DE10259503A1 - Production of a composition for oral ingestion, useful for producing pharmaceutical or food products, comprises coating a polymer powder with a hydrophilic liquid - Google Patents

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Abstract

Production of a composition for oral ingestion comprises producing a polymer powder and at least partially coating the powder with a hydrophilic liquid. An Independent claim is also included for a composition produced as above.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung pulverförmiger Mittel zur oralen Einnahme, Mittel zur oralen Einnahme sowie deren Verwendung.Object of the present invention is a process for the preparation of powdered oral agents, Oral means and their use.

Aus dem Stand der Technik sind eine Vielzahl von Mitteln in Pulverform zur oralen Einnahme bekannt. Solche Mittel können grundsätzlich als Adsorbate, Beadlets, Granulate, Pellets, Extrudate und feinteilige Pulver vorliegen.From the prior art are one A variety of powdered agents are known for oral ingestion. Such means can in principle as adsorbates, beadlets, granules, pellets, extrudates and fine particles Powder is available.

Eine Variante zur Herstellung von Sprühformulierungen ist beispielsweise in der EP 0074050 B1 beschrieben.A variant for the production of spray formulations is for example in the EP 0074050 B1 described.

Die Herstellung von Granulaten ist ebenfalls grundsätzlich bekannt. Solche werden durch aufbauende oder abbauende Granulierung hergestellt. Bei den abbauenden Verfahren werden die Stoffe mit Granulierflüssigkeit durchfeuchtet und agglomeriert und durch Sieben auf eine einheitliche Korngröße gebracht. Bei der aufbauenden Granulierung, wie sie zum Beispiel in Wirbelschichtgeräten durchgeführt wird, werden aus pulverförmigen Stoffen unter kontinuierlicher Zugabe von Granulierflüssigkeit und Trocknen Granulatkörner gebildet. Die Granulate dienen z.B. als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Tabletten oder als Füllgüter für Kapseln. Sie weisen eine bessere Fließfähigkeit und Komprimierbarkeit im Vergleich zu feinteiligen Pulvern auf. Ferner können Granulate zu Pellets weiterverarbeitet werden, die eine kompakte Struktur und eine harmonische geometrische Form aufweisen.The production of granules is also basically known. Such are due to build-up or breakdown granulation manufactured. In the degrading process, the substances are mixed with granulating liquid moisturized and agglomerated and by sieving to a uniform Brought grain size. During the build-up granulation, such as is carried out in fluidized bed devices, are made from powdered Substances with continuous addition of granulating liquid and drying granules educated. The granules serve e.g. as a raw material for the production of Tablets or as fillings for capsules. They have better fluidity and compressibility compared to fine-particle powders. Can also Granules are processed into pellets, which is a compact Structure and a harmonious geometric shape.

Der Zusatz hydrophiler Komponenten zu Tablettengranulaten zur Verbesserung der Komprimierbarkeit ist aus dem Stand der Technik bekannt. Die durch das Glycerin gebundene Flüssigkeit verbessert im Falle der Tablettengranulate den Zusammenhalt der Tablettenbestandteile nach dem Verpressen. Dazu werden zum Beispiel hydrophile Makromoleküle oder sogenannte Feuchthaltemittel (wie zum Beispiel Sorbitol, Glycerin, Propylenglykol) eingesetzt, die zusätzlich ein Austrocknen der Formulierungen verhindern.The addition of hydrophilic components to tablet granules to improve compressibility known from the prior art. The one bound by the glycerin liquid improves the cohesion of the tablet granules Tablet components after compression. To do this, for example hydrophilic macromolecules or so-called humectants (such as sorbitol, glycerin, Propylene glycol) used, which also dry out the Prevent formulations.

Aus der DE 42 01 179 A1 ist eine Verfahren zur Herstellung von Pellets enthaltend Arzneistoffe bekannt, bei dem die Wirksubstanz in einer tropffähigen Masse, bestehend aus hydrophilen Makromolekülen, vorzugsweise Kollagen, Gelatine, fraktionierter Gelatine, Gelatinederivaten und gegebenenfalls einem Weichmacher, insbesondere Glycerin oder Sorbit und einem Lösungsmitte), vorzugsweise Wasser oder Wasser-Alkohol-Mischungen, löst, emulgiert oder suspendiert und diese Mischung über ein geeignetes Dosiersystem zur Formgebung in eine tiefkalte Flüssigkeit, vorzugsweise flüssigen Suckstoff eintropft In der DE 42 21 880 A1 wird Zusammensetzung enthaltend schwer wasserlösliche Arzneistoffe beschrieben, deren Stabilisierung in Lösung auf einem hydrophilen Peptid wie beispielsweise Gelatine, Kollagen, Pflanzenproteine oder Derivate davon beruht. Durch Zusatz von Weichmacher wie Polyole (Glycerin, Propylenglykol) oder Zuckeralkohole (Sorbitol, Glucosesirup) lassen sich halbfeste bis gelförmige Konsistenzen einstellen, wie in Weichgelatinekapseln.From the DE 42 01 179 A1 A process for the production of pellets containing medicinal substances is known, in which the active substance in a drippable mass, consisting of hydrophilic macromolecules, preferably collagen, gelatin, fractionated gelatin, gelatin derivatives and optionally a plasticizer, in particular glycerol or sorbitol and a solvent), preferably water or water-alcohol mixtures, dissolves, emulsifies or suspends and this mixture is dropped into a cryogenic liquid, preferably liquid sugar, via a suitable dosing system for shaping DE 42 21 880 A1 describes composition containing poorly water-soluble drugs, the stabilization of which is based on a hydrophilic peptide such as gelatin, collagen, plant proteins or derivatives thereof. By adding plasticizers such as polyols (glycerol, propylene glycol) or sugar alcohols (sorbitol, glucose syrup), semi-solid to gel-like consistencies can be achieved, as in soft gelatin capsules.

Glycerin wird außerdem in der Lebensmittel- und Pharmaindustrie als Emulgator eingesetzt und als E422 bezeichnet.Glycerin is also used in food and Pharmaceutical industry used as an emulsifier and referred to as E422.

Eine besondere Form von Granulaten sind solche, die vor der Anwendung durch den Verbraucher in Flüssigkeiten, z.B. Wasser oder Fruchtsaft, eingerührt werden. Die nach dem Einrühren entstehenden Lösungen oder Suspensionen werden getrunken.A special form of granules are those that are in liquids before use by the consumer, e.g. Water or fruit juice. The resulting after stirring solutions or suspensions are drunk.

Ein besonderes Problem bei der Entwicklung und Anwendung von Granulaten aus natürlichen, halbsynthetischen oder synthetischen Polymeren ist die schlechte Dispergierbarkeit der Granulatkörper in wässrigen Flüssigkeiten. Denn die Granulatkörper werden nicht oder nur schlecht durch die Flüssigkeit benetzt. Die Granulatkörper neigen daher dazu, sich beim Einrühren zu größeren Klumpen zusammenzulagern.A particular problem in development and Use of granules from natural, semi-synthetic or synthetic polymers is poor dispersibility the granulate body in watery Liquids. Because the granules are not or only poorly wetted by the liquid. The granules tend to tilt therefore to stir yourself in to larger clumps arranged together.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, pulverförmige Formulierungen zur Verfügung zu stellen, die die beschriebenen Nachteile nicht aufweisen.Object of the present invention it is therefore powdery Formulations available too places that do not have the disadvantages described.

Diese Aufgabe wird durch eine Verfahren zur Erzeugung eines Mittels zur oralen Einnahme gelöst, bei welchem synthetische, halbsynthetische oder natürliche Polymere in Pulverform hergestellt und diese mit hydrophilen Flüssigkeiten zumindest teilweise beschichtet werden.This task is accomplished through a process dissolved to produce an agent for oral ingestion, at which synthetic, semi-synthetic or natural polymers in powder form produced and this with hydrophilic liquids at least partially be coated.

Geeignete synthetische Polymere sind z.B. Polyurethane, Polyacrylate, Polymetacrylsäureester, Homo- und Copolymere des Vinylacetats.Suitable synthetic polymers are e.g. Polyurethanes, polyacrylates, polymethacrylic acid esters, homo- and copolymers of vinyl acetate.

In einer Ausführung der vorliegenden Erfindung werden organische Polymere eingesetzt. Organische Polymere können bezüglich ihres Ursprungs beziehungsweise Synthese natürlich, halbsynthetisch oder synthetisch sein. Beispiele geeigneter Polymere sind Polyurethane, Polyacrylate, Poly(met)acrylsäureester, Homo- und Copolymere des Vinylacetats, Polyvinylacetat, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Ether, Diethylcellulose oder Celluloseester, wie Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Celluloseacetat-Propionat und Celluloseacetat, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl methylcellulose, oder Natriumcarboxymethylcellulose (vorzugsweise solche Verbindungen mit höherer Viskosität); Butyrat, nieder substituierte Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose (mit 2- oder 3-wertigen Kationen), Na-Stärkeglykolat, Glykosaminglykane wie Chondroitinsulfat oder Hyaluronsäure, Collagen, Albumin, Keratine, Conchagene, Fibroin, Elastine, Chitin.In one embodiment of the present invention, organic polymers are used. Organic polymers can be natural, semi-synthetic or synthetic with regard to their origin or synthesis. Examples of suitable polymers are polyurethanes, polyacrylates, poly (met) acrylic acid esters, homo- and copolymers of vinyl acetate, polyvinyl acetate, polyacrylic acid, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, cellulose, ether, diethyl cellulose or cellulose esters such as cellulose diacetate, cellulose triacetate, cellulose acetate propionate and methyl cellulose Hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, or sodium carboxymethyl cellulose (preferably those compounds with higher viscosity); Butyrate, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose (with 2 or 3-valent cations), sodium starch glycolate, glycosaminoglycans such as chondro itin sulfate or hyaluronic acid, collagen, albumin, keratins, conchagens, fibroin, elastins, chitin.

Bevorzugt werden Hydrokolloide, besonders bevorzugt auf Basis von Polysacchariden, eingesetzt.Hydrocolloids are preferred, particularly preferred based on polysaccharides.

Besonders bevorzugt ist der Einsatz von anionischen Polymeren. Hierzu zählen vorzugsweise Polysaccharide, insbesondere Polyuronsäure-haltige Polysaccharide. Besonders bevorzugt sind Alginsäuren, deren Derivate und Salze (Alginate), ausgenommen die Aluminiumsalze der Alginsäuren. Aber auch alle anderen Uronsäure-haltigen Verbindungen können erfindungsgemäß zum Einsatz kommen. Erfindungsgemäß bevorzugt ist ferner der Einsatz von Cellulose oder Cellulosederivaten. Denkbar ist die Verwendung von synthetischen oder halbsynthetischen Cellulosederivaten, wie z.B. Carboxymethylcellulose oder von Polyacrylaten.Use is particularly preferred of anionic polymers. These preferably include polysaccharides, in particular polysaccharides containing polyuronic acid. Algic acids are particularly preferred, their derivatives and salts (alginates), with the exception of the aluminum salts of alginic acids. But also all other uronic acid ones Connections can according to the invention come. Preferred according to the invention is also the use of cellulose or cellulose derivatives. Conceivable is the use of synthetic or semi-synthetic cellulose derivatives, such as. Carboxymethyl cellulose or polyacrylates.

Unter Cellulose sind wasserunlösliche Polysaccharide der Bruttozusammensetzung (C6H10O5)n zu verstehen. Genauer gesagt handelt es sich um ein isotaktisches (-1,4-Polyacetal von Cellobiose (4-O(-D-Glucopyranosyl-D-glucose).Cellulose means water-insoluble polysaccharides with a gross composition (C 6 H 10 O 5 ) n . More specifically, it is an isotactic (-1,4-polyacetal of cellobiose (4-O (-D-glucopyranosyl-D-glucose).

Als Cellulosederivate werden im allgemeinen durch polymeranaloge Reaktionen chemisch modifizierte Cellulosen definiert. Sie umfassen sowohl Produkte, bei denen ausschließlich, z.B. über Veresterungsund/oder Veretherungsreaktionen, Hydroxy-Wasserstoffatome der Anhydroglucose-Einheiten der Cellulose durch organische oder anorganische Gruppen substituiert sind, als auch solche, die unter formalem Austausch von Hydroxy-Gruppen der natürlichen Polymeren gegen funktionelle Gruppen, die nicht über ein Sauerstoffatom gebunden sind (z.B. Desoxycellulosen) bzw. über intramolekulare Wasserabspaltung (Anhydrocellulosen, Cellulosen) oder Oxidationsreaktionen (Aldehyd-, Keto- und Carboxycellulosen) gebildet werden. Auch Produkte, die unter Spaltung der C2,C3-Kohlenstoff-Bindung der Anhydroglucose-Einheiten anfallen (Dialdehyd- u. Dicarboxycellulosen), bei denen also die für die Cellulose charakteristischen Monomereinheit nicht mehr in Takt ist, werden zu den Cellulosederivaten gerechnet. Cellulosederivate sind auch über andere Reaktionen zugänglich, z.B. über Vernetzung- oder Pfropfcopolymerisations-Reaktionen.As cellulose derivatives are generally by polymer-analogous reactions defined chemically modified celluloses. They include both products where only, e.g. via esterification and / or Etherification reactions, hydroxy hydrogen atoms of the anhydroglucose units of the Cellulose substituted by organic or inorganic groups are, as well as those with formal exchange of hydroxy groups the natural Polymers against functional groups that are not bound via an oxygen atom are (e.g. deoxycelluloses) or via intramolecular elimination of water (Anhydrocelluloses, celluloses) or oxidation reactions (aldehyde, Keto and carboxy celluloses) are formed. Even products that with cleavage of the C2, C3-carbon bond of the anhydroglucose units accrued (dialdehyde and dicarboxy celluloses), in which the for the Cellulose characteristic monomer unit is no longer in tact, are counted among the cellulose derivatives. Are cellulose derivatives also about other reactions accessible, e.g. about Crosslinking or graft copolymerization reactions.

Erfindungsgemäß vorteilhaft ist der Einsatz von Cellulose oder Cellulosederivaten in Gemisch mit Pectinen. Ebenso sind Mischungen enthaltend Alginsäure oder deren Derivate, ausgenommen die Aluminiumsalze der Alginsäure und Pektine bevorzugt.The use of is advantageous according to the invention Cellulose or cellulose derivatives in a mixture with pectins. As well Mixtures containing alginic acid or its derivatives are excluded the aluminum salts of alginic acid and pectins preferred.

Alginsäure ist eine lineare Polyuronsäure aus wechselnden Anteilen von D-Mannuronsäure und L-Guluronsäure, die durch -glykosidische Bindungen miteinander verknüpft sind, wobei die Carboxylgruppen nicht verestert sind. Ein Molekül Alginsäure kann sich aus etwa 150–1050 Uronsäure-Einheiten zusammensetzen, wobei das durchschnittliche Molekulargewicht in einem Bereich von 30–200 kDa variieren kann.Alginic acid is a linear polyuronic acid varying proportions of D-mannuronic acid and L-guluronic acid are linked together by glycosidic bonds, the carboxyl groups are not esterified. A molecule alginic acid can range from approximately 150-1050 Uronic units with the average molecular weight in a range of 30-200 kDa can vary.

Das Polysaccharid Alginsäure ist ein Bestandteil der Zellwänden von Braunalgen. Der Anteil der Alginsäure an der Trockenmasse der Algen kann hierbei bis zu 40% ausmachen. Die Gewinnung der Alginsäure erfolgt durch alkalische Extraktion mit an sich bekannten Methoden gemäß dem Stand der Technik. Die resultierende pulverförmige Alginsäure ist somit rein pflanzlich und weist eine hohe Biokompatibilität auf. Sie kann unter Bildung hochviskoser Lösungen die 300-fache Menge ihres Eigengewichtes an Wasser aufnehmen. In Gegenwart von mehrwertigen Kationen bildet Alginsäure sogenannte Gele. Die Bildung von Alginatgelen in Gegenwart zweiwertiger Kationen, wie Calcium oder Barium, sind bei Shapiro I., et al. (Biomaterials, 1997, 18: 583–90) beschrieben. Letzteres ist aufgrund seiner Toxizität für den Einsatz in Biomedizin jedoch nicht geeignet. Neben Calcium-Chlorid liefert auch Calcium-Glukonat geeignete zweiwertige Kationen. Denkbar ist auch der Einsatz von Magnesium-Salzen oder eine Mischung verschiedener physiologisch unbedenklicher zweiwertiger Kationen.The polysaccharide is alginic acid a component of the cell walls of brown algae. The proportion of alginic acid in the dry mass of Algae can make up to 40% of this. The alginic acid is obtained by alkaline extraction using methods known per se according to the prior art of the technique. The resulting powdered alginic acid is thus purely vegetable and has a high biocompatibility. she can form 300 times the amount with formation of highly viscous solutions absorb their own weight in water. In the presence of multivalent Cations form alginic acid so-called gels. The formation of alginate gels in the presence of divalent Cations such as calcium or barium are described in Shapiro I., et al. (Biomaterials, 1997, 18: 583-90) described. The latter is due to its toxicity for use not suitable in biomedicine. In addition to calcium chloride supplies calcium gluconate also suitable divalent cations. Is conceivable also the use of magnesium salts or a mixture of different physiologically harmless divalent cations.

Hinsichtlich der niederveresterten Polymere ist auch der Einsatz niederveresterter Pektine erfindungsgemäß besonders bevorzugt. Pektine bestehen aus Ketten von (-1,4-glykosidisch verbundenen Galakturonsäure-Einheiten, deren Säuregruppen zu 20–80% mit Methanol verestert sind. Man unterscheidet zwischen hochveresterten (> 50%) und niedrigveresterten (< 50%) Pektinen. Die Molmasse variiert zwischen 10– 500 kDa. Die Gewinnung von Pektinen erfolgt durch saure Extraktion mit an sich bekannten Methoden gemäß dem Stand der Technik aus den inneren Anteilen von Citrusfruchtschalen, Obsttrestern oder Zuckerrübenschnitzeln. Die resultierenden Pektine (Apfel-Pektin, Citrus-Pektin) sind somit rein pflanzlich und weisen eine hohe Biokompatibilität auf. Sie können unter Wasseraufnahme Gele bilden.With regard to the low esterification Polymers, the use of low-ester pectins is also special according to the invention prefers. Pectins consist of chains of (-1,4-glycosidically linked galacturonic acid units, their acid groups to 20–80% are esterified with methanol. One differentiates between highly esterified (> 50%) and low esterification (<50%) pectins. The molar mass varies between 10-500 kDa. The extraction of Pectins are obtained by acid extraction using methods known per se according to the status the technology from the inner parts of citrus fruit peel, fruit pulp or Sugar beet pulp. The resulting pectins (apple pectin, citrus pectin) are therefore purely vegetable and are highly biocompatible. You can Form gels while absorbing water.

Auch hier ist der Einsatz von Pektingelen in Gegenwart zweiwertiger Kationen, wie Calcium oder Barium bekannt. Letzteres ist auch hier aufgrund seiner Toxizität für den Einsatz in Biomedizin jedoch nicht geeignet. Neben Calcium-Chlorid liefert auch Calcium-Glukonat geeignete zweiwertige Kationen. Denkbar ist auch der Einsatz von Magnesium- Salzen oder eine Mischung verschiedener physiologisch unbedenklicher zweiwertiger Kationen.Here too is the use of pectin gels in the presence of divalent cations, such as calcium or barium. The latter is also here due to its toxicity for use in biomedicine however not suitable. In addition to calcium chloride, calcium gluconate also provides suitable divalent cations. The use of is also conceivable Magnesium salts or a mixture of different physiologically harmless divalent Cations.

Als weitere Verbindungen können anorganische Stoffe wie MgCl2, CaSO4, Na2CO3, CaCO3, Polykieselsäuren und Tonmineralien (wie Montmorillonite, Zeolithe, Kieselsäuren) oder organische Stoffe wie Monound/oder Disaccharide (Mannose, Glucose, Sucrose, Sorbit), Lactose, Weinsäure oder Harnstoff eingesetzt werden.Inorganic substances such as MgCl 2 , CaSO 4 , Na 2 CO 3 , CaCO 3 , polysilicic acids and clay minerals (such as montmorillonites, zeolites, silicic acids) or organic substances such as mono and / or disaccharides (mannose, glucose, sucrose, sorbitol), Lactose, tartaric acid or urea can be used.

Als natürliche Polymere sind schließlich noch Guar, Johannisbrotkernmehl, Konjakmehl, Stärke, Pektin, Sojaprotein, z.B. Vollsoja-Mehl, Milcheiweiß, Lupinenprotein zu nennen. In Betracht kommen können erfindungsgemäß darüber hinaus anionische Schleimstoffe, z.B. Xanthan, Traganth sowie unlösliche Polysaccharide, z.B. Chitin, z.B. Chitinderivate. In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die genannten Polymere zunächst in pulverförmiger Ausführungsform hergestellt. D.h., es können beliebige Pulver in beliebiger Größe hergestellt werden. Eingeschlossen hierin sind Adsorbate, Beadlets, Granulate, Pellets, Extrudate sowie Kombinationen dieser Ausführungsformen. Ebenso sind Einsatzformen denkbar, bei denen die Partikel bereits beschichtet sind.Finally, guar, locust bean gum, konjac flour, starch, pectin, soy protein, for example whole soy flour, milk protein, lupine protein can also be mentioned as natural polymers. Anio can also be considered according to the invention African mucilages, such as xanthan, tragacanth and insoluble polysaccharides, such as chitin, such as chitin derivatives. In the process according to the invention, the polymers mentioned are first prepared in a powdery embodiment. This means that any powder in any size can be produced. Included here are adsorbates, beadlets, granules, pellets, extrudates and combinations of these embodiments. Use forms in which the particles are already coated are also conceivable.

Die beschriebenen Polymere können in Form von feinteiligen Pulvern, Adsorbaten, Beadlets, Granulaten, Pellets, Extrudaten oder Kombinationen dieser Ausgestaltungen vorliegen. Bevorzugt sind erfindungsgemäß Granulate. Die Korngröße beträgt vorzugsweise 50– 3000 μm, besonders bevorzugt 100–2000 μm, höchst bevorzugt 900– 1500 μm.The polymers described can be in the form of finely divided powders, adsorbates, beadlets, granules, pellets, Extrudates or combinations of these configurations are available. Granules are preferred according to the invention. The grain size is preferably 50–3,000 μm, especially preferably 100-2000 μm, most preferred 900-1500 µm.

Die Herstellung der erfindungsgemäß in Pulverform vorliegenden Mittel kann mit an sich bekannten Methoden erfolgen.The preparation of the invention in powder form existing means can be carried out using methods known per se.

Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Granulate durch aufbauende Granulierung in der Wirbelschicht hergestellt. Die Agglomeration findet im Batch-Verfahren oder im kontinuierlichen Fließbett statt. Der Vorteil der Wirbelschichtagglomeration liegt in der gleichzeitigen Durchmischung und Agglomeration Die Herstellung von Granulaten kann auch dadurch erreicht werden, dass in einem Mischer Trägerstoffe und/oder sprühgetrocknete Pulver sowie ggf. Zuschlagsstoffe vorgelegt und durch Zugabe der Wirkkomponenten und/oder Binder und/oder Zuschlagsstoffe kompakte Granulate erzeugt werden. In diesem Verfahren vorzugsweise eingesetzte Mischer sind z.B. Schaufelmischer oder Pflugscharmischer. Die flüssigen Komponenten können beispielsweise aufgetropft oder aufgesprüht werden, so dass eine pastöse, klebrige Phase entsteht. Über geeignete Wahl der Drehzahl der Mischwerkzeuge und/oder schnelllaufenden Messern wird die pastöse Phase verteilt und es entstehen kompakte Granulate. Sehr große Brocken werden durch Mischwerkzeuge und Messer zerteilt und andererseits feine Pulver agglomeriert. Durch Zugabe von Hüllschichten kann nachgeschaltet im Mischer bei geringerer Drehzahl der Mischwerkzeuge und stehenden Messer oder in einem bauartverwandten nachgeschalteten Mischer erfolgen.The granules according to the invention are preferred produced by build-up granulation in the fluidized bed. The agglomeration takes place in the batch process or in continuous Fluid bed instead. The advantage of fluidized bed agglomeration lies in the simultaneous Mixing and agglomeration The production of granules can can also be achieved by using carriers in a mixer and / or spray dried Powder and, if necessary, aggregates are submitted and by adding the active components and / or binders and / or additives produce compact granules become. Mixers are preferably used in this process e.g. Paddle mixer or ploughshare mixer. The liquid components can be dropped or sprayed on, for example, so that a pasty, sticky Phase arises. about suitable choice of the speed of the mixing tools and / or high-speed Knives become the pasty phase distributed and compact granules are formed. Very big chunks are cut up by mixing tools and knives and on the other hand fine powder agglomerated. By adding cladding layers can be added in the mixer at lower speed of the mixing tools and stationary Knives or in a design-related downstream mixer.

Die erzielten Produkte haben vorzugsweise eine Schüttdichte von 100– 400 g/l, besonders bevorzugt von 150–250 g/l. Zur Herstellung der Granulate können Siebe mit einer Maschenweite von 0,3–3 mm, bevorzugt 0,7–2 mm eingesetzt werden.The products obtained preferably have one bulk density from 100 to 400 g / l, particularly preferably from 150-250 g / l. To make the Granules can Sieves with a mesh size of 0.3-3 mm, preferably 0.7-2 mm, are used become.

Die beschriebene pulverförmige Verbindungen werden mit hydrophilen Flüssigkeiten zumindest teilweise beaufschlagt. Hierbei kann der Auftrag so durchgeführt werden, daß die Pulverteile mit der hydrophilen Flüssigkeit beschichtet sind. In einer Variante der Erfindung werden Verfahrensbedingungen und Flüssigkeitsmaße so ausgewählt, daß die Pulverteilchen mindestens teilweise durchfeuchtet werden. Vorzugsweise ist das Ziel dieser Variante ein vollständige Durchfeuchtung der Pulverteile. D. h., die hydrophile Flüssigkeit dringt zumindest teilweise in das Innere der Pulverteile ein bzw. die Pulverteile saugen zumindest teilweise die Flüssigkeit auf.The powdery compounds described are made with hydrophilic liquids at least partially acted upon. Here, the order can be carried out that the Powder parts are coated with the hydrophilic liquid. In a variant of the invention, process conditions and Liquid dimensions selected so that the powder particles be moistened at least partially. Preferably that is Aim of this variant a complete Moistening of the powder parts. That is, the hydrophilic liquid penetrates at least partially into the interior of the powder parts or the powder parts at least partially suck the liquid on.

Vorzugsweise kommen als hydrophile Flüssigkeiten Alkohole, besonders Polyole wie Polyethylenglykol, Glycerol, Propylenglykol oder Zuckeralkohole wie Sorbitol, Glucosesirup, sowie Derivate, Mischungen oder wäßrige Lösungen davon in Betracht. Bevorzugt ist Glycerol.Preferably come as hydrophilic liquids Alcohols, especially polyols such as polyethylene glycol, glycerol, propylene glycol or sugar alcohols such as sorbitol, glucose syrup, and derivatives, Mixtures or aqueous solutions thereof into consideration. Glycerol is preferred.

Die hydrophilen Flüssigkeiten werden auf die genannten pulverförmigen Polymere in einer solchen Menge aufgetragen, dass die getrockneten Endprodukte zwischen 1 und 30 Gew.-%, vorzugsweise 3 und 20 Gew-%, besonders bevorzugt 5 und 15 Gew-% hydrophile Flüssigkeit enthalten. Der Wassergehalt der Endprodukte liegt vorzugsweise nach dem Trocknen zwischen 2 und 20 Gew.-%, vorzugsweise 3 und 15 Gew-%, besonders bevorzugt 5 und 11 Gew-%.The hydrophilic liquids are powdered on the mentioned Polymers applied in such an amount that the dried End products between 1 and 30% by weight, preferably 3 and 20% by weight, particularly preferably contain 5 and 15% by weight of hydrophilic liquid. The water content after drying, the end product is preferably between 2 and 20% by weight, preferably 3 and 15% by weight, particularly preferred 5 and 11% by weight.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann für die Herstellung von Arzneioder Nahrungsmitteln sowie Nahrungsergänzungsmitteln eingesetzt werden. In Abhängigkeit vom Einsatzzweck können die erzeugten Mittel in Granulaten, Pellets, Extrudaten, Adsorbaten oder Beadlets vorliegen. Daneben sind auch alle anderen möglichen Ausgestaltungen denkbar.The method according to the invention can be used for the production of medicinal or food as well as food supplements. In dependence from the intended use the agents produced in granules, pellets, extrudates, adsorbates or beadlets. In addition, all other are possible Configurations conceivable.

Je nach Einsatzzweck können den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Mitteln weitere Stoffe zugesetzt werden. Insbesondere kommen die nach dem Stand der Technik bekannten Hilfsstoffe und/oder Wirkstoffe in Betracht.Depending on the application, the by the method according to the invention Prepared agents are added to other substances. In particular come the auxiliaries known from the prior art and / or Active substances into consideration.

Unter "Hilfsstoffen" sind beispielsweise folgende Substanzen zu verstehen, die jedoch nicht limitierend für die vorliegende Erfindung sind: wasserunlösliche Hilfsstoffe oder Gemische davon, wie Lipide, u.a. Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Stearylalkohol und Cetostearylalkohol; Glyceride, z.B. Glycerinmonostearat oder Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden pflanzlicher Öle; hydrierte Öle, wie hydriertes Rizinusöl oder hydriertes Baumwollsamenöl; Wachse, z.B. Bienenwachs oder Carnaubawachs; feste Kohlenwasserstoffe, Z.B. Paraffin oder Erdwachs; Fettsäuren, z.B. Stearinsäure; gewisse Cellulosederivate, z.B. Ethylcellulose oder Acetylcellulose; Polymere oder Copolymere, wie Polyalkylene, z.B. Polyäthylen, Polyvinylverbindungen, z.B. Polyvinylchlorid oder Polyvinylacetat, sowie Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymere und Copolymere mit Crotonsäure, oder Polymere und Copolymere von Acrylaten und Methacrylaten, z.B. Copolymerisate von Acrylsäureester und Methacrylsäuremethylester; oder Tenside, wie z.B. Polysorbat 80 oder Docusat.The following are examples of "auxiliary substances" understand, however, not limiting the present invention are: water-insoluble Excipients or mixtures thereof, such as lipids, etc. Fatty alcohols, e.g. Cetyl alcohol, stearyl alcohol and cetostearyl alcohol; glycerides e.g. Glycerol monostearate or mixtures of mono-, di- and triglycerides vegetable oils; hydrogenated oils, like hydrogenated castor oil or hydrogenated cottonseed oil; waxes, e.g. Beeswax or carnauba wax; solid hydrocarbons, e.g. Paraffin or earth wax; fatty acids, e.g. stearic acid; certain cellulose derivatives, e.g. Ethyl cellulose or acetyl cellulose; polymers or copolymers such as polyalkylenes, e.g. Polyethylene, polyvinyl compounds, e.g. Polyvinyl chloride or polyvinyl acetate, as well as vinyl chloride-vinyl acetate copolymers and copolymers with crotonic acid, or polymers and copolymers of acrylates and methacrylates, e.g. Copolymers of acrylic acid esters and methyl methacrylate; or surfactants, e.g. Polysorbate 80 or Docusat.

Unter "Wirkstoffen" sind beispielsweise Vitamine, Spurenelemente oder Arzneiwirkstoffe zu verstehen. Folgende Substanzen sind beispielhaft aufgezählt, die jedoch nicht limitierend für die vorliegende Erfindung sind: Beispiele für Appetitzügler sind: Amfepramon, Fenfluramin, Fenproporex, Levopropylhexedrin, Mazindol, Mefenorex, Metamfepramon, Norephedrin, Norpseudoephedrin."Active ingredients" are understood to mean, for example, vitamins, trace elements or pharmaceutical active ingredients. The following substances are listed by way of example, but are not limiting for the present de Invention are: Examples of appetite suppressants are: Amfepramon, Fenfluramin, Fenproporex, Levopropylhexedrin, Mazindol, Mefenorex, Metamfepramon, Norephedrin, Norpseudoephedrin.

Beispiele für Virustatika sind: Aciclovir, Cidofovir, Didanosin, Famciclovir, Foscarnet, Ganciclovir, Lamivudin, Ritonavir, Zalcitabin, Zidovudin.Examples of antivirals are: acyclovir, Cidofovir, didanosine, famciclovir, foscarnet, ganciclovir, lamivudine, Ritonavir, zalcitabine, zidovudine.

Beispiele für Vitamine sind: Alfacalcidol, Allithiamine, Ascorbinsäure, Biotin, Calcifediol, Calcitriol, Colecalciferol, Cyanocobalamin, Ergocalciferol, Folsäure, Hydroxocobalamin, Nicotinamid, Pantothensäure, Phytomenadion, Pyridoxin, Retinol, Riboflavin, Thiamin, Tocopherol, Transcalcifediol.Examples of vitamins are: alfacalcidol, Allithiamine, ascorbic acid, Biotin, calcifediol, calcitriol, colecalciferol, cyanocobalamin, Ergocalciferol, folic acid, Hydroxocobalamin, nicotinamide, pantothenic acid, phytomenadione, pyridoxine, Retinol, riboflavin, thiamine, tocopherol, transcalcifediol.

Unter Umständen kann hier zusätzlich eine retardierende Wirkstofffreisetzung erfolgen.Under certain circumstances, a retarding can also be used here Active ingredient release.

Außer den genannten Hilfsstoffen und Wirkstoffen kann das erfindungsgemäße Mittel zusätzlich Füll- Spreng-, Binde- (Carbonate + Zitronensäure) und Gleitmittel sowie Trägerstoffe und Lösungsvermittler zwischen Wasser und hydrophoben Stoffen (Lecithin) enthalten, die auf die Wirkstoffabgabe keinen entscheidenden Einfluß haben.Except for the additives mentioned and active ingredients, the agent according to the invention can additionally fill, detonate, Bindic (carbonate + citric acid) and Lubricants and carriers and solution brokers between water and hydrophobic substances (lecithin) that have no decisive influence on drug delivery.

Beispiele sind u.a. Bentonit (Aluminiumoxid-Siliciumoxid-hydrat), Kieselsäure, Cellulose (üblicherweise mikrokristalline Cellulose) oder Cellulosederivate, z.B. Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Zucker, wie Lactose, Stärken, z.B. Maisstärke oder Derivate davon, z.B. Natriumcarboxymethylstärke, Stärkeleister, Phosphorsäuresalze, z.B. Dioder Tricalcioumphosphat, Gelatine, Stearinsäure oder geeignete Salze davon, z.B. Magnesiumstearat oder Calciumstearat, Talk, kollodiales Siliciumoxid und ähnliche Hilfsstoffe.Examples include Bentonite (alumina-silica hydrate), silica, Cellulose (usually microcrystalline cellulose) or cellulose derivatives, e.g. Methylcellulose, Sodium carboxymethyl cellulose, sugars such as lactose, starches e.g. Cornstarch or Derivatives thereof, e.g. Sodium carboxymethyl starch, starch paste, phosphoric acid salts, e.g. Di- or tricalcium phosphate, gelatin, stearic acid or suitable salts thereof, e.g. Magnesium stearate or calcium stearate, talc, colloidal silicon oxide and similar Excipients.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich überraschend Mittel herstellen, welche in wässrigen Flüssigkeiten gut dispergierbar sind. Die pulverförmigen Körper, insbesondere Granulatkörner werden durch die Flüssigkeit gut benetzt. Damit sind die erfindungsgemäßen Mittel, insbesondere wenn sie als Granulate vorliegen, gut zum Einrühren in Flüssigkeiten geeignet. Erfindungsgemäß wird dabei die Klumpenbildung vermieden.With the method according to the invention can be surprising Manufacture agents that are in aqueous liquids are well dispersible. The powdery body, especially granules through the liquid well wetted. Thus, the agents according to the invention, especially if they are Present as granules, well suited for stirring in liquids. According to the invention Avoid clumping.

Claims (20)

Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur oralen Einnahme, dadurch gekennzeichnet, dass synthetische, halbsynthetische oder natürliche Polymere in Pulverform hergestellt und diese mit hydrophilen Flüssigkeiten zumindest teilweise beschichtet werden.Process for the preparation of an agent for oral administration, characterized in that synthetic, semisynthetic or natural polymers are produced in powder form and these are at least partially coated with hydrophilic liquids. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung derart durchgeführt wird, daß die hydrophile Flüssigkeit zumindest teilweise in die Pulverteile eindringt.A method according to claim 1, characterized in that the coating is carried out such that the hydrophilic liquid penetrates at least partially into the powder parts. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass synthetische, halbsynthetische oder natürliche Polymere eingesetzt werden.A method according to claim 1 and 2, characterized in that synthetic, semi-synthetic or natural polymers are used become. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als synthetische Polymere, Polyurethane, Polyacrylate, Polymetacrylsäureester, Homo- und Copolymere des Vinylacetats eingesetzt werden.Method according to one of claims 1 to 3, characterized in that that as synthetic polymers, polyurethanes, polyacrylates, polymethacrylic acid esters, Homo- and copolymers of vinyl acetate are used. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als halbsynthetische oder natürliche Polymere Cellulose sowie Derivate hiervon eingesetzt werden.Method according to one of claims 1 to 4, characterized in that that as semi-synthetic or natural cellulose polymers as well Derivatives thereof are used. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass anionische Polymere eingesetzt werden.Method according to one of claims 1 to 5, characterized in that that anionic polymers are used. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als anionische Polymere Polysaccharide eingesetzt werden.A method according to claim 6, characterized in that polysaccharides are used as anionic polymers. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass polyuronsäurehaltige Polysaccharide eingesetzt werden.A method according to claim 7, characterized in that polyuronic acid Polysaccharides are used. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass als polyuronsäurehaltige Polymere Alginsäure oder deren Derivate oder Cellulose oder deren Derivate oder Gemische der genannten Verbindungen eingesetzt werden.Method according to one of claims 1 to 8, characterized in that that as a polyuronic acid Polymeric alginic acid or their derivatives or cellulose or their derivatives or mixtures of the compounds mentioned are used. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass als niederveresterte Polymere Pektine, Xanthane, Traganth, Chondroitinsulfat, Guar-Mehl, Johanniskernbrotmehl, Konjak-Mehl, Proteine oder Gemische dieser Verbindungen eingesetzt werden.Method according to one of claims 1 to 9, characterized in that that as low ester polymers pectins, xanthans, tragacanth, Chondroitin sulfate, guar flour, Locust bean flour, konjac flour, proteins or mixtures of these Connections are used. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass als hydrophile Flüssigkeit Alkohole, eingesetzt werden.Method according to one of claims 1 to 10, characterized in that that as a hydrophilic liquid Alcohols. Verfahren nach Anspruch 10,11 dadurch gekennzeichnet, dass als Alkohole Glycerole eingesetzt werden.A method according to claim 10.11, that glycerols are used as alcohols. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrophilen Flüssigkeiten in einer Menge zugesetzt werden, dass das Endprodukt nach dem Trocknen 1 bis 30 Gew.-% Glycerol enthält.Method according to one of claims 1 to 12, characterized in that that the hydrophilic liquids be added in an amount that the final product after drying Contains 1 to 30 wt .-% glycerol. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung der pulverförmigen Polymere sowie deren Beschichtung in einem Wirbelschichtreaktor, Dragierkesseln oder Mischern durchgeführt wird.Method according to one of claims 1 to 13, characterized in that that manufacture the powdered Polymers and their coating in a fluidized bed reactor, Coating pans or mixers is carried out. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass diehydrophilen Flüssigkeiten aufgesprüht werden.A method according to claim 14, characterized in that the hydrophilic liquids sprayed become. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 145 dadurch gekennzeichnet, dass die pulverförmigen Polymere in Form von feinteiligen Pulvern, Adsorbaten, Beadlets, Granulaten, Pellets, Extrudaten oder Kombinationen der genannten Ausgestaltungen vorliegen.Method according to one of claims 1 to 145, characterized in that that the powdery Polymers in the form of finely divided powders, adsorbates, beadlets, Granules, pellets, extrudates or combinations of the above Refinements are available. Mittel hergestellt in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16.Prepared in a process according to a of claims 1 to 16. Mittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die pulverförmigen Polymere 1 bis 30 Gew.-% hydrophile Flüssigkeit enthalten.Agent according to claim 17, characterized in that the powdery Polymers contain 1 to 30% by weight of hydrophilic liquid. Mittel nach Anspruch 16 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Wassergehalt von 2 bis 20 Gew.-% aufweist.Agent according to claim 16 or 18, characterized in that it has a water content of 2 to 20% by weight. Verwendung des Mittels gemäß Anspruch 19 zur Herstellung von Arzneimitteln und Nahrungsmitteln.Use of the agent according to claim 19 for the manufacture of drugs and food.
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