DE10248277A1 - Preparation of optically active 1-hydroxy-2-alkylaminoethane compounds, useful as bronchodilators for treating e.g. asthma, by reacting an amine with reactive 2-substituted ethanol, also new intermediates - Google Patents

Preparation of optically active 1-hydroxy-2-alkylaminoethane compounds, useful as bronchodilators for treating e.g. asthma, by reacting an amine with reactive 2-substituted ethanol, also new intermediates Download PDF

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Abstract

Methods for preparing optically active 1-hydroxy-2-alkylaminoethane compounds (I) and their salts, are new. Methods for preparing optically active 1-hydroxy-2-alkylaminoethane compounds of formula (I) and their salts comprise: (a) reacting R3NH2 with reactive intermediate (II); or (b) reacting the corresponding optically active primary amine (IV; R3 replaced by hydrogen) with R3-X. R1 = optionally substituted (hetero)aromatic group; R2 = hydrogen or optionally substituted alkyl; R3 = optionally substituted alkyl, optionally containing one or more oxygen atoms or NH groups; and X = conventional leaving group. Independent claims are also included for: (1) method for preparing optically active compounds (VIII) by asymmetric reduction of ketones (VII) in presence of an alcohol dehydrogenase (ADH) and NADH; and (2) optically active (VIII) in which the R-configuration at the carbon bonded to hydroxy is present in enantiomeric excess of over 50, and their salts. R1COCHR2R9 (VII) R1.CH(OH).CHR2R9 (VIII) R9 = X or amino.

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen, insbesondere optisch aktiven Alkoholen, insbesondere enantiomerenreinen Alkoholen, Die genannten Verbindungen sind pharmazeutisch wirksam und stellen sogenannte β-Agonisten dar. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Zwischenprodukten sowie neue optisch aktive Zwischenprodukte.The invention relates to a new one Process for the production of optically active compounds, in particular optically active alcohols, especially enantiomerically pure alcohols, The compounds mentioned are pharmaceutically active and represent so-called β-agonists The invention further relates to a method for manufacturing of optically active intermediates as well as new optically active ones Intermediates.

β-2-Sympathomimetika sind die wirksamsten Mittel zur Erweiterung der Bronchien (Bronchodilatation). Sie ähneln den körpereigenen Botenstoffen des Nervensystems und haben an den Bronchien die gleiche Wirkung wie Adrenalin: Die Atemwege werden erweitert. Die β-Agonisten stellen eine Gruppe der Beta-2-Sympathomimetika dar, die eine Vielzahl chiraler Wirkstoffe beherbergt, und die derzeit nur als Racemate oder enantiomerenrein in Mengen von wenigen Milligramm erhältlich sind. Enantiomerenreine Verbindungen dieses Typs werden unter anderem durch aufwendige chromatographische Methoden ausgehend vom kostenintensiv, mit umweltbelastenden Katalysatoren hergestellten Racemat gewonnen (Vela J, Yanes EG, Stalcup AM. Fresenius J. Anal, Chem. 2001 Feb; 369(3-4):212-9). Das säulenchromatographische Verfahren zur Trennung des Racemates wurde am Beispiel des Clenbuterols, des Salbutamols und des Tulbuterols im Jahre 2001 erstmals durchgeführt. Dabei werden jedoch lediglich ca. 2 mg des enantiomerenreinen Wirkstoffs erhalten. Zu den bedeutendsten Vertretern der β-Agonisten zählt das Clenbuterol (INN);

Figure 00010001
(1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol). Das Hydrochlorid des Racemats ist im Handel als Spiropent® bzw. Ventipulmin® erhältlich und wirksam in der Behandlung von Asthma bronchiale, astmoider Bronchitis, chronischer Bronchitis und Ephysembronchitis.β-2 sympathomimetics are the most effective means of expanding the bronchi (bronchodilation). They resemble the body's own messenger substances of the nervous system and have the same effect on the bronchi as adrenaline: the airways are expanded. The β-agonists are a group of beta-2 sympathomimetics that contain a large number of chiral active substances and which are currently only available as racemates or enantiomerically pure in amounts of a few milligrams. Enantiomerically pure compounds of this type are obtained, inter alia, using complex chromatographic methods starting from the costly racemate produced with environmentally harmful catalysts (Vela J, Yanes EG, Stalcup AM. Fresenius J. Anal, Chem. 2001 Feb; 369 (3-4): 212- 9). The column chromatographic method for separating the racemate was first carried out in 2001 using the example of clenbuterol, salbutamol and tulbuterol. However, only about 2 mg of the enantiomerically pure active ingredient are obtained. Clenbuterol (INN) is one of the most important representatives of the β-agonists;
Figure 00010001
(1- (4-Amino-3,5-dichloro-phenyl) -2-tert.-butylamino-ethanol). Racemate hydrochloride is commercially available as Spiropent ® or Ventipulmin ® and is effective in the treatment of bronchial asthma, astmoid bronchitis, chronic bronchitis and ephysembronchitis.

Die Synthese des Racemats des Clenbuterols ist erstmals in der DE-A-1793416 beschrieben worden, Dabei wird das Ausgangsketon

Figure 00020001
mit Natriumborhydrid zum racemischen Alkohol reduziert (dto. AT-A-280997 ). Weitere Methoden zur Herstellung von Racematen dieser Phenylaminoethanole sind beschrieben in der US-A-3535712 .The synthesis of the racemate of clenbuterol is the first in the DE-A-1793416 has been described, the starting ketone
Figure 00020001
reduced with sodium borohydride to racemic alcohol (dto. AT-A-280 997 ). Further methods for the preparation of racemates of these phenylaminoethanols are described in US-A-3535712 ,

Auch die abschließende Einführung der Substituenten am aromatischen Ring nach vorherigem Schutz der Aminoethanol-Gruppe wurde beschrieben (Siehe.: Keck, J. et al.; Arzneim.-Forsch. (ARZNAD) 22, 861 (1972)), DE 1793416 , BE 704213 und US 3536712 );

Figure 00020002
The final introduction of the substituents on the aromatic ring after prior protection of the aminoethanol group has also been described (see .: Keck, J. et al .; Arzneimittel.-Forsch. (ARZNAD) 22, 861 (1972)), DE 1793416 . BE 704213 and US 3536712 );
Figure 00020002

Die Anwendung von Racematen in der therapeutischen Behandlung von Menschen oder Tieren ist vielfach mit Nachteilen verbunden, So ist zum Beispiel bekannt, dass bei den als β-2-Sympathomimetika wirksamen Phenylethanolaminen das (S)-Enantiomer im Gegensatz zum (R)-Enantiomer keine oder wenig bronchienerweiternde Wirkung besitzt ( DE-A-4209989 ) und das (S)-Enantiomer beispielweise im Falle des Albuterols der maßgebliche Träger unerwünschter Nebenwirkungen ist ( WO 91/09596 ).The use of racemates in the therapeutic treatment of humans or animals is often associated with disadvantages.For example, it is known that, in contrast to the (R) -enantiomer, the (S) -enantiomer does not exist for the phenylethanolamines which act as β-2-sympathomimetics or has little bronchodilator effect ( DE-A-4209989 ) and the (S) -enantiomer, for example in the case of albuterol, is the main carrier of undesirable side effects ( WO 91/09596 ).

Im Falle des α-Phthalimidoglutarsäureimids (Thalidomid) hat das (S)-Enantiomer aufgrund seiner teratogenen Nebenwirkung gar traurige Berühmtheit erlangt („Contergan", s. z.B., Römpp, Chemie-Lexikon, 10, Auflage Stichwort „Thalidomid").In the case of α-phthalimidoglutarimide (Thalidomide) has the (S) enantiomer due to its teratogenic side effect, even sad fame acquired ("Contergan", see e.g., Römpp, chemistry lexicon, 10, edition keyword "Thalidomide").

Die Herstellung des R-(-)-Enantiomers des Albuterols (Salbutamol)

Figure 00030001
ist beschrieben in der DE-A-2128258 . Die Synthese geht aus von racemischem
Figure 00030002
das zunächst durch Umsetzung mit optisch aktiven Weinsäurederivaten in die optischen Antipoden gespalten wird und anschließend reduziert und katalytisch entbenzyliert wird, Die Synthese erfordert eine Vielzahl von Schritten, die dreimalige Umkristallisation sowie den Einsatz optisch aktiver Hilfsreagentien. Schließlich fällt das unerwünschte (S)-Enantiomer zwangsläufig als Nebenprodukt an.The Production of the R - (-) - Enantiomer of Albuterol (Salbutamol)
Figure 00030001
is described in the DE-A-2128258 , The synthesis is based on racemic
Figure 00030002
which is first split into the optical antipodes by reaction with optically active tartaric acid derivatives and then reduced and catalytically debenzylated. The synthesis requires a large number of steps, the recrystallization three times and the use of optically active auxiliary reagents. Finally, the undesired (S) enantiomer is inevitably a by-product.

Ähnlich erfolgt die optische Spaltung des Cimaterols mit Hilfe optisch aktiver Weinsäurederivate ( EP-A-0455155 ).Similarly, the optical cleavage of the cimaterol takes place with the help of optically active tartaric acid derivatives ( EP-A-0455155 ).

Die DE-A-2345442 beschreibt ebenfalls die Herstellung optisch aktiver ß-Agonisten durch fraktionierte Kristallisation eines Gemisches diasteromerer Salze mit optisch aktiven Säuren oder durch Säulenchromatographie an optisch aktiven Trägermaterialien.The DE-A-2345442 also describes the preparation of optically active β-agonists by fractional crystallization of a mixture of diasteromeric salts with optically active acids or by column chromatography on optically active carrier materials.

Allen Verfahren, die auf der Spaltung eines Racemates beruhen, ist gemeinsam, dass das unerwünschte Enantiomer als Nebenprodukt der Spaltung anfällt.All procedures based on the split of a racemate, is common that the undesired enantiomer is a by-product of the cleavage.

KR-B-ß306944 beschreibt die Herstellung des racemischen Clenbuterols.KR-B-ß306944 describes the production of racemic clenbuterol.

Vela J, Yanes E.G., Stalcup A.M., Fresenius J. Anal. Chem. 2001 Feb.; 369 (3-4): 21 2-9 beschreiben die Isolierung und quantitative Bestimmung von Clenbuterol-, Salbutamol- and Tulobuterol-Enantiomeren durch Kapillar-Elektrophorese. Das Verfahren ist für größere Maßstäbe ungeeignet.Vela J, Yanes E.G., Stalcup A.M., Fresenius J. Anal. Chem. 2001 Feb .; 369 (3-4): 21 2-9 describe the Isolation and quantitative determination of clenbuterol, salbutamol and tulobuterol enantiomers Capillary electrophoresis. The process is unsuitable for larger scales.

Kim K.H., Kim H.J., Jeun E.Y., Seo S.H., Hong S.P., Kang J.S., Youm J.R. und Lee S.C., Arch. Pharm. Res. 2001 Aug; 24(4); 281-5 beschreiben ebenfalls die chirale Trennung von β2-Agonisten durch Kapillar-Elektrophorese unter Verwendung von Hydroxypropyl-alphacyclodextrin als chiralen Selektor.Kim K.H., Kim H.J., Jeun E.Y., Seo S.H., Hong S.P., Kang J.S., Youm J.R. and Lee S.C., Arch. Pharm. Res. 2001 Aug; 24 (4); 281-5 also describe chiral separation of β2 agonists by capillary electrophoresis using hydroxypropyl-alphacyclodextrin as a chiral selector.

Abou-Basha L.I. und Aboul-Enein H.Y., Biomed. Chromatogr. 1996 März-April; 10(2): 69-72 beschreiben die direkte enantioselektive Trennung von Clenbuterol durch chirale HPLC in biologischen Flüssigkeiten.Abou-Basha L.I. and Aboul-Enein H.Y., Biomed. Chromatogr. 1996 March-April; 10 (2): 69-72 describe the direct enantioselective separation of Clenbuterol by chiral HPLC in biological fluids.

Ein weiterer synthetischer Zugang zu optisch aktiven Ethanolaminen ist beschrieben in der US 60691 76 , Dort werden eine Umsetzung von optisch aktiven Mandelsäure-Derivaten zu Amiden und die anschließende Reduktion zu den Ethanolaminen beschrieben. Auch diese Syntheseroute erfordert jedoch einen Reduktionsschritt in Gegenwart bestimmter Reduktionsreagentien.Another synthetic approach to optically active ethanolamines is described in US 60691 76 There, a conversion of optically active mandelic acid derivatives to amides and the subsequent reduction to the ethanol amines are described. However, this synthetic route also requires a reduction step in the presence of certain reducing agents.

Es besteht allgemein bei vielen Herstellern pharmazeutischer Wirkstoffe die Vorgabe, im Falle des Vorliegens chiraler Zentren im Wirkstoff, die optischen Antipoden nur einzeln in Form der enantiomerenreinen Verbindungen zur Marktreife zu entwickeln. Insbesondere bestand bei den als β-2-Sympathomimetika wirksamen Ethanolaminen der Wunsch nach einem einfachen und universal anwendbaren Zugang zu den bevorzugten enantiomerenreinen Verbindungen, insbesondere den (R)-Enantiomeren. Der Zugang sollte gleichzeitig eine hohe Ausbeute des gewünschten Enantiomers ergeben, auf den Einsdtz teurer chiraler Chromatographie-Säulen und den Einsatz teurer Reduktionsmittel verzichten und nicht zur Bildung großer Mengen von unerwünschten Nebenprodukten führen.It is common to many manufacturers active pharmaceutical ingredients the default, if available chiral centers in the active substance, the optical antipodes only individually to develop to market maturity in the form of enantiomerically pure compounds. In particular, there were as β-2 sympathomimetics effective ethanolamines the desire for a simple and universal applicable access to the preferred enantiomerically pure compounds, especially the (R) -enantiomers. Access should be simultaneous a high yield of the desired Enantiomers result in the use of expensive chiral chromatography columns and avoid the use of expensive reducing agents and not for education greater Amounts of unwanted By-products.

Den Erfindern der vorliegenden Erfindung gelang es überraschend diese Aufgabe durch eine neue einfache Syntheseroute unter Verwendung eines durch eine asymmetrische Synthese gewonnenen optisch aktiven Zwischenproduktes zu lösen. Die gewünschten optisch aktiven, als pharmazeutische Wirkstoffe dienenden Verbindungen lassen sich aus den optisch aktiven Zwischenprodukten durch eine nukleophile Substitutionsreaktion herstellen. Den Erfindern gelang es weiterhin neue optisch aktive Zwischenprodukte zur Herstellung der β-Agonisten sowie ein Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Zwischenprodukte bereitzustellen, Aus den optisch aktiven Zwischenprodukten lassen sich enantiomerenreine β-Agonisten, wie insbesondere (R)-Clenbuterol in hohen Ausbeuten, ohne den Einsatz teurer chiraler Chromatographie-Säulen oder teurer Reduktionsmittel und ohne die Bildung großer Mengen von unerwünschten Nebenprodukten herstellen, Die enantiomerenreinen Formen der β- Agonisten am Beispiel von (R)-Clenbuterol zeigen eine Steigerung der Wirkung zur Erweiterung der Bronchien bzw. neue Eigenschaften bezüglich ihrer Wirkung. Bei dem Verfahren der Erfindung kommen weder Schwermetall-Katalysatoren noch die Umwelt stark belastende Chemikalien zum Einsatz. Eine extensive Nutzung organischer Lösungsmittel ist nicht notwendig.The inventors of the present invention succeeded surprisingly using this task through a new simple synthesis route one optically active obtained by an asymmetric synthesis To solve intermediate product. The desired optically active compounds serving as active pharmaceutical ingredients can be from the optically active intermediates by a produce nucleophilic substitution reaction. The inventors succeeded it continues to manufacture new optically active intermediates the β-agonists as well as a To provide processes for producing the optically active intermediates, The optically active intermediates can be used to produce enantiomerically pure β-agonists, such as in particular (R) -Clenbuterol in high yields without the use expensive chiral chromatography columns or expensive reducing agents and without the formation of great ones Amounts of unwanted Produce by-products, The enantiomerically pure forms of β-agonists using the example of (R) -Clenbuterol show an increase in the effect of enlargement of the bronchi or new properties regarding their effects. In which Processes of the invention do not come with heavy metal catalysts chemicals that pollute the environment. An extensive one Use of organic solvents is not necessary.

Die vorliegende Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel (1)

Figure 00060001
worin
R1 eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sein kann,
R2 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituiertem Alkyl besteht, und
R3 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus -O- und -NH- enthalten kann,
oder Salzen davon bereit, dassThe present invention thus provides a process for the preparation of optically active compounds of the formula (1)
Figure 00060001
wherein
R 1 is an aromatic or heteroaromatic group which can be optionally substituted,
R 2 is selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted alkyl, and
R 3 is an optionally substituted alkyl group which may optionally contain one or more groups selected from -O- and -NH-,
or salts ready for that

  • (a) die Umsetzung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (II)
    Figure 00060002
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind und X eine konventionelle Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00070001
    worin R3 wie oben definiert ist, umfasst, oder
    (a) the reaction of an optically active compound of the formula (II)
    Figure 00060002
    wherein R 1 and R 2 are as defined above and X is a conventional leaving group with a compound of the formula (III)
    Figure 00070001
    wherein R 3 is as defined above, or
  • (b) die Umsetzung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00070002
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (V) R3-X (V) worin X und R3 wie oben definiert sind, umfasst.
    (b) the reaction of an optically active compound of the formula (IV)
    Figure 00070002
    wherein R 1 and R 2 are as defined above, with a compound of formula (V) R 3 -X (V) wherein X and R 3 are as defined above.

Da die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen in beiden Varianten (a) und (b) von optisch aktiven Verbindungen der Formeln (II) und (IV) ausgeht und die Substituenten am markierten Kohlenstoffatom während der nukleophilen Substitutionsreaktion im wesentlichen keiner Veränderung der Konfiguration unterliegen, werden mit dem erfindungsgemäßen Verfahren optisch aktive Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt. D.h., dass nicht-racemische Mischungen der Verbindungen der Formel (I), insbesondere auch enantiomerenreine Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt werden, deren Lösungen die Polarisationsebene von durchtretendem linear polarisiertem Licht drehen. Da, wie unten beschrieben die Synthese der optisch aktiven Zwischenprodukte der Formeln (II) und (IV) nahezu 100 % stereoselektiv verläuft, werden die Alkohole mit hohen ee-Werten erhalten (ee = enantiomeric excess). Der Enantiomerenüberschuß (ee) ist definiert als der Absolutbetrag der prozentualen Mengen beider Enantiomere im Produktgemisch:

Figure 00080001
mit R = Menge der (R)-Form und S = Menge der (S)-Form, d.h. ee = 0 für das Racemat und ee = 1 00 % für die reine (R)- oder (S)-Form. Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen optisch aktiven Verbindungen weisen somit einen ee von mehr als 0 auf, Im Allgemeinen betragen die Enantiomerenüberschüsse der nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten optisch aktiven Verbindungen mehr als 50 %, bevorzugt mehr als 80 %, bevorzugter mehr als 90 noch bevorzugter mehr als 95 % und in den meisten Fällen mehr als 98 % bis 100%. Bevorzugt weisen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen einen Überschuß, wie zuvor beschrieben, des (R)-Enantiomeren (Konfiguration am markierten Kohlenstoffatom) auf.Since the preparation of the compounds according to the invention in both variants (a) and (b) starts from optically active compounds of the formulas (II) and (IV) and the substituents on the labeled carbon atom during the nucleophilic substitution reaction are essentially not subject to any change in configuration, with the process of the invention provides optically active compounds of the formula (I). This means that non-racemic mixtures of the compounds of the formula (I), in particular also enantiomerically pure compounds of the formula (I) are provided, the solutions of which rotate the plane of polarization of transmitted linearly polarized light. Since, as described below, the synthesis of the optically active intermediates of formulas (II) and (IV) is almost 100% stereoselective, the alcohols with high ee values are obtained (ee = enantiomeric excess). The enantiomeric excess (ee) is defined as the absolute amount of the percentages of both enantiomers in the product mixture:
Figure 00080001
with R = amount of the (R) shape and S = amount of the (S) shape, ie ee = 0 for the racemate and ee = 1 00% for the pure (R) or (S) shape. The optically active compounds obtained by the process of the invention thus have an ee of more than 0. In general, the enantiomeric excesses of the optically active compounds prepared by the process of the invention are more than 50%, preferably more than 80%, more preferably more than 90 more preferably more than 95% and in most cases more than 98% to 100%. The compounds prepared according to the invention preferably have an excess, as described above, of the (R) -enantiomer (configuration on the labeled carbon atom).

R1 ist eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sein kann, Bevorzugt ist die aromatische oder heteroaromatische Gruppe substituiert, besonders bevorzugt mit ein bis drei Substituenten. Die aromatische Gruppe schließt aromatische Gruppen mit bevorzugt bis zu 15 Kohlenstoffatomen ein, wobei die Kohlenstoffatome der Substituenten eingeschlossen sind. Bevorzugt ist die aromatische Gruppe Phenyl, das bevorzugt 1 bis 3 Substituenten aufweist. Die heteroaromatische Gruppe ist bevorzugt eine 5- oder 6-gliedrige aromatische Gruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenstoffatome der Substituenten eingeschlossen sind, und die mindestens ein Heteroatom, bevorzugt Stickstoff aufweist, Bevorzugt ist Pyridyl, besonders bevorzugt 2- Pyridyl:

Figure 00090001
R 1 is an aromatic or heteroaromatic group which may optionally be substituted. The aromatic or heteroaromatic group is preferably substituted, particularly preferably with one to three substituents. The aromatic group includes aromatic groups preferably having up to 15 carbon atoms, including the carbon atoms of the substituents. The aromatic group is preferably phenyl, which preferably has 1 to 3 substituents. The heteroaromatic group is preferably a 5- or 6-membered aromatic group with up to 15 carbon atoms, the carbon atoms of the substituents being included, and which has at least one heteroatom, preferably nitrogen. Pyridyl, particularly preferably 2-pyridyl, is preferred:
Figure 00090001

Die Substituenten der aromatischen und der heteroaromatischen Gruppen werden bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Amino, wie Amino, Mono- oder Dialkylamino, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, wie Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl etc., und gegebenenfalls substituiertem Hydroxy, wie zum Beispiel Hydroxy, Alkoxy, besteht. Alkyl in der Definition für R1 steht in der vorliegenden Erfindung für geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit bevorzugt bis zu 12, bevorzugter bis zu 1 0 besonders bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl etc. Dies gilt auch für die Alkylanteile in Mono- oder Dialkylamino, Halogenalkyl etc.The substituents of the aromatic and the heteroaromatic groups are preferably selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, optionally substituted amino such as amino, mono- or dialkylamino, optionally substituted alkyl such as alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl etc. and optionally substituted hydroxy, such as hydroxy, alkoxy. Alkyl in the Definition for R 1 in the present invention stands for straight-chain or branched-chain alkyl groups with preferably up to 12, more preferably up to 10, particularly preferably up to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl etc. This also applies to the alkyl moieties in mono- or Dialkylamino, haloalkyl etc.

Die aromatische Gruppe schließt auch benzokondensierte di- oder tricyclische Verbindungen ein, die ein oder mehrere Heteroatome, insbesondere Stickstoff aufweisen können. Ebenso schließt die heteroaromatische Gruppe di- oder tricyclische kondensierte Ringsysteme ein.The aromatic group also closes benzo-fused di- or tricyclic compounds, a or can have several heteroatoms, in particular nitrogen. As well includes the heteroaromatic group condensed di- or tricyclic Ring systems.

R2 wird aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituiertem Alkyl besteht. Alkyl in der Definition für R2 steht in der vorliegenden Erfindung für geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit bevorzugt bis zu 1 2, bevorzugter bis zu 10 besonders bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl etc. Bevorzugt ist R2 Wasserstoff oder Ethyl, besonders bevorzugt ist R2 Wasserstoff, R3 steht in der vorliegenden Erfindung für eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, die gegebenenfalls eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus -O- und -NH- enthalten kann. Alkyl in der Definition für R3 steht in der vorliegenden Erfindung für geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit bevorzugt bis zu 1 2, bevorzugter bis zu 10 besonders bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist verzweigtes C3-C6 Alkyl, wie Isopropyl, sek.-Butyl, tert. Butyl, tert.-Pentyl. Alkyl kann substituiert sein, wobei ein bis drei Substituenten bevorzugt sind. Liegen Substituenten vor, beträgt die Anzahl der Kohlenstoffatome bevorzugt insgesamt bis zu 24.R 2 is selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted alkyl. In the present invention, alkyl in the definition of R 2 stands for straight-chain or branched-chain alkyl groups with preferably up to 1 2, more preferably up to 10, particularly preferably up to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl etc. R 2 is preferably hydrogen or ethyl R 2 is particularly preferably hydrogen, R 3 in the present invention represents an optionally substituted alkyl group which may optionally contain one or more groups selected from -O- and -NH-. In the present invention, alkyl in the definition of R 3 stands for straight-chain or branched-chain alkyl groups with preferably up to 1 2, more preferably up to 10, particularly preferably up to 6 carbon atoms. Branched C 3 -C 6 alkyl, such as isopropyl, sec-butyl, tert is particularly preferred. Butyl, tert-pentyl. Alkyl can be substituted, with one to three substituents being preferred. If there are substituents, the total number of carbon atoms is preferably up to 24.

Der Fall, dass R2 und R3 substituierte Alkylgruppen darstellen, soll auch den Fall einschließen, bei dem R2 und R3 gemeinsam eine α,ω-Alkandiylgruppe, wie insbesondere Tetramethylen bilden, so dass sich Strukturen der folgenden Formel ergeben;

Figure 00100001
The case in which R 2 and R 3 represent substituted alkyl groups is also intended to include the case in which R 2 and R 3 together form an α, ω-alkanediyl group, such as in particular tetramethylene, so that structures of the following formula result;
Figure 00100001

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung stellt R1 eine Gruppe der Formel (VI) dar;

Figure 00100002
worin
A N oder CR4 ist, worin
R4 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff und Halogen besteht,
R5 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Amino, wie Amino, Mono- oder Dialkylamino, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, wie Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, und gegebenenfalls substituiertem Hydroxy, wie Alkoxy, besteht, oder
R4 und R5 gemeinsam einen zweiwertigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu vier Kohlenstoffatomen bilden, der durch Oxo substituiert sein kann und der eine Gruppe – NH- aufweisen kann,
R6 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem Amino, wie Amino, Mono- oder Dialkylamino, und gegebenenfalls substituiertem Hydroxy, wie Alkoxy, besteht,
R' aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Amino, wie Amino, Mono- oder Dialkylamino, gegebenenfalls substituiertem Alkyl, wie Halogenalkyl, Hydrxyalkyl etc., und gegebenenfalls substituiertem Hydroxy, wie Alkoxy, besteht,
B N oder CR8 ist, worin
R8 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff und Halogen besteht, oder
R7 und R8 gemeinsam einen zweiwertigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu vier Kohlenstoffatomen bilden, der durch Oxo substituiert sein kann und der eine Gruppe – NH- aufweisen kann,
Alkyl in den obigen Definitionen für R5 bis R7 steht in der vorliegenden Erfindung für geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit bevorzugt bis zu 12, bevorzugter bis zu 10 besonders bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl etc. Dies gilt auch für die Alkylanteile in Dialkylamino, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy etc.In a preferred embodiment of the process of the present invention, R 1 represents a group of formula (VI);
Figure 00100002
wherein
Is AN or CR 4 , wherein
R 4 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen,
R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, optionally substituted amino, such as amino, mono- or dialkylamino, optionally substituted alkyl, such as alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, and optionally substituted hydroxy, such as alkoxy , or
R 4 and R 5 together form a divalent, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with up to four carbon atoms, which can be substituted by oxo and which can have a group - NH -,
R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino, such as amino, mono- or dialkylamino, and optionally substituted hydroxy, such as alkoxy,
R 'is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, optionally substituted amino such as amino, mono- or dialkylamino, optionally substituted alkyl such as haloalkyl, hydroxyalkyl etc. and optionally substituted hydroxy such as alkoxy .
Is BN or CR 8 , wherein
R 8 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen, or
R 7 and R 8 together form a divalent, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with up to four carbon atoms, which can be substituted by oxo and which can have a group - NH -,
Alkyl in the above definitions for R 5 to R 7 in the present invention stands for straight-chain or branched-chain alkyl groups with preferably up to 12, more preferably up to 10, particularly preferably up to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl etc. This also applies to the alkyl moieties in dialkylamino, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy etc.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung ist A CR4 und B CR8, worin R4 und R8 jeweils Wasserstoff sind.In a further preferred embodiment of the method of the invention, A is CR 4 and B CR 8 , wherein R 4 and R 8 are each hydrogen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung werden in der Gruppe der Formel (VI) R5 und R7 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Hydroxyalkyl, bevorzugt Alkyl mit ein bis drei Hydroxygruppen, bevorzugter Hydroxy(C1-C6)alkyl, wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl etc., Halogenalkyl, bevorzugt Alkyl mit mindestens einem bis drei Halogenatom, bevorzugter Mono- bis Perhalogen(C1-C6)alkyl, wie Trifluormethyl etc., Dialkylaminocarbonyloxy, bevorzugt Di(C1-C6)alkylaminocarbonyloxy wie Dimethylaminocarbonyloxy etc., Arylcarbonyloxy, bevorzugt ggf. substituiertes Phenylcarbonyloxy, wie 4-Methylphenylcarbonyloxy etc., Ureido und Alkanoylamino, bevorzugt (C1-C6)Alkanoylamino, wie Formylalkanoylamino, besteht, und/oder
R5 und R4 und/oder R7 und R8 bilden einen zweiwertigen Rest der Formel

Figure 00120001
In a further preferred embodiment of the process of the invention, in the group of the formula (VI) R 5 and R 7 are selected independently of one another from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, preferably alkyl having one to three hydroxy groups, preferred hydroxy (C1-C6) alkyl, such as hydroxymethyl, hydroxyethyl etc., haloalkyl, preferably alkyl having at least one to three halogen atoms, more preferred mono- to perhalo (C1-C6) alkyl, such as trifluoromethyl etc., dialkylaminocarbonyloxy, preferably di (C1 -C6) alkylaminocarbonyloxy such as dimethylaminocarbonyloxy etc., arylcarbonyloxy, preferably optionally substituted phenylcarbonyloxy, such as 4-methylphenylcarbonyloxy etc., ureido and alkanoylamino, preferably (C1-C6) alkanoylamino, such as formylalkanoylamino, and / or
R 5 and R 4 and / or R 7 and R 8 form a divalent radical of the formula
Figure 00120001

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird R6 aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Amino und Hydroxy besteht.In a further preferred embodiment of the method of the invention, R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, amino and hydroxy.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung Verfahren ist R2 Wasserstoff.In a further particularly preferred embodiment of the process of the invention process, R 2 is hydrogen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung ist R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer aromatischen und/oder heterocyclischen Gruppe, die gegebenenfalls substituiert sein können, und Hydroxy besteht, aufweisen kann, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls eine oder mehrere Gruppen -O- und/oder -NH- enthalten kann. Besonders bevorzugt ist R3 eine verzweigte Alkylgruppe mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, insbesondere Isopropyl und tert.-Butyl.In a further preferred embodiment of the process of the invention, R 3 is a straight-chain or branched alkyl group which optionally has one or more substituents selected from the group consisting of an aromatic and / or heterocyclic group which may optionally be substituted and hydroxyl, and where the alkyl group may optionally contain one or more groups -O- and / or -NH-. R 3 is particularly preferably a branched alkyl group having three to six carbon atoms, in particular isopropyl and tert-butyl.

Wie oben bereits dargelegt handelt es sich bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen um optisch aktive Verbindungen, d.h., dass nicht-racemische Mischungen und insbesondere enantiomerenreine Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt werden, deren Lösungen die Polarisationsebene von durchtretendem linear polarisiertem Licht drehen, Dabei weisen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen im Falle, dass A CR4 und B CR8 ist, am markierten Kohlenstoffatom bevorzugt die (R)-Konfiguration mit einem Enantiomerenüberschuss (ee) von größer 0, bevorzugt mehr als 50 bevorzugter mehr als 80 %, noch bevorzugter mehr als 90 % am meisten bevorzugt mehr als 95 % und bis > 98 % bis 100 % auf.As already explained above, the compounds prepared according to the invention are optically active compounds, that is to say that non-racemic mixtures and in particular enantiomerically pure compounds of the formula (I) are provided, the solutions of which rotate the plane of polarization of transmitted linearly polarized light In the case that A is CR 4 and B is CR 8 , compounds produced according to the invention preferably have the (R) configuration on the labeled carbon atom with an enantiomeric excess (ee) of greater than 0, preferably more than 50, more preferably more than 80%, even more preferably more than 90% most preferably more than 95% and up to> 98% to 100%.

Die Konfiguration am markierten Kohlenstoffatom wird nach den Regeln von Cahn, Ingold und Prelog bestimmt, Dabei werden zunächst alle vier Liganden des markierten Kohlenstoffatoms bestimmt (Regel 1), dann werden den Liganden die Prioritäten zugewiesen, indem man die Atome betrachtet, die direkt an das markierte Kohlenstofffatom gebunden sind. Je höher die Ordnungszahl, desto höher ist die Priorität. Bei gleichartigen Atomen wird jeder Ligand soweit verfolgt, bis ein Unterschied festgestellt wird (Regel 2). Dann wird das Molekül so im Raum orientiert, dass die Gruppe mit der geringsten Priorität vom Betrachter wegweist (Regel 3) und schließlich verfolgt man die übrigen drei Gruppen in der Reihenfolge von der höchsten zur niedrigsten Priorität. Geht der Weg rechtsherum (im Uhrzeigersinn), ist die absolute Konfiguration (R). Geht der Weg linksherum, ist die absolute Konfiguration (S) (Regel 4). Dies ist für das erfindungsgemäß bevorzugt hergestellte (R)-Clenbuterol im folgenden gezeigt:

Figure 00140001
The configuration on the labeled carbon atom is determined according to the rules of Cahn, Ingold and Prelog, first all four ligands of the labeled carbon atom are determined (rule 1), then the ligands are assigned the priorities by looking at the atoms that are directly attached to the marked carbon atom are bound. The higher the atomic number, the higher the priority. With identical atoms, each ligand is followed until a difference is found (Rule 2). Then the molecule is oriented in space so that the group with the lowest priority points away from the viewer (rule 3) and finally the other three groups are followed in order from highest to lowest priority. If the path goes to the right (clockwise), the absolute configuration is (R). If the path goes left, the absolute configuration is (S) (Rule 4). This is shown below for the (R) -clenbuterol preferably produced according to the invention:
Figure 00140001

Im Falle, dass A oder B in der Gruppe der Formel (VI) N sind, kehrt sich die Konfiguration im allgemeinen um, so dass das markierte Kohlenstoffatom die (S)-Konfiguration bevorzugt mit einem Enantiomerenüberschuss (ee) von mehr als 80 % aufweist, In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung dient das Verfahren zur Herstellung von (R)-Clenbuterol mit einem Enantiomerenüberschuss (ee) von mehr als 80 %, bevorzugt mehr als 90 %, noch bevorzugter mehr als 95 % und am meisten bevorzugt mehr als 98 %.In the event that A or B in the group of formula (VI) is N, the configuration is generally reversed so that the labeled carbon atom preferably overlaps the (S) configuration with an enantiomer shot (ee) of more than 80%, In a preferred embodiment of the process of the invention, the process is used to produce (R) -clenbuterol with an enantiomeric excess (ee) of more than 80%, preferably more than 90%, more preferably more than 95% and most preferably more than 98%.

Die obigen Verfahren (a) und (b) zur Herstellung der optisch aktiven Alkoholen der Formel (I) werden in an sich bekannter Weise, wie für nukleophile Substitutionsreaktionen üblich, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Amins der Formel (III) (Variante (a)) oder der Verbindung der Formel (V) (Variante (b)), gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen von bis zu 150 °C durchgeführt werden. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und die Isolierung der Verbindung der Formel (I) erfolgt auf übliche Weise.Methods (a) and (b) above for the preparation of the optically active alcohols of the formula (I) are described in in a manner known per se, as for nucleophilic substitution reactions usually carried out. The Implementation is conveniently carried out in one solvent or in an excess of the amine of the formula (III) (variant (a)) or of the compound of the formula (V) (Variant (b)), optionally in the presence of a catalyst. The reaction can take place at room temperature or at elevated temperatures up to 150 ° C carried out become. Working up the reaction mixture and isolation the compound of formula (I) is carried out in the usual way.

Erfindungsgemäß bevorzugt werden die optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) nach Variante (a) hergestellt.According to the invention, they are preferred optically active compounds of formula (I) according to variant (a).

Die nukleophile Substitutionsreaktion zur Herstellung der optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) verläuft im wesentlichen unter Beibehaltung der Konfiguration am asymmetrischen Kohlenstoffatom der optisch aktiven Verbindungen der Formeln (II) und (IV), d.h. die optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) werden im wesentlichen mit den gleichen optischen Reinheiten erhalten, wie die der eingesetzten optisch aktiven Verbindungen der Formeln (II) und (IV).The nucleophilic substitution reaction for the preparation of the optically active compounds of formula (I) proceeds essentially while maintaining the configuration on the asymmetric carbon atom the optically active compounds of formulas (II) and (IV), i.e. the optically active compounds of formula (I) are essentially obtained with the same optical purities as those used optically active compounds of the formulas (II) and (IV).

Für die Ausgangsverbindungen der Formeln (II) bis (V) kann bezüglich bevorzugter Definitionen der Substituenten R1, R2 und R3 zu den obigen Erläuterungen für die optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) verwiesen werden.For the starting compounds of the formulas (II) to (V), with regard to preferred definitions of the substituents R 1 , R 2 and R 3 , reference can be made to the above explanations for the optically active compounds of the formula (I).

X stellt eine konventionelle Abgangsgruppe dar. Eine konventionelle Abgangsgruppe wie sie von der Definition für X erfindungsgemäß umfasst sein soll, schließt konventionelle Abgangsgruppen in nucleophilen Substitutionsreaktionen ein (Synonyme sind austretende Gruppe, nucleofuge Gruppe oder „leaving group"). Bevorzugt handelt es sich um solche mit einem geringen sterischen Anspruch. Die Abgangsgruppe wird bevorzugt ausgewählt aus Halogenen, wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Methansulfonyl, Trifluormethansulfonyl (Triflat), Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkanoyloxy, wie Formlat, Acetat, etc. Besonders bevorzugt ist die Abgangsgruppe X ein Halogenatom, am meisten bevorzugt Chlor oder Brom.X represents a conventional leaving group A conventional leaving group as defined by for X according to the invention is supposed to be conventional leaving groups in nucleophilic substitution reactions a (synonyms are leaving group, nucleofuge group or “leaving group "). Preferred are those with a low steric requirement. The leaving group is preferably selected from halogens, such as fluorine, Chlorine, bromine and iodine, methanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl (triflate), Hydroxy, cyano, alkoxy, alkanoyloxy, such as formlate, acetate, etc. Especially preferably the leaving group X is a halogen atom, most preferred Chlorine or bromine.

Salze der erfindungsgemäß hergestellten optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) schließen insbesondere Säureadditionssalze ein. Als Säuren eignen sich im allgemeinen anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfonsäuren mit C1-C4-Alkylresten oder Arylresten wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, Besonders bevorzugt ist Salzsäure. Hydrochloride, Sulfate, Salze mit Carbonsäuren, wie Acetat, etc. sind somit am meisten bevorzugt. Die Herstellung der Salze aus den neutralen Verbindungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen, wie z.B, durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in Lösungen der neutralen Verbindungen in organischen Lösungsmitteln.Salts of the optically active compounds of the formula (I) prepared in accordance with the invention include, in particular, acid addition salts. In general, suitable acids are inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or organic carboxylic acids with one to six carbon atoms, optionally substituted by fluorine, chlorine and / or bromine such as acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid or propionic acid, or sulfonic acids with C 1- C 4 -alkyl radicals or aryl radicals such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid, hydrochloric acid is particularly preferred. Hydrochlorides, sulfates, salts with carboxylic acids such as acetate, etc. are thus most preferred. The salts can be prepared from the neutral compounds in a manner known per se, for example by introducing hydrogen chloride gas into solutions of the neutral compounds in organic solvents.

β-2-Sympathomimetika oder Salze davon, die beispielsweise nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden können, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:β-2-sympathomimetic or salts thereof, for example by the process according to the invention for the preparation of the optically active compounds of the formula (I) can be made are listed in the following table:

Figure 00170001
Figure 00170001

Figure 00180001
Figure 00180001

Figure 00190001
Figure 00190001

Figure 00200001
Figure 00200001

Figure 00210001
Figure 00210001

Figure 00220001
Figure 00220001

Figure 00230001
Figure 00230001

Figure 00240001
Figure 00240001

Besonders bevorzugt wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) die (R)-Form des Clenbuterols oder Salze davon, insbesondere das Hydrochlorid davon hergestellt.Is particularly preferred after method according to the invention for the preparation of the optically active compounds of the formula (I) the (R) form of clenbuterol or salts thereof, especially that Hydrochloride made of it.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung erfolgt die Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln (II) und (IV) oder Salzen davon durch asymmetrische Reduktion einer Verbindung der Formel (VII)

Figure 00250001
worin R1 und R2 wie oben definiert sind, und R9 X oder -NH2 ist, worin X wie oben definiert ist.In a preferred embodiment of the process of the invention, the intermediates of the formulas (II) and (IV) or salts thereof are prepared by asymmetrically reducing a compound of the formula (VII)
Figure 00250001
wherein R 1 and R 2 are as defined above, and R 9 is X or -NH 2 , wherein X is as defined above.

Die genannte asymmetrische Reduktion kann die chemische Reduktion beispielsweise mit chiralen Reduktionsmitteln einschließen, bevorzugt ist jedoch im Hinblick auf die Aufgabenstellung der Erfindung die enzymatische Reduktion der Ketone der Formel (VII). Besonders bevorzugt erfolgt die enzymatische Reduktion der Ketone der Formel (VII) in Gegenwart einer Alkohol-Dehydrogenase und NADH zu den Verbindungen der Formeln (II) und (IV).The asymmetric reduction mentioned chemical reduction, for example with chiral reducing agents lock in, is preferred, however, with regard to the object of the invention the enzymatic reduction of the ketones of the formula (VII). Especially the enzymatic reduction of the ketones of the formula is preferably carried out (VII) in the presence of an alcohol dehydrogenase and NADH to the compounds of Formulas (II) and (IV).

Die Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel (VIII)

Figure 00250002
worin
R1 eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sein kann,
R2 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituiertem Alkyl besteht, und
R9 X oder -NH2 ist, worin X eine konventionelle Abgangsgruppe ist,
oder deren Salze, dass die asymmetrische Reduktion einer Verbindung der Formel (VII)
Figure 00260001
worin R1 und R2 wie oben definiert sind, und R3 X oder -NH2 ist, worin X wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Alkohol-Dehydrogenase und NADH umfasst.The invention thus also relates to a process for the preparation of optically active compounds of the formula (VIII)
Figure 00250002
wherein
R 1 is an aromatic or heteroaromatic group which can be optionally substituted,
R 2 is selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted alkyl, and
R 9 is X or -NH 2 , where X is a conventional leaving group,
or their salts that the asymmetric reduction of a compound of formula (VII)
Figure 00260001
wherein R 1 and R 2 are as defined above, and R 3 is X or -NH 2 , wherein X is as defined above, in the presence of an alcohol dehydrogenase and NADH.

Hinsichtlich der bevorzugten Bedeutungen der Reste R1 und R2 kann zu den obigen Ausführungen zu den Verbindungen der Formel (I) verwiesen werden.With regard to the preferred meanings of the radicals R 1 and R 2 , reference can be made to the above statements regarding the compounds of the formula (I).

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln (II) und (IV) bzw. (VIII) werden diese in der Form erhalten, dass das markierte Kohlenstoffatom in den genannten Verbindungen die (R)-Konfiguration mit einem Enantiomerenüberschuss (ee) von mehr als 50 %, bevorzugter mehr als 80 %, noch bevorzugter mehr als 90 %, noch bevorzugter mehr als 95 % und am meisten bevorzugt mehr als 98 % bis zu 100 % aufweist, ohne das eine Trennung der Enantiomere durch konventionelle optische Spaltung erforderlich wäre.In a particularly preferred embodiment of the method according to the invention for the preparation of the intermediates of the formulas (II) and (IV) or (VIII) these are obtained in the form that the labeled carbon atom in the compounds mentioned the (R) configuration with an enantiomeric excess (ee) more than 50%, more preferably more than 80%, even more preferred more than 90%, more preferably more than 95% and most preferred has more than 98% up to 100% without separation of the enantiomers would be required by conventional optical splitting.

X stellt eine konventionellen Abgangsgruppe dar, wie sie oben bereits für die Verbindungen der Formel (II) definiert wurde. Hinsichtlich der bevorzugten Ausführungsformen für X kann somit zu den vorstehenden Erläuterungen im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel (II) verwiesen werden. Die Abgangsgruppe wird also bevorzugt ausgewählt aus Halogenen, wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Methansulfonyl, Trifluormethansulfonyl (Triflat), Hydroxy, Cyano, Alkoxy, Alkanoyloxy, wie Acetat, etc. Besonders bevorzugt ist die Abgangsgruppe ein Halogenatom, am meisten bevorzugt Chlor oder Brom. X ist somit bevorzugt Chlor oder Brom.X represents a conventional leaving group as already mentioned above for the compounds of formula (II) has been defined. With regard to the preferred embodiments for X can thus to the above explanations in connection with the compounds of formula (II). The leaving group is therefore preferably selected from halogens, such as fluorine, Chlorine, bromine and iodine, methanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl (triflate), Hydroxy, cyano, alkoxy, alkanoyloxy, such as acetate, etc. Especially preferably the leaving group is a halogen atom, most preferred Chlorine or bromine. X is therefore preferably chlorine or bromine.

Salze der erfindungsgemäß hergestellten optisch aktiven Zwischenprodukte der Formel (II), sofern sie Aminogruppen enthält, sowie der Formeln (IV) bzw. (VIII) schließen insbesondere Säureadditionssalze ein, Als Säuren eignen sich somit im allgemeinen anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfonsäuren mit C1-C4-Alkylresten oder Arylresten wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure. Besonders bevorzugt ist Salzsäure als Hydrochloride.Salts of the optically active intermediates of the formula (II) prepared according to the invention, if they contain amino groups, and of the formulas (IV) and (VIII) include, in particular, acid addition salts. In general, inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfur are suitable as acids acid, or organic carboxylic acids with 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted by fluorine, chlorine and / or bromine, such as, for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid or propionic acid, or sulfonic acids with C 1 -C 4 -alkyl residues or aryl residues, such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, Benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid. Hydrochloric acid is particularly preferred as the hydrochloride.

Die enzymatische Reduktion der Ketone der Formel (VII) zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formeln (II) und (IV) bzw. (VIII) verläuft bevorzugt in Gegenwart einer Alkohol-Dehydrogenase (ADN) und NADH (Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid, reduzierte Form).The enzymatic reduction of the ketones of formula (VII) for the preparation of the intermediates according to the invention of the formulas (II) and (IV) or (VIII) preferably takes place in the presence an alcohol dehydrogenase (ADN) and NADH (nicotinamide adenine dinucleotide, reduced form).

Besonders bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren mit einer Alkohol-Dehydrogenase durchgeführt, die ausgewählt wird aus Alkohol-Dehydrogenase, die aus Rhodococcus erythropolis stammt und einer dieser entsprechenden, rekombinant hergestellten Alkohol- Dehydrogenase, Die Verwendung solcher Enzyme zur Reduktion von Ketonen ist an sich bekannt und wurde in der DE 4209022 beschrieben, Hinsichtlich der genauen Herstellbedingungen der Enzyme sowie der Reduktionsbedingungen kann daher auch zur DE 4209022 verwiesen werden. Allerdings werden bei den in der DE 4209022 beschriebenen Substraten ausschließlich Alkohole mit (S)-Konfiguration erhalten. Es war daher überraschend, dass es bei den erfindungsgemäß verwendeten Substraten der Formel (VII) praktisch nur zur Bildung von (R)-Alkoholen kommt. Erst aus diesem Grund war die Anwendung des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte und deren Verwendung bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) überhaupt erst möglich, da deren pharmakologisch bevorzugtes Enantiomer, das (R)-Isomere darstellt, Die ausschließlich auf die Herstellung der (S)-Alkohole gerichtete DE 4209022 lieferte somit keinen Hinweis auf ein Verfahren zur Herstellung von (R)-Enantiomeren.The process according to the invention is particularly preferably carried out with an alcohol dehydrogenase which is selected from alcohol dehydrogenase which originates from Rhodococcus erythropolis and one of these corresponding recombinantly produced alcohol dehydrogenase. The use of such enzymes for reducing ketones is known per se and was in the DE 4209022 described, With regard to the exact production conditions of the enzymes and the reduction conditions can therefore also DE 4209022 to get expelled. However, in the DE 4209022 described substrates only receive alcohols with (S) configuration. It was therefore surprising that the substrates of the formula (VII) used according to the invention practically only form (R) alcohols. It was only for this reason that it was only possible to use the process for the preparation of the intermediates according to the invention and their use in the preparation of the compounds of the formula (I), since their pharmacologically preferred enantiomer, which is the (R) -isomer, relates exclusively to the preparation the (S) alcohols DE 4209022 thus gave no indication of a process for the preparation of (R) -enantiomers.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) und (IV) bzw. (VIII) erfolgt die Umsetzung in Gegenwart von Alkohol-Dehydrogenase aus Rhodococcus erythropolis, die rekombinant hergestellt ist.In a preferred embodiment of the method according to the invention for the preparation of the compounds of the formula (II) and (IV) or (VIII) the reaction takes place in the presence of alcohol dehydrogenase from Rhodococcus erythropolis, which is produced recombinantly.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) und (IV) bzw. (VIII) kann vorteilhafterweise in einem kontinuierlichen Prozeß beispielsweise in einem Enzym-Membranreaktor oder in einem Zweiphasensystem durchgeführt werden, Die enantioselektive Reduktion kann mit dem Wildtypenzyrn und/oder rekombinant überexprimierten Enzymen stattfinden. Bevorzugt ist jedoch die extrazelluläre Umsetzung mit einem Zellrohextrakt.The manufacturing method according to the invention the compounds of formula (II) and (IV) or (VIII) can advantageously in a continuous process, for example in an enzyme membrane reactor or be performed in a two-phase system, The enantioselective Reduction can be overexpressed with the wild type enzyme and / or recombinantly Enzymes take place. However, extracellular conversion is preferred with a crude cell extract.

Die Enzyme werden zweckmäßig in der Form von Zellrohextrakten verwendet, die durch Nassvermahlung von Feuchtzellen eines rekombinanten Stammes, wie zum Beispiel eines E. coli Stammes bzw. des Wildtypstammes Rhodococcus erythropolis hergestellt werden. Aus 1 g Feuchtmasse lassen sich ca. 3 ml Rohextrakt erhalten. Die Aktivität dieser Präparation beträgt ca. 400 U/ml.The enzymes are useful in the Form of crude cell extracts used by wet grinding of Wet cells of a recombinant strain, such as one E. coli strain or the wild-type strain Rhodococcus erythropolis getting produced. Approx. 3 ml of crude extract can be made from 1 g of moist mass receive. The activity this preparation is approx. 400 U / ml.

Die Dehydrogenase-Konzentration kann in einem sehr weiten Bereich variiert werden. Sie ist abhängig von der Verfügbarkeit und spezifischen Aktivitäten der Dehydrogenasen sowie von der Art der Enzymzubereitung und der Reinheit des Enzyms. Vorzugsweise werden Enzymaktivitäten von mehr als 1 m U/mg Protein eingesetzt. Die Enzymkonzentration liegt vorzugsweise bei 0,05 bis 30 U/ml, besonders bevorzugt bei 0,1 bis 20 U/ml und ganz besonders bevorzugt bei 1 bis 10 U/ml. Besonders hervorgehoben seien Konzentrationen von 4 bis 8 U/ml.The dehydrogenase concentration can can be varied in a very wide range. It depends on of availability and specific activities the dehydrogenases and the type of enzyme preparation and Purity of the enzyme. Enzyme activities of more than 1 m U / mg protein used. The enzyme concentration is preferably at 0.05 to 30 U / ml, particularly preferably at 0.1 to 20 U / ml and very particularly preferably 1 to 10 U / ml. Particularly highlighted be concentrations of 4 to 8 U / ml.

Die Substrat(Keton)-Konzentration kann über weite Bereiche variiert werden. Die zu reduzierenden Ketone liegen im Reaktionssystem vorzugsweise in Konzentrationen von 0,1 bis 20 mMol/l, insbesondere von 1 bis mMol/l, ganz besonders bevorzugt von 3 bis 7 mMol/l und speziell hervorgehoben bei etwa 3,5 mMol/l.The substrate (ketone) concentration can about wide ranges can be varied. The ketones to be reduced are in the reaction system, preferably in concentrations of 0.1 to 20 mmol / l, in particular from 1 to mmol / l, very particularly preferred from 3 to 7 mmol / l and especially highlighted at about 3.5 mmol / l.

Die Konzentration des Coenzyms NADH ist ebenfalls weitgehend variabel. Das Enzym wird in Konzentrationen von vorzugsweise 10 1500 mu Mol/ml, besonders bevorzugt von 50 bis 500 mu Mol/ml und ganz =besonders bevorzugt von 150 bis 200 mu Mol/ml eingesetzt.The concentration of the coenzyme NADH is also largely variable. The enzyme is in concentrations of preferably 10 1500 mu mol / ml, particularly preferably from 50 to 500 mu mol / ml and very particularly preferably from 150 to 200 mu mol / ml used.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) und (IV) bzw. (VIII) kann bei Temperaturen von 0° bis 70°C, bevorzugt bei 20 bis 40°C, noch bevorzugter bei Raumtemperatur (25°C) durchgeführt werden, da das Enzym Alkohol Dehydrogenase EC 1.1.1.1, bevorzugt aus Rhodococcus erythropolis, vorteilhafterweise eine hohe Thermostabilität aufweist, Dies hat auch zu Folge, dass für einen gewünschten Umsatz weniger Enzym benötigt wird, wodurch Kosten gespart werden können. Auf aufwendige Kühlmaßnahmen kann verzichtet werden.The manufacturing method according to the invention of the compounds of formula (II) and (IV) or (VIII) can at temperatures from 0 ° to 70 ° C, preferred at 20 to 40 ° C, more preferably be carried out at room temperature (25 ° C) since the enzyme is alcohol Dehydrogenase EC 1.1.1.1, preferably from Rhodococcus erythropolis, advantageously has a high thermal stability, this also has Follow that for a desired one Sales less enzyme needed is, which can save costs. On complex cooling measures can be dispensed with.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) und (IV) bzw. (VIII) wird bevorzugt in wässriger Lösung bzw. Suspension durchgeführt, Die Zugabe des Ausgangsketons der Formel (VII) zum Reaktionssystem erfolgt zweckmäßig in einer Lösung eines polaren organischen Lösungsmittels, wie z.B. DMSO, so dass die Reaktion im allgemeinen in einer Mischung von Wasser und mindestens einem organischen Lösungsmittel verläuft.The manufacturing method according to the invention the compounds of formula (II) and (IV) or (VIII) is preferred in watery solution or suspension carried out, The addition of the starting ketone of formula (VII) to the reaction system expediently takes place in one solution a polar organic solvent, such as. DMSO, so the reaction is generally in a mixture of water and at least one organic solvent.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig unter Rühren.The implementation is conveniently under Stir.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) und (IV) bzw. (VIII) kann bei einem pH-Wert von etwa 6 bis 8, bevorzugt 6 bis 7, besonders bevorzugt etwa 6,5 durchgeführt werden, da die beteiligten Enzyme in diesem pH-Wert eine gute Aktivität und Stabilitätsmaximum aufweisen. Dies ist von Vorteil, da das verwendete Edukt der Formel (VII) bei diesem pH-Wert eine höhere Stabilität aufweisen, als bei höheren pH-Werten, die normalerweise in enzymatischen Reaktionen eingehalten werden müssen.The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formulas (II) and (IV) or (VIII) can be carried out at a pH of about 6 to 8, preferably 6 to 7, particularly preferably about 6.5, since those involved Enzymes in this pH have good activity and maximum stability. This is advantageous since the starting material of formula (VII) used has a higher stability at this pH, than at higher pH values that normally have to be observed in enzymatic reactions.

Zur Einstellung eines geeigneten pH-Wertes kann jeder für eine enzymatische Reaktion geeigneter Puffer eingesetzt werden. Dies sind zum Beispiel: Triethanolamin (TEA), Tris(hydroxymethyl)aminoethan (TRIS), N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure (HEPES) und 3-(N-Morpholino)propansulfonsäure (MOPS). Die Konzentrationsbereiche für die Puffer liegen bevorzugt zwischen 50 mmol/l und 5 mol/l, bevorzugt bis etwa 500 mmol/l.To set a suitable one Anyone can use pH an enzymatic reaction of suitable buffers can be used. These are for example: triethanolamine (TEA), tris (hydroxymethyl) aminoethane (TRIS), N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-ethanesulfonic acid (HEPES) and 3- (N-morpholino) propanesulfonic acid (MOPS). The concentration ranges for the buffers are preferably between 50 mmol / l and 5 mol / l, preferably up to about 500 mmol / l.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) und (IV) bzw. (VIII) wird bevorzugt in Gegenwart eines Reduktionssystems bzw. eines Reduktionsmittels zur Regeneration von NAD+ zu NADH durchgeführt, z. B. durch Zugabe von Isopropanol und/oder Formiaten und Formiat-Dehydrogenase (FDH). NAD+ kann auch in bekannter Weise elektrochemisch regeneriert werden. Dies ist besonders vorteilhaft, wenn das Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden soll (z. B. mit Hilfe von immobilisiertem Enzym).The manufacturing method according to the invention the compounds of formula (II) and (IV) or (VIII) is preferred in the presence of a reduction system or a reducing agent performed for the regeneration of NAD + to NADH, e.g. B. by adding Isopropanol and / or formates and formate dehydrogenase (FDH). NAD + can also be regenerated electrochemically in a known manner. This is particularly advantageous if the process is continuous carried out should be (e.g. with the help of immobilized enzyme).

Besonders bevorzugt enthält das Reaktionsgemisch zusätzlich Formiat-Dehydrogenase (FDH) und mindestens ein Formiat zur Regeneration von NAD+ zu NADH.The reaction mixture particularly preferably additionally contains formate dehydrogenase (FDH) and at least one formate for the regeneration of NAD + to NADH.

Als Formiat-Dehydrogenase (FDH) können solche verwendet werden wie eine aus Candida bodinii. Als Reduktionsmittel werden bevorzugt Formiate verwendet. Formiate können beispielsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallformiate verwendet werden, Bevorzugt sind Alkalimetallformiate, besonders bevorzugt ist Natriumformiat, Die Konzentration der Formiate im Reaktionssystem liegt bevorzugt bei 100 bis 200 mM.Such as formate dehydrogenase (FDH) used like one from Candida bodinii. As a reducing agent formates are preferred. Formates can, for example, alkali metal or alkaline earth metal formates Alkali metal formates are preferred, particularly sodium formate is preferred, the concentration of the formates in Reaction system is preferably 100 to 200 mM.

Das Verhältnis der Mengen von ADN zu FDH liegt zweckmäßig bei 1 : 2.The ratio of the amounts of ADN to FDH is conveniently included 1: 2.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) und (IV) bzw. (VIII) lässt sich somit wie folgt darstellen:

Figure 00310001
The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formulas (II) and (IV) or (VIII) can thus be represented as follows:
Figure 00310001

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in an sich bekannter Weise, und die Isolierung des enantiomerenreinen Reaktionsproduktes erfolgt beispielsweise chromatographisch, wie durch Flash-Chromatographie.Working up the reaction mixture takes place in a manner known per se, and the isolation of the enantiomerically pure reaction product is carried out, for example, chromatographically, such as by flash chromatography.

Die Erfindung betrifft somit auch die als Zwischenprodukte zur Herstellung der optisch aktive Verbindungen der Formel (I) geeigneten Verbindungen der Formel (IX)

Figure 00320001
worin
R1 eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sein kann,
R2 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituiertem Alkyl besteht, und
R3 X oder -NH2 ist, worin X eine konventionelle Abgangsgruppe ist, und dass markierte Kohlenstoffatom die (R)-Konfiguration mit einem Enantiomerenüberschuss (ee) von mehr als 50 %, bevorzugt mehr als 80 %, bevorzugter mehr als 90 %, noch bevorzugter mehr als 95 und am meisten bevorzugt mehr als 98 bis 100% aufweist.The invention thus also relates to the compounds of the formula (IX) suitable as intermediates for the preparation of the optically active compounds of the formula (I)
Figure 00320001
wherein
R 1 is an aromatic or heteroaromatic group which can be optionally substituted,
R 2 is selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted alkyl, and
R 3 is X or -NH 2 , in which X is a conventional leaving group and that labeled carbon atom has the (R) configuration with an enantiomeric excess (ee) of more than 50%, preferably more than 80%, more preferably more than 90%, more preferably more than 95 and most preferably more than 98 to 100%.

Hinsichtlich der bevorzugten Bedeutungen der Substituenten R1, R2 und R9 kann zu den vorstehenden Erläuterungen der Verbindungen der Formeln (I), (II) und (IV) verwiesen werden.With regard to the preferred meanings of the substituents R 1 , R 2 and R 9 , reference can be made to the above explanations of the compounds of the formulas (I), (II) and (IV).

So ist R1 in einer bevorzugten Ausführungsform der Formeln (II) und (IV) bzw. (VIII) bzw. (IX) bevorzugt eine Gruppe der Formel (VI);

Figure 00330001
worin
A N oder CR4 ist, worin
R4 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff und Halogen besteht,
R5 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Amino, gegebenenfalls substituiertem Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Hydroxy besteht, oder
R4 und R5 gemeinsam einen zweiwertigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden, der durch Oxo substituiert sein kann und eine Gruppe -NH- aufweisen kann,
R6 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem Amino und gegebenenfalls substituiertem Hydroxy besteht,
R7 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Amino, gegebenenfalls substituiertem Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Hydroxy besteht,
B N oder CR8 ist, worin
R8 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff und Halogen besteht, oder
R7 und R8 gemeinsam einen zweiwertigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu vier Kohlenstoffatomen bilden, der durch Oxo substituiert sein kann und eine Gruppe -NH- aufweisen kann,Thus, R 1 is preferred in a preferred embodiment of the formulas (II) and (IV) or (VIII) or (IX) a group of formula (VI);
Figure 00330001
wherein
Is AN or CR 4 , wherein
R 4 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen,
R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, optionally substituted amino, optionally substituted alkyl and optionally substituted hydroxy, or
R 4 and R 5 together form a divalent, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with up to 4 carbon atoms, which can be substituted by oxo and can have a group -NH-,
R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino and optionally substituted hydroxy,
R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, optionally substituted amino, optionally substituted alkyl and optionally substituted hydroxy,
Is BN or CR 8 , wherein
R 8 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen, or
R 7 and R 8 together form a divalent, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with up to four carbon atoms which can be substituted by oxo and can have a group -NH-,

In einer bevorzugten Ausführungsform der Formeln (II) und (IV) bzw. (VIII) bzw. (IX) ist in der Gruppe der Formel (VI) A CR4 und B ist CR8, worin R4 und R8 jeweils Wasserstoff sind.In a preferred embodiment of the formulas (II) and (IV) or (VIII) or (IX) in the group of the formula (VI) A is CR 4 and B is CR 8 , where R 4 and R 8 are each hydrogen ,

In einer bevorzugten Ausführungsform der Formeln (II) und (IV) bzw. (VIII) bzw. (IX) werden in der Gruppe der Formel (VI) R5 und R7 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Hydroxyalkyl, bevorzugt Alkyl mit ein bis drei Hydroxygruppen, bevorzugter Hydroxy(C1-C6)alkyl, wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl etc., Halogenalkyl, bevorzugt Alkyl mit mindestens einem bis drei Halogenatom, bevorzugter Mono- bis Perhalogen(C1-C6)alkyl, wie Trifluormethyl etc., Dialkylaminocarbonyloxy, bevorzugt Di(C1-C6)alkylaminocarbonyloxy wie Dimethylaminocarbonyloxy etc., Arylcarbonyloxy, bevorzugt ggf. substituiertes Phenylcarbonyloxy, wie 4-Methylphenylcarbonyloxy etc., Ureido und Alkanoylamino, bevorzugt (C1-C6)Alkanoylamino, wie Formylalkanoylamino, besteht, und/oder
R5 und R4 und/oder R7 und R8 bilden einen zweiwertigen Rest der Formel

Figure 00340001
In a preferred embodiment of the formulas (II) and (IV) or (VIII) or (IX) in the group of the formula (VI) R 5 and R 7 are selected independently of one another from the group consisting of hydrogen, halogen, Cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, preferably alkyl with one to three hydroxyl groups, more preferred hydroxy (C1-C6) alkyl, such as hydroxymethyl, hydroxyethyl etc., haloalkyl, preferably alkyl with at least one to three halogen atom, more preferably mono- to perhalogen (C1-C6 ) alkyl, such as trifluoromethyl etc., dialkylaminocarbonyloxy, preferably di (C1-C6) alkylaminocarbonyloxy such as dimethylaminocarbonyloxy etc., arylcarbonyloxy, preferably optionally substituted phenylcarbonyloxy such as 4-methylphenylcarbonyloxy etc., ureido and alkanoylamino, preferably (C1-C6) alkanoylamino, such as formylalkanoylamino, and / or
R 5 and R 4 and / or R 7 and R 8 form a divalent radical of the formula
Figure 00340001

In einer bevorzugten Ausführungsform der Formeln (II) und (IV) bzw. (VIII) bzw. (IX) wird R6 aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Amino und Hydroxy besteht.In a preferred embodiment of the formulas (II) and (IV) or (VIII) or (IX), R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, amino and hydroxy.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Formeln (II) und (IV) bzw. (VIII) bzw. (IX) ist R2 Wasserstoff.In a preferred embodiment of the formulas (II) and (IV) or (VIII) or (IX), R 2 is hydrogen.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Formeln (VIII) bzw. (IX) wird
R9 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Halogen und -NH2 besteht.
In a preferred embodiment of the formulas (VIII) or (IX)
R 9 is selected from the group consisting of halogen and -NH 2 .

In einer bevorzugten Ausführungsform der Formeln (VIII) bzw. (IX) ist
R1 eine Gruppe der Formel (VI),
A CR4 und B ist CR8, worin R4 und R8 jeweils Wasserstoff sind,
R5 und R7 sind Chlor,
R6 ist Amino, und
R2 ist Wasserstoff.
In a preferred embodiment of the formulas (VIII) or (IX)
R 1 is a group of the formula (VI),
A CR 4 and B is CR 8 , wherein R 4 and R 8 are each hydrogen,
R 5 and R 7 are chlorine,
R 6 is amino, and
R 2 is hydrogen.

Besonders bevorzugte Substitutionsmuster der aromatischen bzw. heteroaromatischen Gruppe für R1 sind die in der folgenden Tabelle gezeigten:

Figure 00350001
Figure 00360001
Figure 00370001
Particularly preferred substitution patterns of the aromatic or heteroaromatic group for R 1 are those shown in the following table:
Figure 00350001
Figure 00360001
Figure 00370001

Besonders bevorzugt sind optisch aktive Verbindungen der Formel (IX), worin X ein Halogenatom oder -NH2 ist, Am meisten bevorzugt sind (R)-1 -(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-Brom-ethanol der Formel (X):

Figure 00370002
oder deren Salze, und (R)-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-aminoethanol der Formel (XI);
Figure 00380001
oder deren Salze jeweils mit einem Enantiomerenüberschuss (ee) von mehr als 50 %, bevorzugt 80 %, bevorzugter mehr als 90 %, noch bevorzugter mehr als 95 % und am meisten bevorzugt mehr als 98 bis 100%.Particularly preferred are optically active compounds of formula (IX), wherein X is a halogen atom or -NH 2 , most preferred are (R) -1 - (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -2-bromo- ethanol of formula (X):
Figure 00370002
or their salts, and (R) -1- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -2-aminoethanol of the formula (XI);
Figure 00380001
or their salts each with an enantiomeric excess (ee) of more than 50%, preferably 80%, more preferably more than 90%, even more preferably more than 95% and most preferably more than 98 to 100%.

Im Folgenden wird die Erfindung anhand der Beispiele veranschaulicht,The invention is described below of the examples illustrates

1. Synthese von α-Brom-4-Amino-3,5-dichloracetophenon1. Synthesis of α-bromo-4-amino-3,5-dichloroacetophenone

1.1 Herstellung von 4-Amino-3,5-dichloracetophenon (Stufe 1)1.1 Preparation of 4-amino-3,5-dichloroacetophenone (Step 1)

Figure 00390001
Figure 00390001

(Lit.: Lutz et al; J. Org. Chem; 12; 1947; 617, 680)(Lit .: Lutz et al; J. Org. Chem; 12; 1947; 617, 680)

In einem 1 Liter 3-Halskolben mit KPG-Rührer und Tropftrichter werden 11 g (81,4 mmol) 4-Aminoacetophenon in 1 40 ml Eisessig gelöst, Die Lösung wird auf 15°C abgekühlt, In einen 250 ml 2-Halskolben mit Gaseinleitungsrohr werden 1 40 ml Eisessig gegeben. Es wird solange Chlorgas eingeleitet, bis sich 11 g Chlor in der Essigsaure gelöst hat. Die Chlorlösung wird in den Tropftrichter gegeben und schnell und unter starkem Rühren und Kühlung zu der Aminoacetophen- Lösung gegeben, Sofort nach der Zugabe wird die Mischung schnell mit 0,55 Liter Eiswasser hydrolysiert, Der weiße Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 8,69 g (52%)
NMR(CDCl3, 500MHz): 2.50 (-CH3, 3H, s); 4,93 (H2N-, 2N, s): 7.82 (arom. H, 2H, s)
11 g (81.4 mmol) of 4-aminoacetophenone are dissolved in 1 40 ml of glacial acetic acid in a 1 liter 3-necked flask with KPG stirrer and dropping funnel. The solution is cooled to 15 ° C., in a 250 ml 2-necked flask with gas inlet tube are given 1 40 ml of glacial acetic acid. Chlorine gas is passed in until 11 g of chlorine has dissolved in the acetic acid. The chlorine solution is added to the dropping funnel and added quickly and with vigorous stirring and cooling to the aminoacetophene solution. Immediately after the addition, the mixture is quickly hydrolyzed with 0.55 liters of ice water. The white precipitate is filtered off and recrystallized from ethanol.
Yield: 8.69 g (52%)
NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 2.50 (-CH 3 , 3H, s); 4.93 (H 2 N-, 2N, s): 7.82 (aromatic H, 2H, s)

1.2 α-Brom-4-Amino-3,5-dichloracetophenon (Stufe 2)1.2 α-bromo-4-amino-3,5-dichloroacetophenone (Level 2)

Figure 00400001
Figure 00400001

(Lit.: Lutz et al; J. Org. Chem; 12; 1947; 617, 680)(Lit .: Lutz et al; J. Org. Chem; 12; 1947; 617, 680)

In einem 250 ml 2-Halskolben mit Rückflußkühler und Tropftrichter werden 0,5g (2,46 mmol) 4-Amino-3,5-dichloracetophenon in 100ml abs. Diethylether gelöst. Unter Eiskühlung wird eine Lösung von 0,39 g Brom in 10 ml Diethylether langsam zugetropft. Nach der Zugabe lässt man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührt weitere 10h. Nach wässriger Aufarbeitung wird die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute; 150 mg (21,6 %)
NMR (CDCl3, 500MHz): 4.30 (-CH2-Br, 2H, s): 5,09 (H2N-, 2H, s). 7.86 (arom. H, 2H, s)
In a 250 ml 2-neck flask with reflux condenser and dropping funnel, 0.5 g (2.46 mmol) of 4-amino-3,5-dichloroacetophenone in 100 ml of abs. Dissolved diethyl ether. A solution of 0.39 g of bromine in 10 ml of diethyl ether is slowly added dropwise with ice cooling. After the addition, the solution is allowed to warm to room temperature and stirred for a further 10 hours. After aqueous work-up, the organic phase is dried with sodium sulfate and the solvent is removed on a rotary evaporator. The crude product is recrystallized from ethanol.
Yield; 150 mg (21.6%)
NMR (CDCl 3 , 500 MHz): 4.30 (-CH 2 -Br, 2H, s): 5.09 (H 2 N-, 2H, s). 7.86 (aromatic H, 2H, s)

2. Synthese des (R)-1 -(4-Amino-3,5-dichloro-phenyl)-2-bromoethanol (Stufe 3)2. Synthesis of (R) -1 - (4-Amino-3,5-dichloro-phenyl) -2-bromoethanol (stage 3)

Figure 00410001
Figure 00410001

Die enzymatische Reduktion wird mit Alkohol-Dehydrogenase, die aus Rhodococcus erythropolis stammt, durchgeführt. Es wird ein Zellrohextrakt verwendet, der durch Nassvermahlung von Feuchtzellen eines rekombinanten E. coli Stammes bzw. des Wildtyp-Stammes Rhodococcus erythropolis hergestellt wird (Siehe: Dissertation 2002, Shukrallah Na'amnieh, HHU-Düsseldorf: Entwicklung eines rekombinanten Ganzzellsystems-Klonierung, Coexpression und Mutagenese der Phenylalanin-Dehydrogenase aus Rhodococcus sp. M4 und des „malic enzymes" aus E.coli K1 2). Aus 1 g Feuchtmasse werden nach dieser Methode ca. 3 ml Rohextrakt erhalten. Die Aktivität dieser Präparation beträgt ca. 400 U/ml unter folgenden Bedingungen; photometrische Bestimmung bei 340 nm (ε NADH cm2/μmol); Substrat: Acetophenon (10 mM), NADH (0,25 mM), MgCl2 (1 mM), Phosphat-Puffer (100 mM), pH 6,5), limitierende Enzymmenge, die 1 μmol NADH pro Minute unter angegebenen Bedingungen oxidiert Als Reaktionsgefäß dient ein Rundkolben geeigneter Größe, Während der enzymatischen Reduktion wird der Kolbeninhalt langsam (ca. 60 upm) mit einem Magnetrührer gerührt.The enzymatic reduction is carried out with alcohol dehydrogenase, which comes from Rhodococcus erythropolis. A crude cell extract is used which is produced by wet grinding of wet cells from a recombinant E. coli strain or the wild-type strain Rhodococcus erythropolis (see: Dissertation 2002, Shukrallah Na'amnieh, HHU-Düsseldorf: Development of a recombinant whole cell system cloning, coexpression and mutagenesis of the phenylalanine dehydrogenase from Rhodococcus sp. M4 and the "malic enzyme" from E. coli K1 2). Approx. 3 ml of crude extract are obtained from 1 g of wet mass by this method. The activity of this preparation is approx. 400 U / ml under the following conditions; photometric determination at 340 nm (ε NADH cm 2 / μmol); substrate: acetophenone (10 mM), NADH (0.25 mM), MgCl 2 (1 mM), phosphate buffer (100 mM), pH 6.5), limiting amount of enzyme, which oxidizes 1 μmol NADH per minute under the specified conditions. A round-bottomed flask of suitable size serves as the reaction vessel. During the enzymatic reduction, the flask contents are slowly (approx. 60 rpm) with an M agitator stirred.

Zu 92 ml KPi- Puffer (100 mM, pH 6,5) wird eine Lösung aus 0,26 g des oben hergestellten α-Brom-4-Amino-3,5-dichloracetophenon in 5 ml DMSO gegeben. Zu dieser Lösung werden 0,38 g Natriumformiat (Endkonzentration 60 mM) gegeben. Weiterhin werden zu dieser Lösung 3 mmol Magnesiumchlorid-Hexahydrat und 0,47 mmol NAD+ gegeben. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von 30.U Alkohol-Dehydrogenase, die bevorzugt aus Rhodococcus erythropolis stammt, und 60 U Formiat-Dehydogenase gestartet, und der Reaktionskolben wird mit einem Stopfen verschlossen. Die Temperatur der Reaktionslösung wird während der Reaktion auf 25 °C gehalten. Nach 20 Stunden wird der Kolbeninhalt filtriert und in einen Scheidetrichter überführt und mit 70 ml Essigsäureethylester extrahiert. Zur Erleichterung der Phasentrennung werden 10 g Natriumchlorid zugesetzt. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird noch zweimal mit jeweils 50 ml Essigsäureethylester extrahiert, Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Membranpumpenvakuum am Rotationsverdampfer bei maximal 55°C soweit wie möglich eingeengt. Man erhält ein öliges Rohprodukt aus dem gewünschten Produkt und DMSO. Die Reinigung des gewünschten Produktes erfolgt durch Flash-Chromatographie (Säule mit 3 cm Durchmesser, 90 g Kieselgel, und ergibt 0,18 g enantiomerenreines (R)-1 -(4-Amino-3,5-dichloro-phenyl)-2-bromoethanol reines Produkt neben 0,04 g aus dem nicht umgesetzten Edukt (α-Brom-4-Amino-3,5-dichloracetophenon).A solution of 0.26 g of the α-bromo-4-amino-3,5-dichloroacetophenone prepared in 5 ml of DMSO is added to 92 ml of KPi buffer (100 mM, pH 6.5). 0.38 g of sodium formate (final concentration 60 mM) are added to this solution. 3 mmol of magnesium chloride hexahydrate and 0.47 mmol of NAD + are also added to this solution. The reaction is then started by adding 30.U alcohol dehydrogenase, which preferably comes from Rhodococcus erythropolis, and 60U formate dehydogenase, and the reaction flask is closed with a stopper. The temperature of the reaction solution is kept at 25 ° C during the reaction. After 20 hours the contents of the flask are filtered and transferred to a separatory funnel and extracted with 70 ml of ethyl acetate. To facilitate phase separation, 10 g of sodium chloride are added. The phases are separated, and the aqueous phase is extracted twice with 50 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases are dried with sodium sulfate, filtered and concentrated in a membrane pump vacuum on a rotary evaporator at a maximum of 55 ° C. as far as possible. An oily crude product is obtained from the desired product and DMSO. The desired product is purified by flash chromatography (column with a diameter of 3 cm, 90 g of silica gel, and gives 0.18 g of enantiomerically pure (R) -1 - (4-amino-3,5-dichloro-phenyl) -2- bromoethanol pure product in addition to 0.04 g from the unreacted starting material (α-bromo-4-amino-3,5-dichloroacetophenone).

Die Bestimmung der Reinheit erfolgte durch GC-MS-Analyse und H-NMR.The purity was determined by GC-MS analysis and H-NMR.

3. (R)-1 -(4-Amino-3,5-dichloro-phenyl)-2-tert.-butylamino-ethanol ((R)-Clenbuterol) (Stufe 4)3. (R) -1 - (4-amino-3,5-dichloro-phenyl) -2-tert-butylaminoethanol ((R) -Clenbuterol) (Level 4)

Figure 00420001
Figure 00420001

In einem Druckrohr werden 187 mg (R)-1 -(4-Amino-3,5-dichlorophenyl)-2-bromo-ethanol in 2 ml tert-Butylamin gelöst und 70h auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Diethylether verdünnt, mit verdünnt KOH sowie Wasser gewaschen, die org. Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel nach dem Abfiltrieren am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch (Laufmittel: Methanol, 1% Triethylamin; Rf = 0.2) gereinigt.
Ausbeute: 44 mg (24.6%)
Für die Bestimmung des Produktes wurde HPLC sowie GCMS verwendet. Die NMR-Daten stimmen mit den Literaturangaben. NMR(CDCl3, 500MHz); 1.03 (-C(CH3)3, 9H, s); 2,43 (-CH(OH)-CH2-N-, 1H, dd, J = 11.3, J = 9.0); 2.78 (-CH(OH)-CN2-N-,1H, dd, J = 11.7, J = 3.3); 4.33 (H2N-, 2H, s); 4.35 (-CH(OH)-CH2-N-, 1H, dd, J = 8.79, J = 3,55); 7.19 (arom. H, 2H, s)
187 mg of (R) -1 - (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -2-bromoethanol are dissolved in 2 ml of tert-butylamine in a pressure tube and heated to 100 ° C. for 70 hours. After cooling, the mixture is diluted with diethyl ether, washed with diluted KOH and water, the org. Phase dried over magnesium sulfate and the solvent removed after filtering on a rotary evaporator. The crude product is purified by column chromatography (mobile solvent: methanol, 1% triethylamine; R f = 0.2).
Yield: 44 mg (24.6%)
HPLC and GCMS were used to determine the product. The NMR data are correct with the references. NMR (CDCl 3 , 500 MHz); 1.03 (-C (CH 3 ) 3 , 9H, s); 2.43 (-CH (OH) -CH 2 -N-, 1H, dd, J = 11.3, J = 9.0); 2.78 (-CH (OH) -CN 2 -N-, 1H, dd, J = 11.7, J = 3.3); 4.33 (H 2 N-, 2H, s); 4.35 (-CH (OH) -CH 2 -N-, 1H, dd, J = 8.79, J = 3.55); 7.19 (aromatic H, 2H, s)

Claims (24)

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel (I)
Figure 00440001
worin R1 eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sein kann, R2 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituiertem Alkyl besteht, und R3 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus -O- und -NH- enthalten kann, oder Salzen davon, dass (a) die Umsetzung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (II)
Figure 00440002
worin R1 und R2 wie oben definiert sind und X eine konventionelle Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III) R3-NH2 (III) worin R3 wie oben definiert ist, umfasst, oder (b) die Umsetzung einer optisch aktiven Verbindung der Formel (IV)
Figure 00450001
worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (V) R3-X (V) worin X und R3 wie oben definiert sind, umfasst.
Process for the preparation of optically active compounds of formula (I)
Figure 00440001
wherein R 1 is an aromatic or heteroaromatic group, which may be optionally substituted, R 2 is selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted alkyl, and R 3 is an optionally substituted alkyl group, optionally selected from one or more groups -O- and -NH-, or salts thereof, that (a) the reaction of an optically active compound of formula (II)
Figure 00440002
wherein R 1 and R 2 are as defined above and X is a conventional leaving group with a compound of formula (III) R 3 NH 2 (III) wherein R 3 is as defined above, or (b) the reaction of an optically active compound of the formula (IV)
Figure 00450001
wherein R 1 and R 2 are as defined above, with a compound of formula (V) R 3 -X (V) wherein X and R 3 are as defined above.
Verfahren nach Anspruch 1 , worin R1 eine Gruppe der Formel (VI) darstellt;
Figure 00450002
worin A N oder CR4 ist, worin R4 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff und Halogen besteht, R5 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Amino, gegebenenfalls substituiertem Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Hydroxy besteht, oder R4 und R5 gemeinsam einen zweiwertigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu vier Kohlenstoffatomen bilden, der durch Oxo substituiert sein kann und der eine Gruppe -NH- aufweisen kann, R6 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertem Amino und gegebenenfalls substituiertem Hydroxy besteht, R' aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Amino, gegebenenfalls substituiertem Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Hydroxy besteht, B N oder CR8 ist, worin R8 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff und Halogen besteht, oder R7 und R8 gemeinsam einen zweiwertigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu vier Kohlenstoffatomen bilden, der durch Oxo substituiert sein kann und der eine Gruppe -NH- aufweisen kann.
The method of claim 1, wherein R 1 represents a group of formula (VI);
Figure 00450002
wherein AN or CR 4 is where R 4 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen, R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, optionally substituted amino, optionally substituted alkyl and optionally substituted hydroxy, or R 4 and R 5 together form a divalent, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with up to four carbon atoms which can be substituted by oxo and which can have a group -NH-, R 6 is selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted amino and optionally substituted hydroxy, R 'is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, optionally substituted amino, optionally substituted alkyl and optionally substituted hydroxy is BN or CR 8 , wherein R 8 is selected from the group consisting of hydrogen and halogen, or R 7 and R 8 together form a divalent, saturated or unsaturated hydrocarbon radical having up to four carbon atoms, which may be substituted by oxo and which can have a group -NH-.
Verfahren nach Anspruch 2, worin A CR4 und B CR8 ist, worin R4 und R8 jeweils Wasserstoff sind,The method of claim 2, wherein A is CR 4 and B is CR 8 , wherein R 4 and R 8 are each hydrogen, Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, worin R5 und R7 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Dialkylaminocarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Ureido und Alkanoylamino besteht, und/oder R5 und R4 oder R7 und R8 einen zweiwertigen Rest der Formel
Figure 00470001
bilden.
The method of claim 2 or 3, wherein R 5 and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, haloalkyl, dialkylaminocarbonyloxy, arylcarbonyloxy, ureido and alkanoylamino, and / or R 5 and R 4 or R 7 and R 8 are a divalent radical of the formula
Figure 00470001
form.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, worin R6 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff. Amino und Hydroxy besteht.A method according to any one of claims 2 to 4, wherein R 6 is selected from the group consisting of hydrogen. Amino and hydroxy exist. Verfahren nach Anspruch 1 einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R2 Wasserstoff ist.A method according to claim 1 to any one of claims 1 to 5, wherein R 2 is hydrogen. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einer aromatischen und/oder heterocyclischen Gruppe, die gegebenenfalls substituiert sein können, und Hydroxy besteht, aufweisen kann, und worin die Alkylgruppe gegebenenfalls eine oder mehrere Gruppen -Ound/oder -NH- enthalten kann.A process according to any one of claims 1 to 6, wherein R 3 is a straight chain or branched alkyl group which optionally has one or more substituents selected from the group consisting of an aromatic and / or heterocyclic group which may be optionally substituted and hydroxy , and in which the alkyl group may optionally contain one or more groups -O and / or -NH-. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R3 eine verzweigte Alkylgruppe ist.A method according to any one of claims 1 to 7, wherein R 3 is a branched alkyl group. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die Verbindung der Formel (I) im Falle, dass A CR4 und B CR8 ist, am markierten Kohlenstoffatom die (R)-Konfiguration mit einem Enantiomerenüberschuss (ee) von mehr als 80 % aufweist, und im Falle, dass A oder B N sind, am markierten Kohlenstoffatom die (S)-Konfiguration mit einem Enantiomerenüberschuss (ee) von mehr als 80 % aufweist.A method according to any one of claims 1 to 8, wherein the compound of formula (I) in the case where A is CR 4 and B CR 8 , the (R) configuration at the labeled carbon atom with an enantiomeric excess (ee) of more than 80% and, in the case that A or BN, has the (S) configuration on the labeled carbon atom with an enantiomeric excess (ee) of more than 80%. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Verbindung der Formel (I) am markierten Kohlenstoffatom die (R)-Konfiguration mit einem Enantiomerenüberschuss (ee) von mehr als 80 % aufweist.A method according to any one of claims 1 to 9, wherein the compound of formula (I) on the labeled carbon atom has the (R) configuration with an enantiomeric excess (ee) of more than 80%. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von (R)-Clenbuterol mit einem Enantiomerenüberschuss (ee) von mehr als 80 %.Method according to one of claims 1 to 10 for the production of (R) -Clenbuterol with an enantiomeric excess (ee) of more than 80%. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , dass die Herstellung der Verbindungen der Formeln (II) und (IV) oder Salzen davon durch asymmetrische Reduktion einer Verbindung der Formel (VII)
Figure 00490001
worin R1 und R2 wie oben definiert sind, und R9 X oder -NH2 ist, worin X wie oben definiert ist.
Method according to one of claims 1 to 1 1, that the preparation of the compounds of formulas (II) and (IV) or salts thereof by asymmetric reduction of a compound of formula (VII)
Figure 00490001
wherein R 1 and R 2 are as defined above, and R 9 is X or -NH 2 , wherein X is as defined above.
Verfahren nach Anspruch 12, worin die Herstellung der Verbindungen der Formeln (II) und (IV) oder Salzen davon durch asymmetrische, enzymatische Reduktion einer Verbindung der Formel (VII)
Figure 00490002
worin R1 und R2 wie oben definiert sind, und R9 X oder -NH2 ist, worin X wie oben definiert ist, erfolgt.
A method according to claim 12, wherein the preparation of the compounds of formulas (II) and (IV) or Salts thereof by asymmetric, enzymatic reduction of a compound of formula (VII)
Figure 00490002
wherein R 1 and R 2 are as defined above, and R 9 is X or -NH 2 , wherein X is as defined above.
Verfahren nach Anspruch 13, dass die Herstellung der Verbindungen der Formeln (II) und (IV) oder Salzen davon durch asymmetrische Reduktion einer Verbindung der Formel (VII)
Figure 00490003
worin R1 und R2 wie oben definiert sind, und R9 X oder -NH2 ist, worin X wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Alkohol- Dehydrogenase und NADH zu den Verbindungen der Formeln (II) und (IV) umfasst.
A method according to claim 13, that the preparation of the compounds of formulas (II) and (IV) or salts thereof by asymmetric reduction of a compound of formula (VII)
Figure 00490003
wherein R 1 and R 2 are as defined above, and R 9 is X or -NH 2 , wherein X is as defined above, in the presence of an alcohol dehydrogenase and NADH to the compounds of formulas (II) and (IV).
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen der Formel (VIII)
Figure 00500001
worin R1 eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sein kann, R2 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituiertem Alkyl besteht, und R3 X oder -NH2 ist, worin X eine konventionelle Abgangsgruppe ist, oder Salzen davon, dass die asymmetrische Reduktion einer Verbindung der Formel (VII)
Figure 00500002
worin R1 und R2 wie oben definiert sind, und R9 X oder -NH2 ist, worin X wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Alkohol- Dehydrogenase und NADH umfasst.
Process for the preparation of optically active compounds of formula (VIII)
Figure 00500001
wherein R 1 is an aromatic or heteroaromatic group which may be optionally substituted, R 2 is selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted alkyl, and R 3 is X or -NH 2 , where X is a conventional leaving group, or salts thereof that the asymmetric reduction of a compound of formula (VII)
Figure 00500002
wherein R 1 and R 2 are as defined above, and R 9 is X or -NH 2 , wherein X is as defined above, in the presence of an alcohol dehydrogenase and NADH.
Verfahren nach Anspruch 15, worin die Reste R1 und R2 wie in einem der Ansprüche 2 bis 6 definiert sind.The method of claim 15, wherein R 1 and R 2 are as defined in any one of claims 2 to 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin das markierte Kohlenstoffatom in den Verbindungen der Formeln (II), (IV) und (VIII) die (R)-Konfiguration mit einem Enantiomerenüberschuss (ee) von mehr als 80 % aufweist.A method according to any one of claims 1 to 16, wherein the labeled Carbon atom in the compounds of the formulas (II), (IV) and (VIII) the (R) configuration with an enantiomeric excess (ee) of more than 80%. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, worin die Alkohol-Dehydrogenase ausgewählt wird aus Alkohol-Dehydrogenase, die aus Rhodococcus erythropolis stammt und einer dieser entsprechenden, rekombinant hergestellten Alkohol-Dehydrogenase.A method according to any one of claims 14 to 17, wherein the alcohol dehydrogenase selected is made from alcohol dehydrogenase, which comes from Rhodococcus erythropolis and one of these, recombinantly produced alcohol dehydrogenase. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 18, worin die Alkohol-Dehydrogenase aus Rhodococcus erythropolis rekombinant hergestellt ist.A method according to any one of claims 14 to 18, wherein the alcohol dehydrogenase is recombinantly produced from Rhodococcus erythropolis. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 19, worin das Reaktionsgemisch weiterhin Formiat-Dehydrogenase (FDH) und mindestens ein Formiat zur Regeneration von NAD+ zu NADH enthält.A method according to any one of claims 14 to 19, wherein the reaction mixture further contains formate dehydrogenase (FDH) and at least one formate for the regeneration of NAD + to NADH. Optisch aktive Verbindungen der Formel (IX)
Figure 00520001
worin R1 eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sein kann, R2 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituiertem Alkyl besteht, und R3 X oder -NH2 ist, worin X eine konventionelle Abgangsgruppe ist, und dass markierte Kohlenstoffatom die (R)-Konfiguration mit einem Enantiomerenüberschuss (ee) von mehr als 50 aufweist, oder deren Salze.
Optically active compounds of the formula (IX)
Figure 00520001
wherein R 1 is an aromatic or heteroaromatic group which may be optionally substituted, R 2 is selected from the group consisting of hydrogen and optionally substituted alkyl, and R 3 is X or -NH 2 , where X is a conventional leaving group, and that labeled carbon atom has the (R) configuration with an enantiomeric excess (ee) of more than 50, or their salts.
Optisch aktive Verbindungen nach Anspruch 21 , worin X ein Halogenatom oder -NH2 ist.Optically active compounds according to claim 21, wherein X is a halogen atom or -NH 2 . Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 21 oder 22, die (R)-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-Brom-ethanol der Formel (X) ist;
Figure 00530001
oder Salze davon.
An optically active compound according to claim 21 or 22 which is (R) -1- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -2-bromoethanol of formula (X);
Figure 00530001
or salts thereof.
Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 21 oder 22, die (R)-1-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-amino-ethanol der Formel (XI) ist:
Figure 00530002
oder Salze davon.
An optically active compound according to claim 21 or 22 which is (R) -1- (4-amino-3,5-dichlorophenyl) -2-aminoethanol of the formula (XI):
Figure 00530002
or salts thereof.
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