z.B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose, Füllstoffe wie z.B. Laktose, Saccharose, Mannit, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat, Schmiermittel wie z.B. Stearinsäure, Polyethylenglykol, Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid, Sprengmittel wie Kartoffelstärke, Natriumstärkeglykolat oder Natriumcarboxymethylcellulose und insbesondere die bekannten Superdesintegrationsmittel und gegebenenfalls Benetzungsmittel wie z.B. Natriumlaurylsulfat. Tabletten, Pellets oder Kapseln können auf an sich bekannte Art und Weise beschichtet werden (z.B. mit einem wasserlöslichen oder einem enterischen Überzug) oder sie können unbeschichtet vorliegen. Bevorzugt sind beschichtete Tabletten.According to the invention, preference is given to medicaments which are in the form of tablets or granules or pellets, the granules or pellets generally being in conventional capsules. In addition to the active ingredient or the active ingredient extract, the granules or tablets contain customary pharmaceutically acceptable additives such as binders, for example pre-gelatinized maize starch, polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylmethyl cellulose, fillers such as lactose, sucrose, mannitol, maize starch, microcrystalline cellulose or calcium hydrogen phosphate, lubricants such as stearic acid, polyethylene glycol, magnesium stearate, talc or silicon dioxide, disintegrants such as potato starch, sodium starch and glycodymethyl cellulose superintegrate or optionally known Wetting agents such as sodium lauryl sulfate. Tablets, pellets or capsules can be coated in a manner known per se (for example with a water-soluble or enteric coating) or they can be present uncoated. Coated tablets are preferred.
Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können beispielweise als wäßrige oder ölige Lösungen, Sirupe, Elixiere, Emulsionen oder Suspensionen vorliegen. Es ist auch möglich, daß Formulierungen als Trockenprodukt für die Rekonstitution mit einem geeigneten Lösemittel, insbesondere Wasser, vorliegen. Auch die Herstellung derartiger flüssiger Zubereitungen ist bekannt, und es können gegebenenfalls übliche Zusatzstoffe wie z.B. Suspensionsmittel wie Sorbit, Cellulosederivate, Glukose, Zuckersirup, Gelatine, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette, Emulgatoren wie Lecithin, Gummi arabicum oder Sorbitanmonooleat, nicht-wäßrige Träger wie Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle, Konservierungsmittel wie Methyl- oder Propyl-parahydroxybenzoat oder Sorbinsäure, Puffer, Geschmacks- und Aromamittel, Farb- und Süßstoffe vorhanden sein.Liquid preparations for oral Administration for example as aqueous or oily solutions, Syrups, elixirs, emulsions or suspensions are present. It is also possible, that wording as a dry product for reconstitution with a suitable solvent, especially water, available. The production of such liquid preparations is also known and conventional additives may be used such as. Suspending agents such as sorbitol, cellulose derivatives, glucose, Sugar syrup, gelatin, aluminum stearate gel or hydrogenated edible fats, Emulsifiers such as lecithin, gum arabic or sorbitan monooleate, non-aqueous vehicles such as Almond oil, oily esters, Ethyl alcohol or fractionated vegetable oils, preservatives such as Methyl or propyl parahydroxybenzoate or sorbic acid, buffer, Flavors and aromas, colors and sweeteners are present.
Erfindungsgemäß ebenfalls bevorzugt sind Zubereitungen für die Injektion, insbesondere für die intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intrathekale oder intrakraniale Injektion, die geeigneterweise in Einheitsdosisform wie Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern vorliegen. Gegebenenfalls enthalten die Formulierungen einen üblichen Konservierungsstoff und weitere übliche Hilfsmittel. Die Zubereitungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und übliche Hilfsstoffe wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmittel und/oder Mittel zur Einstellung der Tonizität enthalten. Auch hier ist es wiederum möglich, daß das Mittel als trockenes Pulver zur Rekonstitution in einem geeigneten Träger vorliegt.Preparations are also preferred according to the invention for the Injection, especially for the intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrathecal or intracranial injection, as appropriate Available in unit dose form such as ampoules or in multiple dose containers. The formulations may contain a customary one Preservative and other usual Aids. The preparations can in the form of suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous carriers and usual Excipients such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents and / or contain tonicity adjusting agents. It is here too again possible that this Agent as a dry powder for reconstitution in a suitable Carrier is present.
Als intranasale Arzneimittel können flüssige Sprays, Nasentropfen oder Schnupfpulver genannt werden.As an intranasal drug, liquid sprays, Nose drops or snuff powder can be called.
Soll die Verabreichung durch Inhalation erfolgen, werden die Verbindungen beispielsweise als Aerosolspray zur Verfügung gestellt. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Extrakte unter Verwendung geeigneter Treibmittel in unter Druck stehenden Packungen vorliegen. In diesem Fall wird die Packung auch eine geeignete Dosiervorrichtung enthalten. Kapseln oder Patronen aus beispielsweise Gelatine für die Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung oder einer Insufflationsvorrichtung können auf übliche Art und Weise so zubereitet werden, daß ein Pulvergemisch aus einer erfindungsgemäß verwendeten Verbindung und einem geeigneten Pulvergrundstoff wie Laktose oder Stärke verwendet wird.Intended for inhalation administration take place, the compounds are, for example, as an aerosol spray to disposal posed. For example the compounds of the invention or extracts using suitable blowing agents in under pressure standing packs are available. In this case, the pack too contain a suitable dosing device. Capsules or cartridges for example gelatin for use in an inhalation device or insufflation device can on usual Be prepared in such a way that a powder mixture from a used according to the invention Compound and a suitable powder base such as lactose or Starch used becomes.
Beispiele für geeignete Formulierungen und Verfahren zu deren Herstellung finden sich in der DE-A 44 44 288 und der DE-A 44 45 728, auf die insoweit vollinhaltlich Bezug genommen wird. Insbesondere wird auf die Beispiele aus der DE-A 44 44 288 Bezug genommen. Erfindungsgemäß können die Arzneimittel in entsprechender Art und Weise formuliert werden.Examples of suitable formulations and processes for their production can be found in DE-A 44 44 288 and DE-A 44 45 728, to which reference is made in full is taken. In particular, reference is made to the examples from DE-A 44 44 288 Reference. According to the invention, the medicaments can be used in a corresponding manner Way to be formulated.
Die neuroprotektive Wirkung von Weihrauchextrakt, der Boswellinsäure enthält, auf das Infarktvolumen nach experimentell induzierter transienter fokaler zerebraler Ischämie (Schlaganfall) wurde wie folgt überprüft.The neuroprotective effect of frankincense extract, of boswellic acid contains on the infarct volume after experimentally induced transient focal cerebral ischemia (Stroke) was checked as follows.
Experimentelle Induktion einer fokalen Ischämie durch intrazerebrale Mikroinfektion von Endothelin 1 in die Nähe der mittleren Zerebralarterie (eMCAO)Experimental induction focal ischemia intracerebral microinfection of endothelin 1 near the middle Cerebral Artery (eMCAO)
Sprague Dawley Ratten (250-280g) werden unter Halothan-Inhalationsnarkose in eine Kopf-Stereotaxie eingespannt und die Haut im Schädelbereich geöffnet. Mittels Zahnarztbohrer wird ein Loch (1 mm Durchmesser) in den Schädelknochen entsprechend der Koordinaten: 0,90 mm anterior Bregma, 5,2 mm lateral zur satura sagittalis, gebohrt. Eine Hamiltonspritze wird nun von der Dura mater 7,5 mm tief in das Gehirn abgesenkt und 3 μl (90 pmol) Endothelin 1 in die Nähe der mittleren Zerebralarterie injiziert. Endothelin 1 wirkt vasokonstruktiv, wodurch das Gefäß verschlossen und damit der Schlaganfall induziert wird. Nach 5 Minuten wird die Spritze entfernt und die Haut über dem Schädelknochen zugenäht. Während der gesamten Operation werden die Tier normotherm gehalten.Sprague Dawley rats (250-280g) are under halothane inhalation anesthesia in a head stereotaxy clamped and the skin in the skull area open. A hole (1 mm in diameter) is made in the skull bone using a dentist's drill according to the coordinates: 0.90 mm anterior bregma, 5.2 mm lateral to the satura sagittalis, drilled. A Hamilton syringe is now from the dura mater is lowered 7.5 mm deep into the brain and 3 μl (90 pmol) Endothelin 1 nearby of the middle cerebral artery. Endothelin 1 acts vasoconstructively, which closes the vessel and thus the stroke is induced. After 5 minutes the Syringe removed and the skin over the skull bone sutured. During the animals are kept normothermal throughout the operation.
Versuchsgruppen:Experimental groups:
- Gruppe 1: (n = 8) eMCAO und Weihrachextrakt (10 mg/kg, intraperitoneal i.p. Injektion) 2 h vor Induktion der Ischämie, 6 h (10 mg/kg, i.p.) nach der Reperfusion, am 3. Tag (10 mg/kg, i.p.) und am 6. Tag (10 mg/kg, i.p.).Group 1: (n = 8) eMCAO and Weihrach extract (10 mg / kg, intraperitoneal i.p. Injection) 2 h before induction of ischemia, 6 h (10 mg / kg, i.p.) after reperfusion, on the 3rd day (10 mg / kg, i.p.) and on the 6th day (10 mg / kg, ip).
- Gruppe 2: (n = 8) eMCAO und Lösungsmittel (0,9% NaCl mit 10% Ethanol) i.p. Injektion wie in Gruppe beschrieben.Group 2: (n = 8) eMCAO and solvent (0.9% NaCl with 10% ethanol) i.p. Injection as described in the group.
- Gruppe 3: (n = 8) scheinoperierte Kontrollgruppe.Group 3: (n = 8) sham operated control group.
- Gruppe 4: (n = 8) mechanische Läsion induziert durch den Stichkanal der Hamiltonspritze.Group 4: (n = 8) mechanical lesion induced by the puncture canal the Hamilton syringe.
Bestimmung des Infarktvolumens:Determination of the infarct volume:
Nach einer Überlebenszeit von 7 Tagen werden die Tiere in tiefer Pentobarbital-Narkose mit 4% Paraformaldehyd in 0,1 M Phosphatpuffer pertusionsfixiert. Die Hirne werden entnommen und in eine Rattenhirn-Matrix 1 mm dicke Koronalschnitte angefertigt. Nach Kryoprotektion in 30% Sucrose werden 20 μm dicke Kryostatschnitte hergestellt, auf Objektträger aufgezogen und mit Toluidin Nissl gefärbt. Durch Verwendung eines Lichtmikroskops (Nikon, Eclipse TE 3000) mit Bildanalyse-Software Lucia version 4.2.1. wird das kortikale und striatale Infarktareal bestimmt und das Infarktvolumen durch Multiplikation mit der Schnittdicke errechnet. Die Daten werden mittels Student's t-Test auf statistische Signifikanz analysiert.After a survival time of 7 days the animals in deep pentobarbital anesthesia with 4% paraformaldehyde pertusion-fixed in 0.1 M phosphate buffer. The brains are removed and made 1 mm thick coronal sections in a rat brain matrix. After cryoprotection in 30% sucrose, 20 μm thick cryostat sections are produced, on slide drawn up and stained with toluidine Nissl. By using a Light microscope (Nikon, Eclipse TE 3000) with image analysis software Lucia version 4.2.1. the cortical and striatal infarct area is determined and the infarct volume by multiplying by the section thickness calculated. The data are tested for statistical significance using Student's t test analyzed.
Ergebnisse:Results:
Der Verschluß der mittleren Zerebralarterie führt zum Absterben von Nervenzellen in den Hirnregionen Kortex und Striatum. 7 Tage nach Induktion einer zerebralen Ischämie und paralleler Gabe von Weihrauchextrakt ist eine deutliche und signifikante Verringerung des Infarktvolumens verglichen mit der unbehandelten Kontrollgruppe zu beobachten. Dieser Befund ist überraschend und neuartig.The occlusion of the middle cerebral artery leads to Death of nerve cells in the brain regions of the cortex and striatum. 7 days after induction of cerebral ischemia and parallel administration of frankincense extract is a significant and significant reduction in infarct volume compared to the untreated control group. This Finding is surprising and new.
Damit ist belegt, daß durch die erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittel die Schädigung zerebralen Gewebes und daraus resultierende neurologische Auffälligkeiten in Folge einer Ischämie vermindert werden kann bzw. daß einer solchen Schädigung vorgebeugt werden kann.This proves that by those produced according to the invention Medicament the injury cerebral tissue and resulting neurological abnormalities as a result of ischemia can be reduced or that one such damage can be prevented.
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|---|---|---|---|---|
| DE4201903A1 (en) * | 1992-01-24 | 1993-07-29 | Ammon Hermann P T Prof Dr Med | USE OF PURE BOSWELLIASAURE |
-
2003
- 2003-03-18 DE DE2003111921 patent/DE10311921A1/en not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4201903A1 (en) * | 1992-01-24 | 1993-07-29 | Ammon Hermann P T Prof Dr Med | USE OF PURE BOSWELLIASAURE |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Internetdokument: ZIEGLER R. Weihrauch ist keine "Krebswunderdroge" (1999) VRZ Klinik Aktuell Vol. 3, S.60-65, URL http://www.p-goeke.de/dateien/vrz. pdf |
| Internetdokument: ZIEGLER R. Weihrauch ist keine "Krebswunderdroge" (1999) VRZ Klinik Aktuell Vol. 3, S.60-65, URL http://www.p-goeke.de/dateien/vrz.pdf * |
| STANIMIROVIC D u.a. Inflammatory mediators of ce- rebral endothelium: a role in ischemic brain in- flammation (2000) Brain Pathology Vol.10, S.113- 126. * |
| Zusammenfassung zu: AKTAN S u.a. Leukotriene C4 and prostaglandin E2 activities in the serum and cerebrospinal fluid during acute cerebral ischemia (1991) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, Vol.43 (4) S.247-249, URL:http://www.ncbi.nlm.nih. gov/entrez/query.fcgi?CMD=&DB=PubMed. |
| Zusammenfassung zu: AKTAN S u.a. Leukotriene C4 and prostaglandin E2 activities in the serum and cerebrospinal fluid during acute cerebral ischemia(1991) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, Vol.43 (4) S.247-249, URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?CMD=&DB=PubMed. * |
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