DE1023765B

DE1023765B - Process for the preparation of 4,4-dimethyl-í¸-androstene-17ª ‰ -ol-3-one and its esters

Info

Publication number: DE1023765B
Application number: DESCH21527A
Authority: DE
Inventors: Dr Emanuel Kaspar; Dr Martin Schenck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1957-02-06
Filing date: 1957-02-06
Publication date: 1958-02-06

Description

Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-Al-androsten-17ß-ol-3-on und dessen Estern Bisher ist nur ein 4,4-Dimethylhomologes des A1,5-Androstandien-17ß-ol-3-ons (vgl. Adams, Jourr. Chem. Soc. Tondon], 1956, S. 4490) bekanntgeworden. Jedoch läßt sich die 5ständige Doppelbindung dieser Verbindung bisher nicht partiell hydrieren. Zur tatsächlichen Herstellung des erstrebten Produktes der gedachten partiellen Hydrierung, nämlich des 4,4-Dimethyl-41-androsten-17ß-ol-3-ons, müssen daher andere Wege beschritten werden.Process for the preparation of 4,4-dimethyl-Al-androsten-17β-ol-3-one and its esters So far there is only a 4,4-dimethyl homologue of A1,5-androstandien-17ß-ol-3-one (cf. Adams, Jourr. Chem. Soc. Tondon], 1956, p. 4490). However, lets the 5-position double bond of this compound has not yet partially hydrogenated. For the actual production of the desired product, the imaginary partial Hydrogenation, namely of 4,4-dimethyl-41-androsten-17ß-ol-3-one, must therefore be different Paths to be treaded.

Es wurde nun gefunden, daß das erstrebte Produkt auf folgendem Wege hergestellt werden kann 4,4-Dimethyl-d 5-androsten-17ß-ol-3-on-acetat (erhältlich durch Acetylieren des vorbeschriebenen freien Alkohols) wird unter Verwendung von Platinkatalysatoren in Eisessig zunächst zum 4,4-Dimethyl-androstan-3,17ß-diol-17-acetat hydriert, worauf man das rohe Hydrierungsprodukt zwecks Rückverwandlung der 3ständigen Hydroxylgruppe in eine Ketogruppe einer Oxydation, zweckmäßig mit Chromsäure in essigsaurem Medium, unterwirft. Das so erhältliche 4,4-Dimethyl-androstan-17ß-ol-3-on-acetat wird, vorzugsweise unter Verwendung von Brom in Eisessig, zu 1-Brom-4,4 -dimethyl-androstan-17ß-ol-3-on-acetat bromiert. Aus dem Bromierungsprodukt entsteht durch Bromwasserabspaltung, zweckmäßig mittels Collidin, das Acetat des 4,4-Dimethyl-41-androstan-17ß-ol-3-ons, woraus durch Verseifung in üblicher Weise, beispielsweise mittels Kaliumhydroxyd in methanolischer Lösung, das freie 4,4-Dimethyl-41-androsten-17ß-ol-3-on erhalten wird.It has now been found that the desired product can be obtained in the following way 4,4-dimethyl-d 5-androsten-17ß-ol-3-one acetate (available by acetylating the above-described free alcohol) using Platinum catalysts in glacial acetic acid initially to 4,4-dimethyl-androstane-3,17ß-diol-17-acetate hydrogenated, whereupon the crude hydrogenation product for the purpose of reconverting the 3-position Hydroxyl group in a keto group of an oxidation, expediently with chromic acid in acetic acid medium. The 4,4-dimethyl-androstan-17β-ol-3-one acetate thus obtainable is, preferably using bromine in glacial acetic acid, to 1-bromo-4,4-dimethyl-androstane-17β-ol-3-one acetate brominated. The bromination product is expediently formed by splitting off bromine water by means of collidine, the acetate of 4,4-dimethyl-41-androstan-17β-ol-3-one, from which by saponification in the usual way, for example using potassium hydroxide in methanolic Solution which gives free 4,4-dimethyl-41-androsten-17ß-ol-3-one.

Der Reaktionsverlauf entspricht folgendem Formelschema Die Verbindung (V1) kann nach an sich bekannten Methoden mit aliphatischen oder cycloaliphatischen Carbonsäuren mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen oder mit deren reaktionsfähigen Säurederivaten in die zugehörigen 17-Ester übergeführt werden.The course of the reaction corresponds to the following equation The compound (V1) can be converted into the associated 17-esters by methods known per se with aliphatic or cycloaliphatic carboxylic acids having a maximum of 12 carbon atoms or with their reactive acid derivatives.

Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens sollen wegen ihrer interessanten pharmakologischen Eigenschaften als Heilmittel oder als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Heilmitteln verwendet werden. Beispiel 16,6 g 4,4-Dimethyl-A5-androsten-17ß-ol-3-on-acetat werden in 465 ccm Eisessig in Gegenwart von 4,6g Platinoxyd als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von 2 Moläquivalenten Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Die während der Hydrierung ausgefallene Substanz wird durch Zugabe von I#lethylenchlorid wieder in Lösung gebracht, der Katalysator abfiltriert und mit Methylenchlorid nachgewaschen. Die Methylenchlorid-Eisessig-Lösung wird vorsichtig in einem entsprechend großen Stutzen unter Rühren mit Bicarbonat neutralisiert, dann die abgetrennte 'Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich vollkommen eingedampft. (Eine zuerst mit Isopropyläther ausgekochte und dann aus Isopropylalkohol umkristallisierte Probe des Eindampfrückstandes schmilzt bei 198 bis 201=.) Für die Weiterverarbeitung wird auf eine besondere Reinigung verzichtet. 16,5g des in der eben angegebenen Weise gewonnenen rohen 4,4-Dimethyl-androstan-3,17ß-diol-17-acetateswerden in 495 ccm Eisessig gelöst; bei 18 bis 20' wird zu dieser Lösung eine Lösung von 4,95 g Chromsäure in 5 ccm Wasser und 50 ccm Eisessig innerhalb 20 :@linuten hinzugetropft. Nach insgesamt 11/2 Stunden werden zuerst 50 ccm Methanol, dann 51 Wasser zugegeben; das gesamte Gemisch wird mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung engt man nun nach dem Waschen mit 10%iger Natronlauge und Wasser und nach demTrocknen mit Natriumsulfat ein, verreibt den Rückstand mit Pentan und kristallisiert das erhaltene rohe 4,4-Dimethylandrostan-17ß-ol-3-on-acetat aus Methanol um; F. _ 150 bis 152,5°.Because of their interesting pharmacological properties, the products of the process according to the invention are intended to be used as medicinal products or as intermediate products in the production of medicinal products. Example 16.6 g of 4,4-dimethyl-A5-androsten-17β-ol-3-one acetate are hydrogenated in 465 cc of glacial acetic acid in the presence of 4.6 g of platinum oxide as a catalyst. After uptake of 2 molar equivalents of hydrogen, the hydrogenation comes to a standstill. The substance precipitated during the hydrogenation is redissolved by adding ethylene chloride, the catalyst is filtered off and washed with methylene chloride. The methylene chloride-glacial acetic acid solution is carefully neutralized with bicarbonate in a correspondingly large nozzle while stirring, then the separated methylene chloride phase is washed with water, dried over sodium sulfate and finally evaporated completely. (A sample of the evaporation residue first boiled with isopropyl ether and then recrystallized from isopropyl alcohol melts at 198 to 201 =.) No special cleaning is required for further processing. 16.5 g of the crude 4,4-dimethyl-androstane-3,17β-diol-17-acetate obtained in the manner just mentioned are dissolved in 495 cc of glacial acetic acid; at 18 to 20 ', a solution of 4.95 g of chromic acid in 5 cc of water and 50 cc of glacial acetic acid is added dropwise to this solution over a period of 20 minutes. After a total of 11/2 hours, first 50 cc of methanol, then 50 cc of water are added; the entire mixture is shaken out with ether. The ether solution is concentrated after washing with 10% sodium hydroxide solution and water and after drying with sodium sulfate, the residue is triturated with pentane and the crude 4,4-dimethylandrostane-17β-ol-3-one acetate obtained is recrystallized from methanol ; F. _ 150 to 152.5 °.

7,3 g des erhaltenen Oxydationsproduktes werden jetzt in 73 ccm Eisessig gelöst und zu dieser Lösung innerhalb 30 Minuten 3,2 g Brom, gelöst in 32 ccm Eisessig, unter Rühren bei -20° zugetropft. Danach wird 121 Wasser hinzugegeben, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, diese Lösung mit Bicarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich im Vakuum unter Stickstoff eingedampft. Der mit Pentan verriebene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene 2-Brom-4,4-dimethylandrostan-17/3-ol-3-on-acetat hat einen Schmelzpunkt von 165 bis 167'. Zur Konstanz umkristallisiert hat die Substanz einen F. von 168 bis 169.7.3 g of the oxidation product obtained are now dissolved in 73 cc of glacial acetic acid dissolved and added to this solution within 30 minutes 3.2 g of bromine, dissolved in 32 ccm of glacial acetic acid, added dropwise with stirring at -20 °. Then 121 water is added, with methylene chloride extracted, this solution washed with bicarbonate and water, over sodium sulfate dried and finally evaporated in vacuo under nitrogen. The one with pentane The triturated residue is recrystallized from methanol. The 2-bromo-4,4-dimethylandrostane-17/3-ol-3-one acetate obtained in this way has a melting point of 165 to 167 '. The substance has recrystallized to constancy an F. from 168 to 169.

5,2 g des Bromproduktes werden des weiteren in 130 ccm Collidin 1 Stunde unter Feuchtigkeitsausschluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, zum Filtrat die fünffache Menge Wasser gegeben, mit Salzsäure angesäuert und mit Äther mehrmals ausgeschüttelt. lach dem Neutrahvaschen der Ätherlösung mit Wasser trocknet man diese mit Natriumsulfat, dampft sie zur Trockne ein und filtriert den Rückstand, in Tetrachlorkohlenstoff-Methylenchlorid 1 : 1 gelöst, über 80 g Aluminiumoxyd (Woe1m, sauer), das 111'.', Wasser enthält. Die dabei erhaltenen Substanzen werden aus Isopropyläther umkristallisiert. Das erhaltene 4,4-Dimethyl-Al-androsten-17ß-ol-3-on-acetat hat einen Schmelzpunkt 151 bis 153°. Das zur Konstanz umkristallisierte Produkt schmilzt bei 152 bis 154g.5.2 g of the bromine product are furthermore dissolved in 130 ccm of collidine 1 Heated to the boil for an hour with the exclusion of moisture. After cooling down, the precipitated precipitate sucked off, five times the amount of water added to the filtrate, acidified with hydrochloric acid and extracted several times with ether. laugh at Neutrahvaschen the ethereal solution with water, this is dried with sodium sulphate and evaporated Dry and filter the residue in carbon tetrachloride-methylene chloride Dissolved 1: 1, over 80 g of aluminum oxide (Woe1m, acidic), which contains 111 '.', Water. The substances obtained are recrystallized from isopropyl ether. That 4,4-dimethyl-Al-androsten-17β-ol-3-one acetate obtained has a melting point of 151 up to 153 °. The product recrystallized to constancy melts at 152 to 154g.

Zur Verseifung des oben erhaltenen Acetats werden 2,02 g Substanz in 28 ccm Methanol gelöst und mit 350 mg K O H 11:,2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Nun engt man die Lösung ein wenig ein, neutralisiert sie mit Essigsäure, fällt die Substanz mit Eiswasser, saugt ab, wäscht mit Wasser nach und kristallisiert nach Trocknen aus Isopropyläther um. Das so isolierte 4,4-Dimethyl-J 1-androsten-17ß-ol-3-on hat einen Schmelzpunkt von 170 bis 172-. Die zur Konstanz umkristallisierte Substanz schmilzt bei 171 bis 172°; = --23,2 (c = 1; C H C13) ; UV: f_3o = 10200.To saponify the acetate obtained above, 2.02 g of substance are dissolved in 28 cc of methanol and refluxed with 350 mg of KOH 11:12 for 2 hours under nitrogen. The solution is then concentrated a little, it is neutralized with acetic acid, the substance is precipitated with ice water, filtered off with suction, washed with water and, after drying, recrystallized from isopropyl ether. The 4,4-dimethyl-I-1-androsten-17β-ol-3-one isolated in this way has a melting point of 170 to 172-. The substance recrystallized to constancy melts at 171 to 172 °; = --23.2 (c = 1, CH C13); UV: f_3o = 10200.

Claims

PAT L \ T: 1: 1 S P R L; C 1i: process for the preparation of 4,4-dimethyl-d 1-androsten-17/3-ol-3-one and its esters, characterized in that 4,4-dimethyl-: 45-androsten-17ß-ol-3-one, preferably in the form of its acetate, using platinum catalysts in Glacial acetic acid solution hydrogenated to 4,4-dimethyl-androstane-3,17ß-diol, this is expedient oxidized with chromic acid in acetic acid: medium to 3-ketone, the oxidation product preferably using bromine in glacial acetic acid solution to form 1-bromo-4,4-dimethylandrostane-17 ß-ol-3-one brominated, from the bromination product expediently by means of collidine hydrogen bromide split off and the resulting acetate of 4,4-dimethyl-äl-androsten-17P-ol-3-one in Usually saponified and optionally with aliphatic or cycloaliphatic Carboxylic acids with a maximum of 12 carbon atoms or their reactive derivatives in re-esterified in a manner known per se.