DE10304343A1 - Production of 5-alkoxyoxazoles useful as vitamin B6 intermediates comprises heating an alpha-isocyano alkanoate ester in the presence of a high molecular weight amine - Google Patents

Production of 5-alkoxyoxazoles useful as vitamin B6 intermediates comprises heating an alpha-isocyano alkanoate ester in the presence of a high molecular weight amine Download PDF

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Jochem Dr. Henkelmann
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Abstract

Production of 5-alkoxyoxazoles (I) comprises heating an alpha -isocyano alkanoate ester (II) at a temperature above 80 [deg] C in the presence of an tertiary amine with a molecular weight above 185. Production of 5-alkoxyoxazoles of formula (I) comprises heating an alpha -isocyano alkanoate ester of formula (II) at a temperature above 80 [deg] C in the presence of an amine of formula NR5R6R7 with a molecular weight above 185. [Image] R1optionally substituted 1-6C alkyl; R2H or optionally substituted 1-6C alkyl; R5-R7optionally substituted 1-9C alkyl or 5-7C cycloalkyl; or two of R5-R7optionally substituted (un)saturated heterocycle. An independent claim is also included for production of pyridoxine derivatives of formula (IX) by: (1) esterifying an amino acid of formula (III); (2) converting the ester to a N-formyl derivative of formula (V); (3) converting this to (II) and thence to (I) as above; (4) reacting (I) with a protected diol of formula (VI) to form a Diels-Alder adduct of formula (VII); and (5) converting this to (IX) by acid treatment and deprotection. [Image] R3, R4protecting groups.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-alkoxy-substituierten Oxazolen, insbesondere zur Herstellung von 4-Methyl-5-alkoxy-substituierten Oxazolen sowie ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin-Derivaten.The present invention relates to a process for the preparation of 5-alkoxy-substituted oxazoles, in particular for the preparation of 4-methyl-5-alkoxy-substituted oxazoles and a process for the production of pyridoxine derivatives.

5-alkoxy-substituierte Oxazole sind wertvolle Synthesbausteine in der organischen Chemie. Als wichtige Vorprodukte für die Synthese und industrielle Produktion von Vitamin B6 haben 4-Methyl-5-alkoxy-substituierte Oxazole besondere Bedeutung (Turchi et al., Chem. Rev. 1975, 75, 416).5-alkoxy-substituted oxazoles are valuable building blocks in organic chemistry. 4-Methyl-5-alkoxy-substituted oxazoles are of particular importance as important precursors for the synthesis and industrial production of vitamin B 6 (Turchi et al., Chem. Rev. 1975, 75, 416).

Ein wirtschaftliches und im großen Maßstab durchführbares Verfahren zur Herstellung von 5-alkoxy-substituierten Oxazolen, insbesondere von 4-Methyl-5-alkoxy-substituierten Oxazolen ist daher von hoher Bedeutung.An economical and feasible on a large scale Process for the preparation of 5-alkoxy-substituted oxazoles, 4-methyl-5-alkoxy-substituted oxazoles in particular is therefore of of great importance.

Es ist bekannt, α-Isocyanalkylsäureester diskontinuierlich durch thermische Isomerisierung in die entsprechenden 5-alkoxy-substituierten Oxazole umzuwandeln.It is known to be α-isocyanalkyl acid ester discontinuously by thermal isomerization into the corresponding Convert 5-alkoxy-substituted oxazoles.

Itov et al., Khimiko-Farmatsevticheskü Zhurnal, 1978, 12, 102–106 und Mishchenlo et al., Khimiko-Farmatsevticheskü Zhurnal, 1988, 7, 856 bis 860 beschreiben eine diskontinuierliche, thermische Zyklisierung von α-Isocyanpropionsäureester zu den entsprechenden 4-Methyl-5-alkoxy-substituierten Oxazolen bei 135°C. Die durch Verwendung verschiedener Lösungsmittel erreichten Ausbeuten an 4-Methyl-5-alkoxy-substituierten Oxazolen liegen bei 4 bis 36 %. Das Verfahren weist den Nachteil einer geringen Selektivität und damit den Nachteil auf, dass große Mengen an Nebenprodukten entstehen. Häufigste Nebenprodukte dieser Reaktion sind das nicht umgesetzte Edukt (Ausbeute: 33 bis 55 %) sowie der umgelagerte α-Nitrilpropionsäureester (Ausbeute 1 bis 39 %).Itov et al., Khimiko-Farmatsevticheskü Zhurnal, 1978, 12, 102-106 and Mishchenlo et al., Khimiko-Farmatsevticheskü Zhurnal, 1988, 7, 856 bis 860 describe a discontinuous, thermal cyclization of α-isocyanopropionic acid ester to the corresponding 4-methyl-5-alkoxy-substituted oxazoles at 135 ° C. The by using different solvents achieved yields of 4-methyl-5-alkoxy-substituted oxazoles are between 4 and 36%. The method has the disadvantage of being low selectivity and hence the disadvantage of having large amounts of by-products arise. Most By-products of this reaction are the unreacted starting material (yield: 33 to 55%) and the rearranged α-nitrile propionic acid ester (yield 1 to 39%).

Maeda et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 1971, 44, 1407 bis 1410 offenbaren eine diskontinuierliche, thermische Zyklisierung von verschiedenen α-Isocyancarbonsäureestern zu den entsprechenden 5-alkoxy-substituierten Oxazolen bei Temperaturen von 150 bis 180°C. Je nach Substituenten werden Ausbeuten von 5,1 bis 28,2 % erreicht.Maeda et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 1971, 44, 1407 to 1410 disclose a discontinuous, thermal Cyclization of various α-isocyanocarboxylic acid esters to the corresponding 5-alkoxy-substituted oxazoles at temperatures from 150 to 180 ° C. Depending on the substituent, yields of 5.1 to 28.2% are achieved.

In JP 54-20493 wird ein diskontinuierliches Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-alkoxy-substituierten Oxazolen durch thermische Zyklisierung von α-Isocyanpropionsäureester bei Temperaturen von 155 und 170°C in Gegenwart von N, N-Diethylanilin beschrieben. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung unter reduziertem Druck bei möglichst niedrigen Temperaturen fraktioniert destilliert. Dabei werden zwar verbesserte Selektivitäten an den gewünschten Oxazolen erreicht jedoch führt der geringe Umsatz noch zu keinen befriedigenden Ausbeuten. Das Verfahren führt zu einer geringen Raum-Zeit-Ausbeute.In JP 54-20493 describes a batch process for the preparation of 4-methyl-5-alkoxy-substituted oxazoles by thermal cyclization of α-isocyanopropionic acid ester at temperatures of 155 and 170 ° C in the presence of N, N-diethylaniline. After the reaction has ended, the solution is fractionally distilled under reduced pressure at the lowest possible temperatures. Although improved selectivities in the desired oxazoles are achieved, the low conversion does not yet lead to satisfactory yields. The process leads to a low space-time yield.

Alle Verfahren des Standes der Technik weisen den Nachteil geringer Umsätze und geringer Selektivitäten und damit geringer Ausbeuten an 5-alkoxy-substituierten Oxazolen auf.All prior art processes have the disadvantage of low sales and low selectivities and thus low yields of 5-alkoxy-substituted oxazoles on.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 5-alkoxy-substituierten Oxazolen mit vorteilhaften Eigenschaften zur Verfügung zu stellen, das die Nachteile des Standes der Technik nicht mehr aufweist und die 5-alkoxy-substituierten Oxazole mit hohen Umsätzen in hohen Selektivitäten und Ausbeuten liefert.The invention was therefore the object based on another process for the preparation of 5-alkoxy-substituted Oxazoles with beneficial properties are available too make, which no longer has the disadvantages of the prior art and the 5-alkoxy-substituted ones High turnover oxazoles in high selectivities and yields.

Dementsprechend wurde ein Verfahren zur Herstellung von 5-alkoxy-substituierten Oxazolen der Formel I gefunden,

Figure 00020001
wobei
R1 einen, gegebenenfalls substituierten, C1-C6-Alkylrest und
R2 Wasserstoff oder einen, gegebenenfalls substituierten, C1-C6-Alkylrest
bedeuten,
indem man α-Isocyanalkylsäureester der Formel II
Figure 00030001
in Gegenwart von Aminen der Formel X, NR5R6R7 X wobei
R5, R6 und R7 unabhängig voneinander einen, gegebenenfalls substituierten, verzweigten oder unverzweigten C1-C9-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten zyklischen C5-C7-Alkylrest oder zwei Reste R5 und R6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, 3 bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeuten, mit der Maßgabe, dass die Molmasse der Amine der Formel X mehr als 185 beträgt,
bei Temperaturen größer 80°C
in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I umwandelt.Accordingly, a process for the preparation of 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I was found
Figure 00020001
in which
R 1 is an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl radical and
R 2 is hydrogen or an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl radical
mean,
by using α-isocyanalkyl acid esters of the formula II
Figure 00030001
in the presence of amines of formula X, NR 5 R 6 R 7 X in which
R 5 , R 6 and R 7 independently of one another are an optionally substituted, branched or unbranched C 1 -C 9 alkyl radical, an optionally substituted cyclic C 5 -C 7 alkyl radical or two radicals R 5 and R 6 together an optionally substituted one , 3 to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle, with the proviso that the molar mass of the amines of the formula X is more than 185,
at temperatures greater than 80 ° C
converted into the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I.

Unter einem gegebenenfalls substituierten, C1-C6-Alkylrest werden für die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylreste verstanden, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl.An optionally substituted, C 1 -C 6 -alkyl radical is understood for the radicals R 1 and R 2, independently of one another, branched or unbranched, optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radicals, such as, for example, optionally substituted methyl, ethyl, propyl, 1- Methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1- Ethyl propyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2, 2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl.

Die Art der Substituenten ist nicht kritisch. Die C1-C6-Alkylreste können je nach freien Bindungsmöglichkeiten bis zu 6 Substituenten enthalten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Aryl, Hydroxyaryl, -NO2, -NH2, -OH, -CN, -COOH, oder Halogen, insbesondere F oder Cl.The nature of the substituents is not critical. The C 1 -C 6 alkyl radicals can contain up to 6 substituents, depending on the free binding possibilities, preferably selected from the group aryl, hydroxyaryl, -NO 2 , -NH 2 , -OH, -CN, -COOH, or halogen, in particular F or Cl.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind die C1-C6-Alkylreste der Reste R1 und R2 nicht substituiert.In a preferred embodiment, the C1-C6 alkyl groups of R 1 and R 2 are not substituted.

Bevorzugte Reste für R1 sind C1-C4-Alkyl-Reste, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl, besonders bevorzugt n-Butyl.Preferred radicals for R 1 are C 1 -C 4 -alkyl radicals, such as, for example, methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl, particularly preferably n-butyl.

Bevorzugte Reste für R2 sind Wasserstoff und C1-C4-Alkyl-Reste, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl, besonders bevorzugt Methyl.Preferred radicals for R 2 are hydrogen and C 1 -C 4 -alkyl radicals, such as, for example, methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl, particularly preferably methyl.

Bevorzugt ist die Kombination der bevorzugten Reste für R1 und R2, besonders bevorzugt ist die Kombination R1 = n-Butyl und R2 = Methyl.The combination of the preferred radicals for R 1 and R 2 is preferred, the combination R 1 = n-butyl and R 2 = methyl being particularly preferred.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird demnach α-Isocyanpropionsäure-n-butylester in 4-Methyl-5-n-Butoxy-Oxazol umgewandelt.In a particularly preferred embodiment of the method according to the invention is accordingly α-isocyanpropionic acid n-butyl ester converted to 4-methyl-5-n-butoxy-oxazole.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten α-Isocyanalkylsäureester der Formel II können in beliebiger Reinheit eingesetzt werden.The in the inventive method used α-isocyanalkyl acid esters Formula II can can be used in any purity.

Die α-Isocyanalkylsäureester der Formel II können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Formamidosäureestern der Formel V

Figure 00040001
durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid oder Phosgen in Gegenwart von Basen hergestellt werden. Gängige Synthesemethoden sind in Itov et al., Khimiko-Farmatsevticheskü Zhurnal, 1978, 12, 102–106; Maeda et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 1971, 44, 1407–1410; Ugi et al., Chem. Ber. 1961, 94, 2814; Chem. Ber. 1960, 93, 239–248, Angew. Chem. 1965, 77, 492–504, Chem. Ber. 1975, 1580–1590, DE 30 29 231 A1 und J. Heterocyclic Chemistry 1988, 17, 705 beschrieben.The α-isocyanalkyl acid esters of the formula II can be prepared in a manner known per se from the corresponding formamido acid esters of the formula V
Figure 00040001
by reaction with phosphorus oxychloride or phosgene in the presence of bases. Common synthetic methods are described in Itov et al., Khimiko-Farmatsevticheskü Zhurnal, 1978, 12, 102-106; Maeda et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 1971, 44, 1407-1410; Ugi et al., Chem. Ber. 1961, 94, 2814; Chem. Ber. 1960, 93, 239-248, Angew. Chem. 1965, 77, 492-504, Chem. Ber. 1975, 1580-1590, DE 30 29 231 A1 and J. Heterocyclic Chemistry 1988, 17, 705.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden die Amine der Formel X als Cyclisierungshilfsstoffe verwendet.In the process according to the invention, the amines of the formula X used as cyclization aids.

Die Verwendung der Amine der Formel X führt überraschenderweise zu einem weiteren Vorteil. Die Amine der Formel X bilden mit dem entstehenden Wertprodukt, den 5-alkoxy-substituierten Oxazolen der Formel I bei den nachstehend beschriebenen, bevorzugten Reaktions- und Rektifikationsbedingungen kein azeotropes Gemisch. Die Abtrennung des Wertproduktes gelingt somit wirtschaftlich vorteilhaft.The use of the amines of the formula X surprisingly leads to another advantage. The amines of formula X form with resulting product of value, the 5-alkoxy-substituted Oxazoles of formula I in the preferred described below Reaction and rectification conditions no azeotropic mixture. The separation of the valuable product is thus economically advantageous.

Bei den Aminen der Formel X bedeuten die Reste R5, R6 und R7 unabhängig voneinander einen, gegebenenfalls substituierten, verzweigten oder unverzweigten C1-C9-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten zyklischen C5-C7-Alkylrest oder zwei Reste R5 und R6 zusammen einen, gegebenfalls substituierten, 3 bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, mit der Maßgabe, dass die Molmasse der Amine der Formel X mehr als 185 beträgt.In the case of the amines of the formula X, the radicals R 5 , R 6 and R 7 independently of one another denote an optionally substituted, branched or unbranched C 1 -C 9 alkyl radical, an optionally substituted cyclic C 5 -C 7 alkyl radical or two R radicals 5 and R 6 together form an optionally substituted, 3 to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle, with the proviso that the molar mass of the amines of the formula X is more than 185.

Vorzugsweise werden Amine der Formel X verwendet, deren Molmasse weniger als 250, besonders bevorzugt weniger als 225 beträgt. Besonders bevorzugte Amine der Formel X weisen eine Molmasse größer gleich 195 und kleiner gleich 210 auf.Amines of the formula are preferably X used, the molecular weight less than 250, particularly preferred is less than 225. Particularly preferred amines of the formula X have a molecular weight greater than or equal 195 and less than or equal to 210.

Unter gegebenenfalls substituierten, verzweigten oder unverzweigten C1-C9-Alkylresten werden für R5, R6 und R7 unabhängig voneinander vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimeihylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, Heptyl, Octyl und Nonyl verstanden.Under optionally substituted, branched or unbranched C 1 -C 9 alkyl radicals, R 5 , R 6 and R 7 are preferably, independently of one another, preferably methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 1, 2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,2-trimeihylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2- Ethylbutyl, heptyl, octyl and nonyl understood.

Unter einem gegebenenfalls substituierten zyklischen C5-C7-Alkylrest werden für R5, R6 und R7 unabhängig voneinander vorzugsweise, gegebenenfalls substituiertes cyclo-Pentyl, cyclo-Hexyl oder cyclo-Heptyl verstanden.An optionally substituted cyclic C 5 -C 7 alkyl radical for R 5 , R 6 and R 7, independently of one another, is preferably taken to mean optionally substituted cyclo-pentyl, cyclo-hexyl or cyclo-heptyl.

In einer weiteren Ausführungsform bilden zwei Reste der Amine, also beispielsweise R5 und R6, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3 bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, wie beispielsweise Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl oder Azepinyl.In a further embodiment, two radicals of the amines, for example R 5 and R 6 , together with the nitrogen atom form a 3 to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle, such as, for example, pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, piperidinyl or azepinyl.

In einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform der Amine der Formel X weist mindestens einer der Reste R5, R6 oder R7 einen C5-C9-Alyklrest auf.In a further preferred embodiment of the amines of the formula X, at least one of the radicals R 5 , R 6 or R 7 has a C 5 -C 9 alkyl radical.

Besonders bevorzugte Amine der Formel X sind Dibutylpentylamin, Dibutylhexylamin, Dipentylbutylamin, Dibutyl(2-ethyl)hexylamin, Dibutylnonylamin, oder Dibutyl(2-propyl)heptylamin.Particularly preferred amines of the formula X are dibutylpentylamine, dibutylhexylamine, dipentylbutylamine, dibutyl (2-ethyl) hexylamine, Dibutylnonylamine, or dibutyl (2-propyl) heptylamine.

Die Hilfsstoffe können als einzelne Verbindungen oder auch in Form von Mischungen verwendet werden. Bevorzugt werden die Hilfsstoffe als einzelne Verbindungen verwendet.The excipients can be used as individual compounds or can also be used in the form of mixtures. To be favoured the excipients used as individual compounds.

Unter 80°C findet keine nennenswerte thermische Zyklisierung statt. Die Temperatur bei der erfindungsgemäßen Umwandlung beträgt daher mindestens 80°C.Below 80 ° C there are no noteworthy thermal cyclization instead. The temperature during the conversion according to the invention is therefore at least 80 ° C.

In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt das erfindungsgemäße Verfahren bei Temperaturen von 100 bis 200°C, besonders bevorzugt bei Temperaturen von 120 bis 190°C, ganz besonders bevorzugt bei Temperaturen von 130 bis 180°C.In a preferred embodiment the method according to the invention takes place at temperatures from 100 to 200 ° C, particularly preferred at temperatures from 120 to 190 ° C, very particularly preferably at temperatures from 130 to 180 ° C.

Das Molverhältnis von Amin der Formel X zu α-Isocyanalkylsäureester der Formel II ist nicht kritisch und beträgt vorzugsweise 10:1 bis 0,05:1.The molar ratio of amine of formula X to α-isocyanalkyl acid esters Formula II is not critical and is preferably 10: 1 to 0.05: 1.

Das erfindungsgemäße Verfahren lässt sich insbesondere diskontinuierlich, semidiskontinuierlich oder kontinuierlich durchführen.The method according to the invention can be especially discontinuous, semi-discontinuous or continuous carry out.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Durchführung des Verfahrens diskontinuierlich oder semidiskontinuierlich.In a preferred embodiment of the method according to the invention the implementation of the Batch or semi-batch process.

Unter diskontinuierlich wird eine batchweise Verfahrensführung verstanden. Dabei werden vorzugsweise die α-Isocyanalkylsäureester der Formel II und die Amine der Formel X in einem Reaktor vorgelegt und die α-Isocyanalkylsäureester bei Temperaturen größer 80°C in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I umgewandelt.Under discontinuous one batch processing Roger that. The α-isocyanalkyl acid esters are preferred of formula II and the amines of formula X presented in a reactor and the α-isocyanalkyl acid esters at temperatures greater than 80 ° C in the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I converted.

Es gibt viele Ausgestaltungen von Reaktoren, die für die bevorzugte diskontinuierliche Verfahrensweise in Frage kommen.There are many configurations of Reactors for the preferred discontinuous procedure come into question.

Beispielsweise können als Reaktoren für die diskontinuierliche Verfahrensweise rückvermischte Reaktoren, wie beispielsweise Schlaufenreaktoren und übliche diskontinuierliche Reaktoren, wie beispielsweise Kessel in allen Ausgestaltungen verwendet werden.For example, as reactors for the discontinuous Procedure backmixed Reactors, such as loop reactors and conventional discontinuous ones Reactors, such as boilers, are used in all configurations become.

In einer diskontinuierlichen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Umsetzung in einem vorstehend beschriebenen Reaktor bis zu einem Teilumsatz. Die Abtrennung des Wertproduktes der Formel I erfolgt in einer anschließenden Rektifikation. Die dabei abgetrennten Amine der Formel X und nicht umgesetztes Edukt können wieder in die Reaktionszone zurückgeführt werden.In a discontinuous embodiment of the method according to the invention the reaction takes place in a reactor described above up to a partial turnover. The separation of the product of value of the formula I takes place in a subsequent Rectification. The separated amines of formula X and not reacted educt can be returned to the reaction zone.

Der Teilumsatz wird vorzugsweise je nach Reaktorausgestaltung über die Reaktions- und Verfahrensparameter so eingestellt, dass ein Optimum aus einem hohen Umsatz, erreichbar durch längere Verweilzeiten und hoher Selektivität bezüglich Wertprodukt, erreichbar durch kürzere Verweilzeiten erreicht wird.The partial turnover is preferred depending on the reactor design the reaction and Process parameters set so that an optimum from a high Turnover attainable through longer Residence times and high selectivity with regard to product of value, achievable by shorter ones Dwell times is reached.

In einer bevorzugten diskontinuierlichen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Umsetzung in einem vorstehend beschriebenen Reaktor bis zum Vollumsatz. Die Abtrennung des Wertproduktes der Formel I erfolgt in einer anschließenden Rektifikation. Die dabei abgetrennten Amine der Formel X und nicht umgesetztes Edukt können wieder in die Reaktionszone zurückgeführt werden.In a preferred discontinuous embodiment of the method according to the invention the reaction takes place in a reactor described above up to full turnover. The separation of the product of value of the formula I takes place in a subsequent Rectification. The separated amines of formula X and not reacted educt can be returned to the reaction zone.

Typischerweise beträgt die Verweilzeit im Reaktor 10 min bis 300 min, bevorzugt 50 min bis 100 min. Der Teilumsatz beträgt typischerweise 20% bis 80%, bevorzugt 40% bis 60%, besonders bevorzugt 55% bis 65%.The residence time is typically in the reactor 10 min to 300 min, preferably 50 min to 100 min. The Partial sales typically 20% to 80%, preferably 40% to 60%, particularly preferred 55% to 65%.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der diskontinuierlichen Verfahrensweise erfolgt die Umwandlung so, dass gleichzeitig mit der Umwandlung die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.In another preferred embodiment the discontinuous procedure, the conversion takes place so that at the same time as the conversion, the 5-alkoxy-substituted oxazoles of formula I are separated from the reaction mixture.

Es gibt viele Ausgestaltungen von Reaktoren, die für die bevorzugte diskontinuierliche Verfahrensweise in Frage kommen. Bevorzugte Reaktoren sollten die Eigenschaft aufweisen, eine Umwandlung bei gleichzeitiger Abtrennung eines Reaktionsprodukts zu ermöglichen.There are many configurations of Reactors for the preferred discontinuous procedure come into question. Preferred reactors should have the property of a conversion with the simultaneous separation of a reaction product.

Beispielsweise können als Reaktoren für die diskontinuierliche Verfahrensweise rückvermischte Reaktoren, wie beispielsweise Schlaufenreaktoren und übliche diskontinuierliche Reaktoren, wie beispielsweise Kessel in allen Ausgestaltungen, mit aufgesetzter Reaktionskolonne verwendet werden.For example, as reactors for the discontinuous Procedure backmixed Reactors, such as loop reactors and conventional discontinuous ones Reactors, such as boilers in all configurations, with attached reaction column can be used.

Unter semidiskontinuierlich wird eine semi-batchweise Verfahrensführung verstanden. Dabei werden vorzugsweise die α-Isocyanalkylsäureester der Formel II und die Amine der Formel X semi-kontinuierlich einem Reaktor zugeführt und die α-Isocyanalkylsäureester bei Temperaturen größer 80°C in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I umwandelt, wobei gleichzeitig mit der Umwandlung die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.Semi-batchwise means a semi-batch process control. In doing so preferably the α-isocyanalkyl acid esters of the formula II and the amines of the formula X are fed semi-continuously to a reactor and the α-isocyanalkyl acid esters are converted into the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I at temperatures above 80 ° C., the at the same time as the conversion 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I are separated from the reaction mixture.

Es gibt viele Ausgestaltungen von Reaktoren, die für die semidiskontinuierliche Verfahrensweise in Frage kommen. Bevorzugte Reaktoren sollten die Eigenschaft aufweisen, eine Umwandlung bei gleichzeitiger Abtrennung eines Reaktionsprodukts zu ermögli chen.There are many configurations of Reactors for the semi-discontinuous procedure come into question. preferred Reactors should have the property of converting to enable simultaneous separation of a reaction product.

Beispielsweise können als Reaktoren für die semidiskontinuierliche Verfahrensweise Schlaufenreaktoren, Membranreaktoren und übliche semi-diskontinuierliche Reaktoren, wie beispielsweise Kessel in allen Ausgestaltungen, mit aufgesetzter Reaktionskolonne verwendet werden.For example, as reactors for the semi-discontinuous Procedure loop reactors, membrane reactors and conventional semi-discontinuous Reactors, such as boilers in all configurations, with attached reaction column can be used.

In einer bevorzugten Ausführungsform führt man das Verfahren in einem diskontinuierlichen oder semidiskontinuierlichen Reaktor mit aufgesetzter Reaktionskolonne durch und trennt gleichzeitig mit der Umwandlung die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I durch Rektifikation aus dem Reaktionsgemisch ab.In a preferred embodiment one leads the process in a batch or semi-batch Reactor with attached reaction column and separates at the same time with the conversion of the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I by rectification from the reaction mixture.

Wie dem Fachmann bekannt, werden nachstehend unter dem Begriff "Kolonne", wenn nicht anders erwähnt, ein Kolonnenaufbau mit Sumpf verstanden.As known to those skilled in the art hereinafter under the term "column" unless otherwise stated Column structure with sump understood.

Unter einer "aufgesetzten Kolonne" wird dementsprechend nur der Kolonnenaufbau ohne Sumpf verstanden.Accordingly, only the column structure is under an "attached column" understood without swamp.

Unter Reaktionskolonnen bzw. aufgesetzten Reaktionskolonnen werden vorzugsweise Kolonnen verstanden, in denen chemische Reaktionen, dass heißt Umwandlungen durchgeführt werden. Bevorzugte Reaktionskolonnen des erfindungsgemäßen Verfahrens weisen Einbauten mit einen hold-up auf, also beispielsweise Kolonnen mit Böden, Schüttungen oder Packungen.Under reaction columns or attached Reaction columns are preferably understood to be columns in which chemical reactions, that is Conversions performed become. Preferred reaction columns of the process according to the invention have internals with a hold-up, e.g. columns with floors, packings or packs.

Besonders vorteilhafte Kolonnenböden ermöglichen eine hohe Verweilzeit der Flüssigkeit, wobei die Verweilzeit auf den Einbauten der Reaktionskolonne bevorzugt mindestens 10 min beträgt.Enable particularly advantageous column trays a high residence time of the liquid, the residence time on the internals of the reaction column being preferred is at least 10 minutes.

Bevorzugte Kolonnenböden sind beispielsweise Ventilböden, bevorzugt Glockenböden oder verwandte Bauarten wie zum Beispiel Tunnelböden, Lord-Stufen und andere Einbauten oder Thormannböden.Preferred column trays are for example valve bottoms, prefers bell bottoms or related types such as tunnel floors, lord steps and others Fixtures or Thormann floors.

Bevorzugte strukturierte Packungen sind beispielsweise strukturierte Packungen vom Typ Mellapack® (Fa. Sulzer), BX oder CY® (Fa. Sulzer), B1® (Fa. Montz) oder A3® (Fa. Montz) oder Packungen mit vergleichbaren Ausgestaltungen.Preferred structured packings are, for example, structured packings (Fa. Sulzer) of the type Mellapack ®, BX or CY ® (Fa. Sulzer), B1 ® (Fa. Montz) or A3 ® (Fa. Montz) or packs of similar embodiments.

Die Reaktionskolonnen bzw. aufgesetzten Reaktionskolonnen können von der Bauart und den Einbauten beliebig ausgestaltet sein.The reaction columns or attached Reaction columns can be of any design and installation.

Eine Reaktionskolonne bzw. aufgesetzten Reaktionskolonne, die auf verschiedenste Arten ausgestaltet sein kann, hat die Eigenschaft als Reaktor gleichzeitig eine Umwandlung von Reaktanten und die Abtrennung durch Rektifikation der 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I aus dem Reaktionsgemisch zu ermöglichen.A reaction column or attached Reaction column, which are designed in various ways can, the property as a reactor has a conversion at the same time of reactants and the separation by rectification of the 5-alkoxy-substituted oxazoles to enable the formula I from the reaction mixture.

In dieser bevorzugten Ausführungsform der diskontinuierlichen oder semidiskontinuierlichen Verfahrensweise unter Verwendung eines diskontinuierlichen oder semidiskontinuierlichen Reaktors mit aufgesetzter Reaktionskolonne ist es weiterhin von Vorteil die Rektifikationsparameter so einzustellen, dass
D die Umwandlung der α-Isocyanalkylsäureester der Formel II in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I im Reaktor und/oder auf den Einbauten der aufgesetzten Reaktionskolonne erfolgt und
E die bei der Umwandlung entstehenden 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I über die aufgesetzte Reaktionskolonne abgetrennt werden.In this preferred embodiment of the batchwise or semi-batchwise procedure using a batchwise or semi-batchwise reactor with a reaction column attached, it is furthermore advantageous to set the rectification parameters in such a way that
D the conversion of the α-isocyanalkyl acid esters of the formula II into the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I takes place in the reactor and / or on the internals of the reaction column attached, and
E the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I formed during the conversion are separated off via the attached reaction column.

Je nach Ausgestaltungsform des Reaktors, der aufgesetzten Reaktionskolonne und der verwendeten Reaktanten, wird dies durch unterschiedliche Einstellungen der Rektifikationsparameter erreicht. Geeignete Rektifikationsparameter sind beispielsweise Temperatur, Druck, Rücklaufverhältnis in der Kolonne, Ausgestaltung der Kolonne und deren Einbauten, Wärmeführung oder Energieeintrag, die der Fachmann durch Routineversuche so optimieren kann, dass die Merkmale D und E erreicht werden.Depending on the design of the reactor, the attached reaction column and the reactants used, this is due to different settings of the rectification parameters reached. Suitable rectification parameters are, for example Temperature, pressure, reflux ratio in the column, design of the column and its internals, heat management or Energy input, which the specialist optimizes through routine tests can that the characteristics D and E are achieved.

In der diskontinuierlichen und semidiskontinuierlichen Verfahrensweise wird der Druck am Kolonnenkopf der aufgesetzten Reaktionskolonne so eingestellt, dass die Temperatur im Reaktor und auf den Einbauten mindestens 80°C, vorzugsweise 100 bis 200°C, besonders bevorzugt 120 bis 170°C, ganz besonders bevorzugt 130 bis 170°C beträgt.In the discontinuous and semi-discontinuous Procedure is the pressure at the top of the column Reaction column set so that the temperature in the reactor and on the internals at least 80 ° C, preferably 100 to 200 ° C, particularly preferably 120 to 170 ° C, is very particularly preferably 130 to 170 ° C.

Typischerweise wird der Kopfdruck der Kolonne auf 5 bis 800 mbar eingestellt, so dass sich der daraus je nach verwendeter Kolonnenart und gegebenenfalls verwendeter Kolonneneinbauarten ergebende Sumpfdruck typischerweise 5 mbar bis atmosphärischer Druck beträgt.Typically the head pressure the column is set to 5 to 800 mbar, so that the resulting depending on the type of column used and the type of column installation used resulting bottom pressure typically 5 mbar to more atmospheric Pressure is.

Die diskontinuierliche und semidiskontinuierliche Verfahrensweise kann in Anwesenheit oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt das Verfahren ohne Lösungsmittel.The discontinuous and semi-discontinuous The procedure can be in the presence or absence of solvents carried out become. In a preferred embodiment, the method is carried out without Solvent.

Es ist jedoch möglich Lösungsmittel zuzusetzen oder Rohgemische im erfindungsgemäßen Verfahren einzusetzen, die neben den α-Isocyanalkylsäureester der Formel II und den Aminen der Formel X bereits Lösungsmittel enthalten.However, it is possible to add solvents or To use raw mixtures in the process according to the invention, which in addition to the α-isocyanalkyl acid ester of formula II and the amines of formula X are already solvents contain.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Unter einem inerten Lösungsmittel werden vorzugsweise unpolare und polare aprotische Lösungsmittel wie Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, Dichlormethan, Dichlorethan, Dichlorbenzol, Ethylencarbonat oder Propylencarbonat verstanden. Bevorzugte Lösungsmittel sind nicht halogenierte aprotische Lösungsmittel, insbesondere Toluol.In a further preferred embodiment, the method according to the invention takes place in counter were an inert solvent. An inert solvent is preferably understood to mean non-polar and polar aprotic solvents such as toluene, xylene or chlorobenzene, dichloromethane, dichloroethane, dichlorobenzene, ethylene carbonate or propylene carbonate. Preferred solvents are non-halogenated aprotic solvents, especially toluene.

Dabei wird bei der diskontinuierlichen oder semidiskontinuierlichen Verfahrensweise zunächst das leichter siedende Lösungsmittel und anschließend die 5-alkoxy-substituierten Oxazol der Formel I durch Rektifikation abgetrennt.The discontinuous or semi-discontinuous procedure, the lower boiling first solvent and subsequently the 5-alkoxy substituted Oxazole of formula I separated by rectification.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines der bevorzugten Amine der Formel X, insbesondere Dibutylpentylamin, Dibutylhexylamin, Dipentylbutylamin oder Dibutylnonylamin in Kombination mit nichthalogenierten Lösungsmitteln, insbesondere Toluol als Lösungsmittel.Use is particularly preferred one of the preferred amines of the formula X, in particular dibutylpentylamine, Dibutylhexylamine, dipentylbutylamine or dibutylnonylamine in combination with non-halogenated solvents, especially toluene as a solvent.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Verfahrensweise kontinuierlich.In a particularly preferred embodiment of the method according to the invention the procedure is continuous.

Bei der kontinuierlichen Verfahrensweise werden die α-Isocyanalkylsäureester der Formel II und die Amine der Formel X entweder als Gemisch oder getrennt kontinuierlich einem Reaktor zugeführt, in dem Reaktor die α-Isocyanalkylsäureester der Formel II in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I umgewandelt und die Reaktionsprodukte kontinuierlich aus dem Reaktor entfernt.With the continuous procedure become the α-isocyanalkyl acid esters of formula II and the amines of formula X either as a mixture or separately continuously fed to a reactor in the reactor, the α-isocyanalkyl acid ester of the formula II in the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I converted and the reaction products continuously from the reactor away.

Es gibt viele Ausgestaltungen von Reaktoren, die für die besonders bevorzugte kontinuierliche Verfahrensweise in Frage kommen.There are many configurations of Reactors for the particularly preferred continuous procedure in question come.

Beispielsweise können als Reaktoren für die kontinuierliche Verfahrensweise kontinuierlich betriebene Rührkessel oder Rührkesselkaskaden oder Rohrreaktoren verwendet werden. Bevorzugt werden als Reaktoren 2 bis 4-stufige, besonders bevorzugt 3-stufige Rührkesselkaskaden verwendet, ganz besonders bevorzugt werden Rohrreaktoren verwendet.For example, as reactors for continuous Procedure of continuously operated stirred tanks or cascades of stirred tanks or tubular reactors can be used. Are preferred as reactors 2 to 4-stage, particularly preferably 3-stage stirred tank cascades used Tube reactors are very particularly preferably used.

In einer bevorzugten kontinuierlichen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Umsetzung in einem vorstehend beschriebenen Reaktor bis zu ei nem Teilumsatz. Die Abtrennung des Wertproduktes der Formel I erfolgt in einer nachgeschalteten Rektifikation. Die dabei abgetrennten Amine der Formel X und nicht umgesetzte Edukte der Formel II können wieder in die Reaktionszone zurückgeführt werden.In a preferred continuous embodiment of the method according to the invention the reaction takes place in a reactor described above up to a partial turnover. The separation of the product of value of the formula I takes place in a downstream rectification. The separated ones Amines of formula X and unreacted starting materials of formula II can again be returned to the reaction zone.

Der Teilumsatz wird vorzugsweise je nach Reaktorausgestaltung über die Reaktionsund Verfahrensparameter so eingestellt das ein Optimum aus einem hohen Umsatz, erreichbar durch längere Verweilzeiten und hoher Selektivität bezüglich Wertprodukt, erreichbar durch kürzere Verweilzeiten erreicht wird.The partial turnover is preferred depending on the reactor design the reaction and process parameters are set to an optimum from a high turnover, achievable through longer dwell times and high selectivity in terms of Product of value, achievable by shorter Dwell times is reached.

Typischerweise beträgt die Verweilzeit im Reaktor 10 min bis 300 min, bevorzugt 50 min bis 100 min. Der Teilumsatz beträgt typischerweise 20% bis 80%, bevorzugt 40% bis 60%, besonders bevorzugt 55% bis 65%.The residence time is typically in the reactor 10 min to 300 min, preferably 50 min to 100 min. The Partial sales typically 20% to 80%, preferably 40% to 60%, particularly preferred 55% to 65%.

Die nachgeschaltete Rektifikation erfolgt bevorzugt in einer der nachstehend beschriebenen Kolonnen, insbesondere in einer Trennwandkolonne.The downstream rectification is preferably carried out in one of the columns described below, especially in a dividing wall column.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der kontinuierlichen Verfahrensweise erfolgt die Umwandlung so, dass gleichzeitig mit der Umwandlung die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.In another preferred embodiment the continuous procedure, the conversion takes place so that at the same time as the conversion, the 5-alkoxy-substituted oxazoles of formula I are separated from the reaction mixture.

Es gibt viele Ausgestaltungen von Reaktoren, die für die besonders bevorzugte kontinuierliche Verfahrensweise in Frage kommen. Bevorzugte Reaktoren sollten die Eigenschaft aufweisen, eine kontinuierliche Umwandlung bei gleichzeitiger Abtrennung eines Reaktionsprodukts ermöglichen.There are many configurations of Reactors for the particularly preferred continuous procedure in question come. Preferred reactors should have the property a continuous conversion with simultaneous separation of a Enable reaction product.

Beispielsweise können als Reaktoren für die kontinuierliche Verfahrensweise Blasen mit aufgesetzter Kolonne, Extraktionskolonnen, Glockenbodenkolonnen, Membranreaktoren, Lord-Reaktoren oder Reaktionskolonnen verwendet werden.For example, as reactors for continuous Method of blowing with attached column, extraction columns, Bell-bottom columns, membrane reactors, Lord reactors or reaction columns be used.

Wie vorstehend erwähnt, werden unter dem Begriff Kolonne, wenn nicht anders erwähnt, ein Kolonnenaufbau mit Sumpf verstanden.As mentioned above, under the term column, unless otherwise stated, a column structure with Swamp understood.

Unter Reaktionskolonnen bzw. aufgesetzten Reaktionskolonnen werden vorzugsweise Kolonnen verstanden, in denen chemische Reaktionen, dass heißt Umwandlungen durchgeführt werden. Bevorzugte Reaktionskolonnen des erfindungsgemäßen Verfahrens weisen Einbauten mit einen hold-up auf, also beispielsweise Kolonnen mit Böden, Schüttungen oder Packungen.Under reaction columns or attached Reaction columns are preferably understood to be columns in which chemical reactions, that is Conversions performed become. Preferred reaction columns of the process according to the invention have internals with a hold-up, e.g. columns with floors, packings or packs.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die kontinuierliche Verfahrensweise in einer Reaktionskolonne als Reaktor, wobei gleichzeitig mit der Umwandlung die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I kontinuierlich durch Rektifikation aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.In a particularly preferred embodiment of the method according to the invention the continuous procedure takes place in a reaction column as a reactor, the 5-alkoxy-substituted at the same time as the conversion Oxazoles of the formula I continuously by rectification from the Be separated reaction mixture.

Die Reaktionskolonnen können von der Bauart und den Einbauten beliebig ausgestaltet sein. Besonders bevorzugt ist die Verwendung einer Trennwandkolonne als Reaktionskolonne.The reaction columns can from the design and internals can be designed as desired. Especially preference is given to using a dividing wall column as the reaction column.

Eine Reaktionskolonne, die auf verschiedenste Arten ausgestaltet sein kann, hat die Eigenschaft als Reaktor gleichzeitig eine Umwandlung von Reaktanten und die Abtrennung durch Rektifikation der 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I aus dem Reaktionsgemisch zu ermöglichen.A reaction column based on various Types can be designed, has the property as a reactor at the same time conversion of reactants and separation by rectification the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I from the reaction mixture to enable.

In dieser besonders bevorzugten Ausführungsform unter Verwendung einer Reaktionskolonne für die kontinuierliche Verfahrensweise ist es weiterhin von Vorteil die Rektifikationsparameter so einzustellen, dass
A die Umwandlung der α-Isocyanalkylsäureester der Formel II in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I auf den Einbauten und gegebenenfalls im Sumpf der Reaktionskolonne erfolgt,
B die bei der Umwandlung entstehenden 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel kontinuierlich mit dem Kopfstrom oder Seitenstrom der Reaktionskolonne abgetrennt werden und
C die Amine der Formel X, sowie die bei der Umwandlung gegebenenfalls entstehenden Hochsieder kontinuierlich und unabhängig voneinander mit dem Sumpfstrom oder Seitenstrom der Reaktionskolonne abgetrennt werden.In this particularly preferred embodiment using a reaction column for the continuous procedure, it is also advantageous to set the rectification parameters in such a way that
A the conversion of the α-isocyanalkyl acid esters of the formula II into the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I takes place on the internals and, if appropriate, in the bottom of the reaction column,
B the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula formed during the conversion are continuously separated off with the top stream or side stream of the reaction column and
C the amines of the formula X and the high boilers which may be formed in the conversion are separated continuously and independently of one another with the bottom stream or side stream of the reaction column.

Je nach Ausgestaltungsform der Reaktionskolonne und der verwendeten Reaktanten, wird dies durch unterschiedliche Einstellungen der Rektifikationsparameter erreicht. Geeignete Rektifikationsparameter sind beispielsweise Temperatur, Druck, Rücklaufverhältnis in der Kolonne, Ausgestaltung der Kolonne und deren Einbauten, Wärmeführung und Verweilzeit oder Energieeintrag, die der Fachmann durch Routineversuche so optimieren kann, dass die Merkmal A, B und C erreicht werden.Depending on the design of the reaction column and the reactants used, this is different Rectification parameter settings reached. Suitable rectification parameters are, for example, temperature, pressure, reflux ratio in the column, configuration the column and its internals, heat management and residence time or Energy input, which the specialist optimizes through routine tests that characteristics A, B and C can be achieved.

In Merkmal C kann der Hilfsstoff insbesondere auch getrennt von den Hochsiedern in einem zweiten Seitenstrom abgetrennt werden.In feature C, the excipient in particular also separately from the high boilers in a second side stream be separated.

Unter Seitenstrom wird erfindungsgemäß der kontinuierliche Austrag einer Substanz über einen Seitenabzug der Kolonne verstanden.According to the invention, side flow is continuous Discharge of a substance over understood a side draw of the column.

Auch für die kontinuierliche Verfahrensweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Druck am Kolonnenkopf so eingestellt, dass die Temperatur im Sumpf und auf den Einbauten mindestens 80°C, vorzugsweise 100 bis 200°C, besonders bevorzugt 120 bis 170°C beträgt, ganz besonders bevorzugt 130 bis 170°C beträgt.Also for the continuous procedure of the method according to the invention the pressure at the top of the column is adjusted so that the temperature in the swamp and on the internals at least 80 ° C, preferably 100 to 200 ° C, particularly preferably 120 to 170 ° C is, is very particularly preferably 130 to 170 ° C.

Typischerweise wird der Kopfdruck der Kolonne für die kontinuierliche Verfahrensweise auf 5 bis 800 mbar eingestellt, so dass sich der daraus je nach verwendeter Kolonnenart und gegebenenfalls verwendeter Kolonneneinbauarten ergebende Sumpfdruck typischerweise 5 mbar bis atmosphärischer Druck beträgt.Typically the head pressure the column for the continuous procedure is set to 5 to 800 mbar, so that depending on the type of column used and if necessary resulting column type typically resulting bottom pressure 5 mbar to more atmospheric Pressure is.

Die Verweilzeit in der Reaktionskolonne beträgt für die kontinuierliche Verfahrensweise typischerweise zwischen 10 Minuten und 7 Stunden, vorzugsweise zwischen 30 Minuten und 4 Stunden.The residence time in the reaction column is for the continuous procedure typically between 10 minutes and 7 hours, preferably between 30 minutes and 4 hours.

Die kontinuierliche Verfahrensweise des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in Anwesenheit oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die kontinuierliche Verfahrensweise des erfindungsgemäßen Verfahren ohne Lösungsmittel.The continuous process of the method according to the invention can be carried out in the presence or absence of solvents. In a preferred embodiment the process according to the invention is carried out continuously without solvent.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt die kontinuierliche Verfahrensweise des erfindungsgemäßen Verfahrens in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Unter einem inerten Lösungsmittel werden vorzugsweise unpolare und polare aprotische Lösungsmittel wie Toluol, Xylol oder Chlorbenzol, Dichlormethan, Dichlorethan, Dichlorbenzol, Ethylencarbonat, Propylencarbonat. Bevorzugte Lösungsmittel sind nicht halogenierte, aprotische Lösungsmittel, insbesondere Toluol.In a further preferred embodiment the process according to the invention is carried out continuously in the presence of an inert solvent. Be under an inert solvent preferably non-polar and polar aprotic solvents such as toluene, xylene or chlorobenzene, dichloromethane, dichloroethane, dichlorobenzene, ethylene carbonate, Propylene carbonate. Preferred solvents are non-halogenated, aprotic solvents, especially toluene.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung eines der bevorzugten Amine der Formel X, insbesondere Dibutylpentylamin, Dibutylhexylamin, Dipentylbutylamin oder Dibutylnonylamin in Kombination mit nichthalogenierten Lösungsmitteln, insbesondere Toluol als Lösungsmittel.Use is particularly preferred one of the preferred amines of the formula X, in particular dibutylpentylamine, Dibutylhexylamine, dipentylbutylamine or dibutylnonylamine in combination with non-halogenated solvents, especially toluene as a solvent.

Im Falle der Verwendung eines Lösungsmittels kann das Lösungsmittel beispielsweise mit dem Hilfsstoff und den α-Isocyanalkylsäureester der Formel II im Gemisch oder jede einzelne Komponente separat kontinuierlich der Kolonne zugeführt werden.In case of using a solvent can the solvent for example with the auxiliary and the α-isocyanalkyl acid ester of formula II in a mixture or each individual component separately continuously fed to the column become.

Im Falle der Verwendung eines inerten Lösungsmittels in der kontinuierlichen Verfahrensweise des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Rektifikationsparameter vorzugsweise so einstellt, dass
A die Umwandlung der α-Isocyanalkylsäureester der Formel II in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I auf den Einbauten und gegebenenfalls im Sumpf der Reaktionskolonne erfolgt,
B1 für den Fall, dass das Lösungsmittel einen höheren Siedepunkt als die bei der Umwandlung entstehenden 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I aufweist, die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I kontinuierlich mit dem Kopfstrom und das Lösungsmittel kontinuierlich über den Seitenstrom oder Sumpfstrom der Reaktionskolonne abgetrennt werden,
B2 für den Fall, dass das Lösungsmittel einen niedrigeren Siedepunkt als die die bei der Umwandlung entstehenden 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I aufweist, die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I kontinuierlich mit einem Seitenstrom und das Lösungsmittel kontinuierlich mit dem Kopfstrom der Reaktionskolonne abgetrennt wird und
C die Amine der Formel X, sowie die bei der Umwandlung gegebenenfalls entstehenden Hochsieder kontinuierlich und unabhängig voneinander mit dem Sumpfstrom oder Seitenstrom der Reaktionskolonne abgetrennt werden.If an inert solvent is used in the continuous procedure of the process according to the invention, the rectification parameters are preferably set such that
A the conversion of the α-isocyanalkyl acid esters of the formula II into the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I takes place on the internals and, if appropriate, in the bottom of the reaction column,
B1 in the event that the solvent has a higher boiling point than the resulting 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I, the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I continuously with the top stream and the solvent continuously via the side stream or Bottom stream of the reaction column are separated,
B2 in the event that the solvent has a lower boiling point than that of the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I formed during the conversion, the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I continuously with a side stream and the solvent continuously with the top stream is separated from the reaction column and
C the amines of the formula X and the high boilers which may be formed in the conversion are separated continuously and independently of one another with the bottom stream or side stream of the reaction column.

Als Einbauten der Reaktionskolonne können jegliche Ausführungsformen verwendet werden, wie beispielsweise Kolonnenböden, Schüttungen, Füllkörper oder strukturierte Packungen.As internals of the reaction column can any embodiments can be used, such as column trays, beds, packing or structured packings.

Besonders vorteilhafte Kolonnenböden ermöglichen eine hohe Verweilzeit der Flüssigkeit, wobei die Verweilzeit auf den Einbauten der Reaktionskolonne bevorzugt mindestens 30 min beträgt.Enable particularly advantageous column trays a high residence time of the liquid, the residence time on the internals of the reaction column being preferred is at least 30 minutes.

Bevorzugte Kolonnenböden sind beispielsweise Ventilböden, bevorzugt Glockenböden oder verwandte Bauarten wie zum Beispiel Tunnelböden, Lord-Stufen und andere Einbauten oder Thormannböden.Preferred column trays are for example valve bottoms, prefers bell bottoms or related types such as tunnel floors, lord steps and others Fixtures or Thormann floors.

Bevorzugte strukturierte Packungen sind beispielsweise strukturierte Packungen vom Typ Mellapack® (Fa. Sulzer), CY oder BX® (Fa. Sulzer), B1® (Fa. Montz) oder A3® (Fa. Montz) oder Packungen mit vergleichbaren Ausgestaltungen.Preferred structured packings are, for example, structured packings (Fa. Sulzer) of the type Mellapack ®, CY or BX ® (Fa. Sulzer), B1 ® (Fa. Montz) or A3 ® (Fa. Montz) or packs of similar embodiments.

Das erfindungsgemäße Verfahren stellt einen neuen und vorteilhaften Teilsyntheseschritt im Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin-Derivaten der Formel IX dar, insbesondere zur Herstellung von Pyridoxin (Vitamin B6; Formel IX, R2 = Methyl).

Figure 00150001
The process according to the invention represents a new and advantageous partial synthesis step in the process for the preparation of pyridoxine derivatives of the formula IX, in particular for the preparation of pyridoxine (vitamin B 6 ; formula IX, R 2 = methyl).
Figure 00150001

Daher betrifft die Erfindung ferner ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin-Derivaten der Formel IX
in dem man Aminosäuren der Formel III

Figure 00150002
in Aminosäureester der Formel IV umwandelt,
Figure 00150003
diese in Formamidosäureester der Formel V umwandelt,
Figure 00150004
diese in α-Isocyanalkylsäureester der Formel II umwandelt,
Figure 00160001
diese in Gegenwart von Aminen der Formel X, NR5R6R7 X wobei
R5, R6 und R7 unabhängig voneinander einen, gegebenenfalls substituierten, verzweigten oder unverzweigten C1-C9-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten zyklischen C5-C7-Alkylrest oder zwei Reste R5 und R6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, 3 bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus
bedeuten, mit der Maßgabe, dass die Molmasse der Amine der Formel X mehr als 185 beträgt,
bei Temperaturen größer 80°C
in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I umwandelt
Figure 00160002
und die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I mit geschützten Diolen der Formel VI,
Figure 00170001
wobei
R3,R4 unabhängig voneiunander oder R3 und R4 zusammen eine Schutzgruppe der Hydroxyfunktion
bedeuten,
zu den Diels-Alder-Addukten der Formel VII umsetzt,
Figure 00170002
und diese durch saure Behandlung und Abspaltung der Schutzgruppe in die Pyridoxin-Derivate der Formel IX überführt.The invention therefore further relates to a process for the preparation of pyridoxine derivatives of the formula IX
in which amino acids of the formula III
Figure 00150002
converted into amino acid esters of the formula IV,
Figure 00150003
converts them into formamido acid esters of the formula V,
Figure 00150004
converts them into α-isocyanalkyl acid esters of the formula II,
Figure 00160001
these in the presence of amines of the formula X, NR 5 R 6 R 7 X in which
R 5 , R 6 and R 7 independently of one another are an optionally substituted, branched or unbranched C 1 -C 9 alkyl radical, an optionally substituted cyclic C 5 -C 7 alkyl radical or two radicals R 5 and R 6 together form an optionally substituted one , 3 to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle
mean, with the proviso that the molar mass of the amines of the formula X is more than 185,
at temperatures greater than 80 ° C
converted into the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I.
Figure 00160002
and the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I with protected diols of the formula VI,
Figure 00170001
in which
R 3 , R 4 independently of one another or R 3 and R 4 together form a protective group of the hydroxyl function
mean,
converted to the Diels-Alder adducts of the formula VII,
Figure 00170002
and converted these into the pyridoxine derivatives of the formula IX by acid treatment and removal of the protective group.

Das Gesamtverfahren ist bis auf den erfindungsgemäßen neuen, vorteilhaften Teilschritt der Umwandlung von α-Isocyanalkylsäureester der Formel II in 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I aus Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry 1996, Vol. A 27, Seite 533 bis 537 bekanntThe overall procedure is up to the new inventive advantageous substep of the conversion of α-isocyanalkyl acid ester of formula II in 5-alkoxy-substituted Oxazoles of the formula I from Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry 1996, Vol. A 27, pages 533 to 537

Ausgangsstoffe für die Gesamtsynthese sind wohlfeile Aminosäuren der Formel III, vorzugsweise Alanin (R2 = Methyl). Diese werden in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch säurekatalysierte Veresterung mit den Alkoholen R1-OH, vorzugsweise n-Butanol in Aminosäureester der Formel IV umgewandelt. Diese Veresterung kann aber auch durch andere Methoden, wie beispielsweise durch Aktivierung der Säurefunktion und basenkatalysierte Veresterung erreicht werden. Weiter Methoden sind in US 3,227,721 beschrieben.The starting materials for the overall synthesis are inexpensive amino acids of the formula III, preferably alanine (R 2 = methyl). These are converted in a manner known per se, for example by acid-catalyzed esterification with the alcohols R 1 -OH, preferably n-butanol, into amino acid esters of the formula IV. However, this esterification can also be achieved by other methods, for example by activating the acid function and base-catalyzed esterification. Other methods are in US 3,227,721 described.

Die Aminosäureester der Formel IV werden in an sich bekannter Weise, beispielsweise wie in US 3,227,721 beschrieben in die Formamidosäureester der Formel V umgewan delt.The amino acid esters of the formula IV are known per se, for example as in US 3,227,721 described in the formamido esters of formula V converted.

Die Formamidosäureester der Formel V werden anschließend in an sich bekannter Weise, wie vorstehend beschrieben in die α-Isocyanalkylsäureester der Formel II umgewandelt.The formamido acid esters of formula V are subsequently in a manner known per se, as described above, in the α-isocyanalkyl acid esters the formula II converted.

Die α-Isocyanalkylsäureester der Formel II werden, wie vorstehend beschrieben mit dem erfindungsgemäßen Verfahren in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I umgewandelt.The α-isocyanalkyl acid esters of the formula II, as described above, using the process according to the invention converted into the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I.

Im bevorzugten Gesamtverfahren wird dieser Teilschritt in den bevorzugten Ausführungsformen, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt.In the preferred overall process this substep in the preferred embodiments as above described, carried out.

Die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I werden anschließend mit geschützten Diolen der Formel VI zu den Diels-Alder-Addukten der Formel VII umgesetzt.The 5-alkoxy-substituted oxazoles of formula I are then with protected Diols of the formula VI to the Diels-Alder adducts of the formula VII implemented.

Dieser Teilschritt kann dem erfindungsgemäßen Verfahren nachgeschaltet sein, kann aber bei der kontinuierlichen Verfahrensweise des erfindungsgemäßen verfahrens auch durch kontinuierliche Zuführung der geschützten Diolen der Formel VI zum Reaktor des erfindungsgemäßen Verfahrens gleichzeitig mit der Umwandlung der α-Isocyanalkylsäureester der Formel II in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I erfolgen. Die Zuführung erfolgt dabei entweder in Mischung mit den α-Isocyanalkylsäureester der Formel II, dem Hilfsstoff und gegebenenfalls dem Lösungsmittel oder als separate Komponente. Als Produkt werden in diesem Fall die 5-alkoxy-substituierten Oxazole direkt in Form ihres Diels-Alder-Addukts über den Sumpfaustrag der Kolonne entfernt.This sub-step can follow the method according to the invention, but can also be carried out by continuous feeding in the continuous procedure of the method according to the invention the protected diols of the formula VI to the reactor of the process according to the invention take place simultaneously with the conversion of the α-isocyanalkyl acid esters of the formula II into the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I. The feed is carried out either in a mixture with the α-isocyanalkyl acid ester of the formula II, the auxiliary and, if appropriate, the solvent or as a separate component. In this case, the 5-alkoxy-substituted oxazoles are removed as product directly in the form of their Diels-Alder adduct via the bottom discharge from the column.

Unter den Resten R3, R4 werden unabhängig voneiunander eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine säurelabile Schutzgruppe der Hydroxyfunktion verstanden.The radicals R 3 , R 4 are, independently of one another, a protective group, preferably an acid-labile protective group of the hydroxy function.

Prinzipiell kann jede säurelabile Schutzgruppe verwendet werden. Bevorzugte säurelabile Schutzgruppen sind die in der Literatur bekannten säurelabilen Schutzgruppen für Hydroxygruppen (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons New York, 1981, Seite 14–71; P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1994, Seite 21–94).In principle, any acid labile Protection group can be used. Preferred acid-labile protective groups are the acid labile known in the literature Protecting groups for Hydroxy groups (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons New York, 1981, pages 14-71; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1994, pages 21-94).

Ferner können, in einer bevorzugten Ausführungsform, die Reste R3 und R4 gemeinsam eine säurelabile Schutzgruppe der beiden Hydroxyfunktionen bilden. Vorzugsweise bilden dazu die beiden Hydroxyfunktionen mit Ketonen oder Aldehyden, wie bei spielsweise Aceton oder Isobutyraldehyd ein cyclisches Acetal.Furthermore, in a preferred embodiment, the radicals R 3 and R 4 together form an acid-labile protective group of the two hydroxyl functions. For this purpose, the two hydroxyl functions preferably form a cyclic acetal with ketones or aldehydes, such as, for example, acetone or isobutyraldehyde.

Durch anschließende saure Behandlung der Diels-Alder-Addukte der Formel VII erfolgt unter Abspaltung des Alkohols R1-OH die Aromatisierung zum Pyridoxingerüst. Die Abspaltung der säurelabilen Schutzgruppe(n), die in der Regel durch saure, wässerige Behandlung erfolgt liefert die Pyridoxin-Derivaten der Formel IX, insbesondere Pyridoxin (Vitamin B6, R2 = Methyl).Subsequent acid treatment of the Diels-Alder adducts of the formula VII results in the aromatization to the pyridoxine skeleton, with the alcohol R 1 -OH being split off. The cleavage of the acid-labile protective group (s), which is generally carried out by acidic, aqueous treatment, gives the pyridoxine derivatives of the formula IX, in particular pyridoxine (vitamin B6, R 2 = methyl).

Der Alkohol R1-OH und die Schutzgruppen R3 und R4 können wiedergewonnen und im Gesamtverfahren wieder eingesetzt werden.The alcohol R 1 -OH and the protective groups R 3 and R 4 can be recovered and used again in the overall process.

Die Verwendung des erfindungsgemäßen neuen vorteilhaften Teilschritts im Gesamtverfahren führt zu einer Steigerung der Gesamtausbeute.The use of the new invention advantageous partial step in the overall process leads to an increase in Overall yield.

Besonders vorteilhaft ist dabei die Verwendung eines der Amine der Formel X, die mit dem entstehenden Wertprodukt der Formel I kein Azeotrop bilden in Kombination mit einem nicht halogenierten, insbesondere nicht chlorierten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol.The is particularly advantageous Use of one of the amines of formula X, which with the resulting Product of value of formula I does not form an azeotrope in combination with a non-halogenated, especially non-chlorinated, solvent, such as toluene.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die ErfindungThe following examples illustrate the invention

Beispiel 1:Example 1:

Kontinuierliche Herstellung von 4-Methyl-5-butoxy-oxazol (MOX) unter Verwendung von Di(n-butyl)-n-pentylamin (DBPA) als ZyklisierungshilfsstoffContinuous manufacturing of 4-methyl-5-butoxy-oxazole (MOX) using di (n-butyl) -n-pentylamine (DBPA) as a cyclization aid

Eine Lösung bestehend aus 4 % Toluol, 22 % Isocycanpropionsäure-n-butylester (ICE), 73 % Di(n-butyl)-n-pentylamin (DBPA) und Spuren (1 %) an N-Formylalanin-n-butylester (FAB), Butanol und höher siedenden Komponenten wird in einer kontinuierlich betriebenen 3-stufigen Rührkesselkaskade bei 170°C unter Atmosphärenddruck und einer Verweilzeit von 25 min pro Kessel umgesetzt. Bei einem Umsatz von 50 % wird eine Ausbeute an MOX von 41 % erhalten.A solution consisting of 4% toluene, 22% n-butyl isocyanate propionate (ICE), 73% di (n-butyl) -n-pentylamine (DBPA) and traces (1%) N-n-butyl Formylalanin (FAB), butanol and higher boiling components is in a continuously operated 3-stage stirred tank battery at 170 ° C under atmospheric pressure and a dwell time of 25 min per boiler. At a Conversion of 50%, a yield of MOX of 41% is obtained.

Die erhaltene Lösung bestehend aus 11 % ICE, 4 % Toluol, 73 % DBPA und 9 % MOX sowie Spuren (1 %) an N-Formylalanin-n-butylester (FAB), n-Butanol und höher siedenden Komponenten wird in eine Trennwandkolonne (∅ 64 × 6500) mit ca. 75 theoretischen Trennstufen gefördert. Bei einem Kopfdruck von 20 mbar und einer Sumpftemperatur von 120 °C werden Leichtsieden wie n-Butanol und Toluol über Kopf abgetrennt. Im oberen Seitenabzug wird 4-Methyl-5-butoxy-oxazol (MOX) in einer Reinheit von 99 % mit einer destillativen Ausbeute von 85 % erhalten. Der untere Seitenabzug bestehend aus 31 % ICE sowie 69 % Amin (DBPA) wird in die vorgelagerte Isomerisie rung (s.o.) zurückgeführt. Über Sumpf wird ein Gemisch aus 93 % Amin (DBPA), 1 % FAB-sowie 6 % schwer siedende Komponenten erhalten.The solution obtained consisting of 11% ICE, 4% toluene, 73% DBPA and 9% MOX and traces (1%) of N-formylalanine-n-butyl ester (FAB), n-butanol and higher boiling components is in a dividing wall column (∅ 64 × 6500) funded with approx. 75 theoretical plates. At a head press of 20 mbar and a bottom temperature of 120 ° C low boilers like n-butanol and toluene over Head severed. In the upper side hood is 4-methyl-5-butoxy-oxazole (MOX) in a purity of 99% with a distillative yield received by 85%. The lower side trigger consisting of 31% ICE and 69% amine (DBPA) is in the upstream isomerization (see above) recycled. Over swamp is a mixture of 93% amine (DBPA), 1% FAB and 6% heavy get boiling components.

Claims (19)

Verfahren zur Herstellung von 5-alkoxy-substituierten Oxazolen der Formel I,
Figure 00210001
wobei R1 einen, gegebenenfalls substituierten, C1-C6-Alkylrest und R2 Wasserstoff oder einen, gegebenenfalls substituierten, C1-C6-Alkylrest bedeuten, indem man α-Isocyanalkylsäureester der Formel II
Figure 00210002
in Gegenwart von Aminen der Formel X, NR5R6R7 Xwobei R5, R6 und R7 unabhängig voneinander einen, gegebenenfalls substituierten, verzweigten oder unverzweigten C1-C9-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten zyklischen C5-C7-Alkylrest oder zwei Reste R5 und R6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, 3 bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeuten, mit der Maßgabe, dass die Molmasse der Amine der Formel X mehr als 185 beträgt, bei Temperaturen größer 80°C in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I umwandelt.Process for the preparation of 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I,
Figure 00210001
where R 1 is an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl radical and R 2 is hydrogen or an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl radical by using α-isocyanalkyl acid esters of the formula II
Figure 00210002
in the presence of amines of formula X, NR 5 R 6 R 7 X where R 5 , R 6 and R 7 independently of one another are an optionally substituted, branched or unbranched C 1 -C 9 alkyl radical, an optionally substituted cyclic C 5 -C 7 alkyl radical or two radicals R 5 and R 6 together, if appropriate Substituted, 3 to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle mean, with the proviso that the molar mass of the amines of the formula X is more than 185, at temperatures greater than 80 ° C in the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren diskontinuierlich durchführt.A method according to claim 1, characterized in that the process is carried out batchwise. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man gleichzeitig mit der Umwandlung die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.A method according to claim 2, characterized in that the 5-alkoxy-substituted ones are converted at the same time Separates oxazoles of formula I from the reaction mixture. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren in einem diskontinuierlichen oder semidiskontinuierlichen Reaktor mit aufgesetzter Reaktionskolonne durchführt und gleichzeitig mit der Umwandlung die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I durch Rektifikation aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.A method according to claim 3, characterized in that the process in a discontinuous or semi-discontinuous Carries out reactor with attached reaction column and simultaneously with the Conversion of the 5-alkoxy substituted Oxazoles of the formula I by rectification from the reaction mixture separates. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Rektifikationsparameter so einstellt, dass D die Umwandlung der α-Isocyanalkylsäureester der Formel II in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I im Reaktor und/oder auf den Einbauten der aufgesetzten Reaktionskolonne erfolgt und E die bei der Umwandlung entstehenden 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I über die aufgesetzte Reaktionskolonne abgetrennt werden.A method according to claim 4, characterized in that you set the rectification parameters so that D the Conversion of the α-isocyanalkyl acid ester of formula II in the 5-alkoxy-substituted Oxazoles of the formula I in the reactor and / or on the internals of the attached Reaction column is carried out and E the resulting from the conversion 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I via the attached reaction column be separated. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umwandlung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt.Method according to one of claims 3 to 5, characterized in that that you can convert in the presence of an inert solvent performs. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man den Kopfdruck der Kolonne auf 5 bis 800 mbar einstellt und der sich daraus je nach verwendeter Kolonnenart und gegebenenfalls verwendeter Kolonneneinbautenart ergebende Sumpfdruck 10 mbar bis atmosphärischer Druck beträgt.Method according to one of claims 4 to 6, characterized in that that the head pressure of the column is set to 5 to 800 mbar and the resulting from it depending on the type of column used and, if appropriate, used Column internals resulting bottom pressure 10 mbar to atmospheric Pressure is. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren kontinuierlich durchführt.A method according to claim 1, characterized in that the process is carried out continuously. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren in einem Rohrreaktor oder in einer Rührkesselkaskade durchführt.A method according to claim 8, characterized in that the process in a tubular reactor or in a cascade of stirred tanks performs. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren mit Teilumsatz durchführt und anschließend die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I durch Rektifikation abtrennt.A method according to claim 8 or 9, characterized in that you carry out the process with partial turnover and then the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I by rectification separates. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Rektifikation in einer Trennwandkolonne durchführt.A method according to claim 10, characterized in that one carries out the rectification in a dividing wall column. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umwandlung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt.Method according to one of claims 9 to 11, characterized in that that you can convert in the presence of an inert solvent performs. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man gleichzeitig mit der Umwandlung die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.A method according to claim 8, characterized in that the 5-alkoxy-substituted ones are converted at the same time Separates oxazoles of formula I from the reaction mixture. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren in einer Reaktionskolonne durchführt und gleichzeitig mit der Umwandlung die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I durch Rektifikation aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.A method according to claim 13, characterized in that the method in a reaction co Carrying out lonne and simultaneously with the conversion, the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I are separated from the reaction mixture by rectification. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Rektifikationsparameter so einstellt, dass A die Umwandlung der α-Isocyanalkylsäureester der Formel II in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I auf den Einbauten und gegebenenfalls im Sumpf der Reaktionskolonne erfolgt, B die bei der Umwandlung entstehenden 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I kontinuierlich mit dem Kopfstrom oder Seitenstrom der Reaktionskolonne abgetrennt werden und C die Amine der Formel X, sowie die bei der Umwandlung gegebenenfalls entstehenden Hochsieder kontinuierlich und unabhängig voneinander mit dem Sumpfstrom oder Seitenstrom der Reaktionskolonne abgetrennt werden.A method according to claim 14, characterized in that you set the rectification parameters so that A the Conversion of the α-isocyanalkyl acid ester of formula II in the 5-alkoxy-substituted Oxazoles of formula I on the internals and optionally in the swamp the reaction column takes place, B the resulting from the conversion 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I continuously with the top stream or side stream of the reaction column are separated and C the amines of the formula X, and those in the conversion high boilers, if any, are formed continuously and independently of one another be separated with the bottom stream or side stream of the reaction column. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umwandlung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt und die Reaktionsparameter so einstellt, dass A die Umwandlung der α-Isocyanalkylsäureester der Formel II in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I auf den Einbauten und gegebenenfalls im Sumpf der Reaktionskolonne erfolgt, B1 für den Fall, dass das Lösungsmittel einen höheren Siedepunkt als die bei der Umwandlung entstehenden 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I aufweist, die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I kontinuierlich mit dem Kopfstrom und das Lösungsmittel kontinuierlich über den Seitenstrom oder Sumpfstrom der Reaktionskolonne abgetrennt werden, B2 für den Fall, dass das Lösungsmittel einen niedrigeren Siedepunkt als die bei der Umwandlung entstehenden 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I aufweist, die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I kontinuierlich mit einem Seitenstrom und das Lösungsmittel kontinuierlich mit dem Kopfstrom der Reaktionskolonne abgetrennt wird und C die Amine der Formel X, sowie die bei der Umwandlung gegebenenfalls entstehenden Hochsieder kontinuierlich und unabhängig voneinander mit dem Sumpfstrom oder Seitenstrom der Reaktionskolonne abgetrennt werden.Method according to one of claims 13 to 15, characterized in that that you can convert in the presence of an inert solvent performs and set the reaction parameters so that A the conversion the α-isocyanalkyl acid ester of formula II in the 5-alkoxy-substituted Oxazoles of formula I on the internals and optionally in the swamp the reaction column takes place, B1 in case the solvent a higher one Boiling point as the 5-alkoxy-substituted resulting from the conversion Oxazoles of formula I, the 5-alkoxy-substituted oxazoles of formula I continuously with the overhead stream and the solvent continuously over separated the side stream or bottom stream of the reaction column become, B2 for the case that the solvent a lower boiling point than that generated during the conversion Has 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I, the 5-alkoxy-substituted Oxazoles of formula I continuously with a side stream and that solvent continuously separated with the top stream of the reaction column will and C the amines of the formula X, and those in the conversion high boilers, if any, are formed continuously and independently of one another be separated with the bottom stream or side stream of the reaction column. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktionskolonne eine Trennwandkolonne verwendet.Method according to one of claims 13 to 16, characterized in that that a dividing wall column is used as the reaction column. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man den Kopfdruck der Kolonne auf 5 bis 800 mbar einstellt und der sich daraus je nach verwendeter Kolonnenart und gegebenenfalls verwendeter Kolonneneinbautenart ergebende Sumpfdruck 10 mbar bis atmosphärischer Druck beträgt.Method according to one of claims 13 to 17, characterized in that that the head pressure of the column is set to 5 to 800 mbar and the resulting from it depending on the type of column used and, if appropriate, used Column internals resulting bottom pressure 10 mbar to atmospheric Pressure is. Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin-Derivaten der Formel IX
Figure 00240001
wobei R2 Wasserstoff oder einen, gegebenenfalls substituierten, C1-C6 Alkylrest bedeutet, in dem man Aminosäuren der Formel III
Figure 00250001
in Aminosäureester der Formel IV umwandelt,
Figure 00250002
wobei R1 einen, gegebenenfalls substituierten, C1-C6-Alkylrest bedeutet, diese in Formamidosäureester der Formel V umwandelt,
Figure 00250003
diese in α-Isocyanalkylsäureester der Formel II umwandelt,
Figure 00260001
diese in Gegenwart von Aminen der Formel X, NR5R6R7 Xwobei R5, R6 und R7 unabhängig voneinander einen, gegebenenfalls substituierten, verzweigten oder unverzweigten C1-C9-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten zyklischen C5-C7-Alkylrest oder zwei Reste R5 und R6 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten, 3 bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeuten, mit der Maßgabe, dass die Molmasse der Amine der Formel X mehr als 185 beträgt, bei Temperaturen größer 80°C in die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I umwandelt
Figure 00260002
und die 5-alkoxy-substituierten Oxazole der Formel I mit geschützten Diolen der Formel VI,
Figure 00270001
wobei R3, R4 unabhängig voneinander oder R3 und R4 zusammen eine Schutzgruppe der Hydroxyfunktion bedeuten, zu den Diels-Alder-Addukten der Formel VII umsetzt,
Figure 00270002
und diese durch saure Behandlung und Abspaltung der Schutzgruppe in die Pyridoxin-Derivaten der Formel IX überführt.Process for the preparation of pyridoxine derivatives of the formula IX
Figure 00240001
where R 2 is hydrogen or an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl radical in which amino acids of the formula III
Figure 00250001
converted into amino acid esters of the formula IV,
Figure 00250002
where R 1 is an optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl radical, which converts it into formamido acid esters of the formula V,
Figure 00250003
converts them into α-isocyanalkyl acid esters of the formula II,
Figure 00260001
these in the presence of amines of the formula X, NR 5 R 6 R 7 X where R 5 , R 6 and R 7 independently of one another are an optionally substituted, branched or unbranched C 1 -C 9 alkyl radical, an optionally substituted cyclic C 5 -C 7 alkyl radical or two radicals R 5 and R 6 together, if appropriate Substituted, 3 to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle mean, with the proviso that the molar mass of the amines of the formula X is more than 185, at temperatures greater than 80 ° C in the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I.
Figure 00260002
and the 5-alkoxy-substituted oxazoles of the formula I with protected diols of the formula VI,
Figure 00270001
in which R 3 , R 4 independently of one another or R 3 and R 4 together represent a protective group of the hydroxyl function, are converted into the Diels-Alder adducts of the formula VII,
Figure 00270002
and converted this into the pyridoxine derivatives of the formula IX by acid treatment and removal of the protective group.
DE10304343A 2003-02-03 2003-02-03 Production of 5-alkoxyoxazoles useful as vitamin B6 intermediates comprises heating an alpha-isocyano alkanoate ester in the presence of a high molecular weight amine Withdrawn DE10304343A1 (en)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN102898395A (en) * 2011-07-24 2013-01-30 大丰海嘉诺药业有限公司 Method for preparing 4-methyl-5-(n-butoxy)oxazole
CN102898395B (en) * 2011-07-24 2015-03-11 大丰海嘉诺药业有限公司 Method for preparing 4-methyl-5-(n-butoxy)oxazole

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