DE10229374C1 - Electrochemical unit detecting biochemical molecules in fluid, includes electrodes coated with complementary biochemical molecules - Google Patents

Electrochemical unit detecting biochemical molecules in fluid, includes electrodes coated with complementary biochemical molecules

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DE10229374C1
DE10229374C1 DE2002129374 DE10229374A DE10229374C1 DE 10229374 C1 DE10229374 C1 DE 10229374C1 DE 2002129374 DE2002129374 DE 2002129374 DE 10229374 A DE10229374 A DE 10229374A DE 10229374 C1 DE10229374 C1 DE 10229374C1
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Juergen Schuelein
Bjoern Grasl
Joerg Hassmann
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November AG Novus Medicatus Bertling Gesell f Molekular Medizin
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    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00Investigating or analysing materials by the use of electric, electro-chemical, or magnetic means
    • G01N27/26Investigating or analysing materials by the use of electric, electro-chemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28Electrolytic cell components
    • G01N27/30Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • G01N27/327Biochemical electrodes electrical and mechanical details of in vitro measurements
    • G01N27/3275Sensing specific biomolecules, e.g. nucleic acid strands, based on an electrode surface reaction
    • G01N27/3277Sensing specific biomolecules, e.g. nucleic acid strands, based on an electrode surface reaction being a redox reaction, e.g. detection by cyclic voltammetry

Abstract

Reference- (RE) and opposite electrodes (GE) are complemented by three or more working electrodes (AE1-3) in the vessel (1). The working electrodes are coated with biochemical molecules which are complementary to the biochemical molecules which are to be detected. Reference- (RE) and opposite electrodes (GE) are complemented by three or more working electrodes (AE1-3) in the vessel (1). The working electrodes are coated with biochemical molecules which are complementary to the biochemical molecules which are to be detected. A potentiostat (P) generates a given potential profile between the working electrodes and the reference electrode. Each of the working electrodes is connected to a current/voltage converter (S1-3) holding them at the same potential. An instrument measures current (AD) through the working electrodes. An Independent claim is included for the corresponding method.

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zum elektrochemischen Nachweis von in einer Flüssigkeit enthalte nen biochemischen Molekülen. The invention relates to an apparatus and a method for electrochemical detection of a liquid contained in NEN biochemical molecules.

Zur Messung elektrochemischer Potenziale werden nach dem Stand der Technik Potentiostaten mit zwei oder mehreren Ar beitselektroden verwendet. For the measurement of electrochemical potentials potentiostat be used beitselektroden having two or more Ar according to the prior art. Potentiostaten mit mehreren Ar beitselektroden werden auch als Multipotentiostaten bezeich net. beitselektroden potentiostat with a plurality of Ar are also as described multipotentiostat net. Solche Multipotentiostaten weisen eine Referenzelektro de, eine Gegenelektrode und mehrere Arbeitselektroden auf. Such multipotentiostat have a reference electric de, a counter electrode and a plurality of working electrodes. Die Spannung zwischen einer Arbeitselektrode und der Ref erenzelektrode wird über die zwischen der Gegenelektrode und der jeweiligen Arbeitselektrode anliegende Spannung geregelt. The voltage between a working electrode and the Ref erenzelektrode is controlled by the between the counter electrode and the working electrode of each applied voltage. Ein vorgegebener Spannungsverlauf zwischen jeder der Arbeit selektroden und der Referenzelektrode wird für jede Arbeitse lektrode separat erzeugt. A predetermined voltage waveform between each of the working and the reference electrode is selektroden lektrode for each Arbeitse generated separately.

Aus der US 5,830,343 ist ein Verfahren bekannt, bei dem mit tels eines Multipotentiostaten simultan die über eine Viel zahl von Arbeitselektroden abfallende Spannung gemessen wer den kann. From US 5,830,343 a method is known in which by means of a multipotentiostat simultaneously measured the voltage drop across a plurality of working electrodes voltage who can the. Dabei wird jede Arbeitselektrode unabhängig von den anderen mit einem besonderen vorgegebenen Potenzial gegen die Referenzelektrode beaufschlagt. Each working electrode is acted upon independently of the other with a particular predetermined potential to the reference electrode. Infolgedessen bilden sich während der Messung zwischen den Arbeitselektroden Potenziale aus. As a result, formed from potential during the measurement between the working electrodes. Das macht die Auswertung der an den übrigen Arbeitselek troden gemessenen Ströme kompliziert. This makes the evaluation of the trodes measured at the remaining Arbeitselek currents complicated.

Aus der US 5,149,629 ist ein Verfahren zur elektrochemischen Detektion von in einer Lösung enthaltenen Molekülen bekannt, bei dem sequenziell mit mehreren Arbeitselektroden gemessen wird. From US 5,149,629 a method for the electrochemical detection of molecules contained in a solution is known, is measured at the sequentially with multiple working electrodes. Die Durchführung einer solchen Messung ist zeitaufwän dig. The implementation of such a measurement is zeitaufwän dig.

Die US 4,315,753 beschreibt ein Verfahren und eine Vorrich tung zur gleichzeitigen Ermittlung der Konzentration zweiter sauerstoffhaltiger Gase. The US 4,315,753 describes a method and Vorrich tung for the simultaneous determination of the concentration of the second oxygen-containing gases. Die Vorrichtung weist einen Poten tiostaten mit zwei Stromfolgern auf, die zur Erzeugung eines Differenzsignals miteinander verschalten sind. The apparatus comprises a poten tiostaten having two current followers, which are interconnected with each other to produce a difference signal. Mit der be kannten Vorrichtung ist es nicht möglich, mehrere in einer Lösung enthaltene biochemische Moleküle spezifisch nachzuwei sen. With the known device it is not be possible sen several biochemical molecules contained in a solution specifically nachzuwei.

Aus Paeschke, Manfred et al.: Voltammetric Multichannel Meas urements Using Silicon Fabricated Microelectrode Arrays; From Paeschke, Manfred et al .: Voltammetric multichannel Meas urements Using Silicon Fabricated Microelectrode arrays; in: Electroanalysis 1996 , 8 , Nr. 10; in: Electroanalysis 1996, 8, No. 10;. Seiten 891 bis 898 ist ein voltammetrisches Verfahren unter Verwendung eines Vielkanal potentiostaten beschrieben. Pages 891-898 is a voltammetric method using a multi-channel potentiostat described. Der beschriebene Vielkanalpoten tiostat ist aufwändig herzustellen. The Vielkanalpoten described is tiostat expensive to produce. Angesehen davon, ergeben sich in der Praxis bei der Messung häufig Stabilitätsproble me. Viewed it, resulting in practice in measurement often Stabilitätsproble me. Ein spezifischer Nachweis von in einer Lösung enthaltenen biochemischen Molekülen ist damit nur eingeschränkt möglich. A specific detection of biochemical molecules contained in a solution is thus limited.

Die DE 41 36 779 A1 beschreibt eine Vorrichtung zum simulta nen Nachweis verschiedener Gaskomponenten. The DE 41 36 779 A1 describes an apparatus for simulta NEN detection of different gas components. Die Vorrichtung umfasst verschiedene Arbeitselektroden, eine gemeinsame Ge genelektrode sowie eine gemeinsame Referenzelektrode. The device comprises various working electrode, a common counter-electrode Ge and a common reference electrode. Mit der Vorrichtung kann das Potenzial jeder Arbeitselektrode separat geregelt werden. With the device, the potential of each working electrode can be regulated separately. Die entsprechende Regelungsschaltung ist kompliziert und störanfällig. The corresponding control circuit is complicated and prone to failure.

Aus der DE 100 15 818 A1 ist ein Biosensor bekannt. DE 100 15 818 A1, a biosensor is known. Zum Nach weis eines in einer Lösung enthaltenen Analyten wird dessen Oxidations- und Reduktionspotential an jeweils einer Elektro de gemessen. After looking for an analyte contained in a solution is measured the oxidation and reduction potential at each of an electric de. Es sind also zwei Elektroden pro nachzuweisendem Analyt notwendig. It needed two electrodes per nachzuweisendem analyte. Der vorgeschlagene Biosensor ist relativ aufwändig herzustellen. The proposed biosensor is relatively expensive to produce. Ein gleichzeitiger Nachweis mehrerer in einer Flüssigkeit enthaltener biochemischer Moleküle ist damit nicht möglich. Simultaneous detection of multiple liquid contained in a biochemical molecules is not possible.

Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile nach dem Stand der Technik zu beseitigen. Object of the invention is to eliminate the disadvantages of the prior art. Es sollen eine Vorrichtung und ein Verfahren angegeben werden, mit denen ein elektrochemischer Nachweis von in einer Flüssigkeit enthaltenen biochemischen Molekülen einfach, kostengünstig und schnell durchführbar ist. Shall be provided an apparatus and a method with which an electrochemical detection of biochemical molecules contained in a liquid easy, inexpensive and can be performed quickly. Nach einem weiteren Ziel der Erfindung sollen möglichst genaue Messergebnisse erzielbar sein. According to another object of the invention most accurate measurement results are to be achieved.

Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1 und 12 gelöst. This object is solved by the features of claims 1 and 12. FIG. Zweckmäßige Ausgestaltungen ergeben sich aus den Merkmalen der Ansprüche 2 bis 11, 13 und 14. Expedient refinements emerge from the features of claims 2 to 11,. 13 and 14

Nach Maßgabe der Erfindung ist eine Vorrichtung zum elektro chemischen Nachweis von in einer Flüssigkeit enthaltenen bio chemischen Molekülen vorgesehen mit According to the invention an apparatus for electrochemical detection of data contained in a liquid organic chemical molecules is provided with
einem mindestens eine Referenz- und mindestens eine Gegene lektrode sowie mehr als zwei Arbeitselektroden aufweisen den Mittel zur Aufnahme der Flüssigkeit, wobei die Arbeits elektroden mit zum nachzuweisenden biochemischen Molekül kom plementären biochemischen Molekülen beschichtet sind, einem Potentiostaten zur Erzeugung eines vorgegebenen Span nungsverlaufs zwischen den Arbeitselektroden und der Refer enzelektrode, lektrode a at least one reference and at least one Gegene and more than two working electrodes have the means for receiving the fluid, the working electrode with the detected biochemical molecule com plementary biochemical molecules are coated, a potentiostat for generating a predetermined clamping voltage curve between the working electrode and Refer enzelektrode,
wobei jeder der Arbeitselektroden ein Strom-Spannungskonver ter nachgeschaltet ist, wobei die Strom-Spannungskonverter Spannungskonverter sämtliche Arbeitselektroden auf demselben Potenzial halten und wherein each of the working electrodes, a current-ter Spannungskonver is connected downstream, wherein the current-voltage converter voltage converter hold all working electrodes at the same potential, and
einem Mittel zum Messen der durch die Arbeitselektroden flie ßenden Ströme. a means for measuring the flowing through the working electrodes sequent streams.

Die vorgeschlagene Vorrichtung ist einfach aufgebaut. The proposed device has a simple construction. Es ist lediglich ein einziger Potentiostat zur Erzeugung eines an sämtliche Arbeitselektroden gleichzeitig angelegten identi schen vorgegebenen Spannungsverlaufs erforderlich. There is only a single potentiostat for generating a simultaneously applied to all working electrodes identi rule predetermined voltage profile required. Indem sämtliche Arbeitselektroden auf demselben Potenzial gehalten werden, ist es beispielsweise möglich, die durch die Arbeits elektroden fließenden Ströme parallel zu messen. By all working electrodes are maintained at the same potential, it is possible for example to measure the current flowing through the electrode working streams in parallel. Dazu kann jede der Arbeitselektroden über einen Stromfolger zur indivi duellen Auswertung der Signale virtuell an der Schaltungs masse anliegen. To each of the working electrodes can bear a current follower for indi vidual analysis of the signals at the virtual circuit masse. Zum spezifischen Nachweis der in der Flüssig keit enthaltenen biochemischen Moleküle sind die Arbeitselek troden mit zum nachzuweisenden biochemischen Molekül komple mentären biochemischen Molekülen beschichtet. For the specific detection of the biochemical molecules ness contained in the liquid are the Arbeitselek trodes with the detected biochemical molecule comple mentary biochemical molecules coated.

Nach einer vorteilhaften Ausgestaltung sind mehrere miteinan der verbundene oder kapazitiv gekoppelte Referenzelektroden vorgesehen. According to an advantageous embodiment, a plurality are provided miteinan the connected or capacitively coupled reference electrodes. Damit kann die Geschwindigkeit der Messung weiter erhöht werden. Thus the speed of the measurement can be further increased. In diesem Zusammenhang können auch mehrere miteinander verbundene Gegenelektroden vorgesehen sein. In this context, several interconnected counter electrodes may be provided.

Zweckmäßigerweise weist das Mittel zum Messen einen Analog- Digital-Wandler auf. Conveniently, the means for measuring an analog-digital converter. Ferner kann ein Multiplexer vorgesehen sein, so dass eine quasi zeitgleiche Messung der durch die Arbeitselektroden fließenden Ströme möglich ist. In addition, a multiplexer can be provided so that a quasi simultaneous measurement of the current flowing through the working electrodes is possible.

Nach einer weiteren Ausgestaltung ist der Strom-Spannungskon verter ein einen ersten Operationsverstärker aufweisender Stromfolger, wobei ein nichtinvertierender Eingang des Opera tionsverstärkers an der Masse anliegt und dessen invertieren der Eingang über einen ersten Widerstand mit dem Ausgang des ersten Operationsverstärkers und mit der Arbeitselektrode verbunden ist. According to a further embodiment of the current Spannungskon is verter a a first operational amplifier containing stream follower, a non-inverting input of the Opera tion amplifier to the ground is applied and whose inverting input via a first resistor to the output of the first operational amplifier and to the working electrode is connected. Parallel zum ersten Widerstand kann eine Kapa zität geschaltet sein. Parallel to the first resistor may be connected in a Capa capacity. Sie dient der Rauschunterdrückung. It is used for noise reduction. Zur Einstellung des Strommessbereichs können unterschiedlich große erste Widerstände zwischen dem invertierenden Eingang und dem Ausgang des ersten Operationsverstärkers einschaltbar sein. To set the current range of different sizes first resistance between the inverting input and the output of the first operational amplifier may be switched. Damit kann in einfacher Weise der Strommessbereich va riiert werden. In order for the current measurement range can be especially riiert easily.

Beim nachzuweisenden biochemischen Molekül kann es sich um eine Nukleinsäure und beim komplementären biochemischen Mole kül um zur nachzuweisenden Nukleinsäure komplementäre Nu kleinsäuren handeln. When detected biochemical molecule can be, small acids to a nucleic acid and complementary in biochemical Mole kül are complementary to the nucleic acid to Nu. Im Falle einer Hybridisierung solcher Nukleinsäuren ändert sich der Stromverlauf durch die entspre chende Arbeitselektrode. In the case of hybridization of such nucleic acids, the current profile is changed by the entspre-reaching working electrode. Eine solche Änderung zeigt an, dass in der Lösung eine Nukleinsäure enthalten ist, welche zur an der Arbeitselektrode gebundenen Nukleinsäure komplementär ist. Such a change indicates that in the solution a nucleic acid is included which is complementary to the bound nucleic acid at the working electrode. Ein solcher Nachweis ist hoch sensitiv und äußerst spe zifisch. Such evidence is highly sensitive and highly spe-specific. Bei den biochemischen Molekülen kann es sich auch um synthetische einzelsträngige Nukleinsäuren oder deren natür liche und/oder synthetische Analoga, Antigene, Proteine, wie Antikörper, Antikörperfragmente, Derivate von Antikörpern oder Antikörperfragmenten, Nukleinsäure-bindende Proteine, Rezeptoren oder Liganden handeln. In the case of biochemical molecules can be, nucleic acid-binding proteins, receptors or ligands also be synthetic single-stranded nucleic acids or their natuer Liche and / or synthetic analogues, antigens, proteins, such as antibodies, antibody fragments, derivatives of antibodies or antibody fragments.

In weiterer Ausgestaltung weist der Potentiostat einen als Spannungsfolger geschalteten zweiten Operationsverstärker auf, an dessen nicht invertierendem Eingang die Referenzelek trode angeschlossen ist. In a further embodiment, the potentiostat includes a resistor connected as a voltage follower second operational amplifier, on whose non-inverting input of the Referenzelek trode is connected. Der Potentiostat kann ferner einen dritten Operationsverstärker aufweisen, an dessen Ausgang die Gegenelektrode angeschlossen ist, dessen invertierender Ein gang über einen zweiten Widerstand mit dem Ausgang des zwei ten Operationsverstärkers verbunden und über einen dritten Widerstand mit einer Einrichtung zur Erzeugung einer wählba ren Sollspannung angeschlossen ist, und wobei der nichtinver tierende Eingang des dritten Operationsverstärkers an der Masse anliegt. The potentiostat may further comprise a third operational amplifier, at the output of the counter electrode is connected, whose inverting a gear is connected via a second resistor to the output of the two-th operation amplifier and connected via a third resistor having a means for generating a wählba ren target voltage, and wherein the animal nichtinver end input of the third operational amplifier to the ground is applied. Des Weiteren kann zwischen dem Ausgang des dritten Operationsverstärkers und dessen invertierenden Ein gang eine Kapazität eingeschaltet sein. May be further gear switched capacity between the output of the third operational amplifier and its inverting a.

Nach weiterer Maßgabe der Erfindung ist ein Verfahren zum elektrochemischen Nachweis von in einer Flüssigkeit enthalte nen biochemischen Molekülen mit folgenden Schritten vorgese hen: In further accordance with the invention, a method of electrochemical detection of in a liquid containing NEN biochemical molecules comprising the following steps is hen vorgese:

  • a) Bereitstellen eines Mittels zur Aufnahme der Flüssig keit, wobei das Mittel mindestens eine Gegen- und eine Referenzelektrode sowie mehr als zwei Arbeitselek troden aufweist, wobei die Arbeitselektroden mit zum nachzuweisenden biochemischen Molekül komplementären biochemischen Molekülen beschichtet sind, a) providing a means for receiving the liquid ness, wherein said means comprises trodes at least one counterelectrode and a reference electrode as well as more than two Arbeitselek, wherein the working electrode is coated with the detected biochemical molecule complementary biochemical molecules,
  • b) Inkontaktbringen der Flüssigkeit mit den Arbeits-, Ge gen- und Referenzelektroden, b gene) contacting the fluid with the work, Ge and reference electrodes,
  • c) gleichzeitiges Anlegen eines vorgegebenen Spannungsver laufs zwischen den Arbeitselektroden und der Referenz elektrode und c) simultaneously applying a predetermined Spannungsver run between the working electrodes and the reference electrode and
  • d) Messen der durch die Arbeitselektroden fließenden Strö me, wobei während der Messung sämtliche Arbeitselektro den auf demselben Potenzial gehalten werden. d) measuring the current flowing through the working electrode, flows, wherein the are maintained at the same potential during the measurement, all the working electrode.

Die Messung erfolgt quasi zeitgleich. The measurement takes place virtually simultaneously. Sie wird zweckmäßiger weise parallel oder mittels Multiplexen durchgeführt. It is suitably parallel or carried out by multiplexing. Dabei kann die zwischen den Arbeitselektroden und der Referenzelek trode anliegende Spannung mit einem Potentiostaten geregelt werden. The trode between the working electrodes and the Referenzelek voltage applied to a potentiostat can be controlled. Das vorgeschlagene Verfahren ist relativ einfach durchführbar. The proposed method is relatively simple to carry out.

Bei dem vorgegebenen Spannungsverlauf kann es sich um einen sich während der Messung veränderlichen Spannungsverlauf han deln. Wherein said predetermined voltage waveform may be a punching is variable during the measurement voltage curve han. Der Spannungsverlauf kann mittels einer programmierba ren Spannungsquelle vorgegeben werden. The voltage curve can be specified by means of a programmierba ren voltage source.

Die Elektroden können aus herkömmlichen Materialien, bei spielsweise geeigneten Metallen wie Gold, Silber, Platin oder dgl. hergestellt sein. The electrodes may be made from conventional materials in play as suitable metals such as gold, silver, platinum or the like.. Es ist aber auch möglich, die Elektro den aus Kohlenstoff, insbesondere Grafit, herzustellen. but it is also possible for the electric to produce the carbon, in particular graphite. Die Beschichtung der Elektroden erfolgt in herkömmlicher Weise, im Falle von Nukleinsäuren beispielsweise durch Ausbildung von Biotin-Streptavidin-Bindungen. The coating of the electrodes is carried out in a conventional manner, in the case of nucleic acids, for example, by the formation of biotin-streptavidin linkages.

Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung wird anhand der Zeich nung näher erläutert. An embodiment of the invention will be explained with reference to the drawing voltage closer. Es zeigen: Show it:

Fig. 1 ein schematisches Schaltbild und Fig. 1 is a schematic diagram, and

Fig. 2 ein mit der Schaltung gemäß Fig. 1 erzieltes Mess ergebnis. Fig. 2, a result obtained with the circuit of FIG. 1 measurement result.

Ein Mittel zur Aufnahme der die nachzuweisenden biochemischen Moleküle enthaltenden Flüssigkeit kann z. A means for receiving the detected biochemical molecules containing liquid such can. B. ein Behälter 1 oder ein Feld auf einer aus einem isolierenden Material her gestellten Fläche, z. B. a container 1 or a field on a made of an insulating material fro surface such. B. auf einem Chip, sein. B. on a chip to be. Der Behälter 1 weist Arbeitselektroden AE1, AE2, AE3, eine Gegenelektrode GE sowie eine Referenzelektrode RE auf. The container 1 comprises working electrodes AE1, AE2, AE3, a counter electrode GE and a reference electrode RE. Die Elektroden sind z. The electrodes are for. B. aus Silber, Gold, Platin oder Grafit hergestellt. As silver, gold, platinum or graphite produced. Jede der Arbeitselektroden AE1, AE2, AE3 ist über eine Strom-Span nungskonverter S1, S2, S3 mit einer Messvorrichtung AD ver bunden. Each of the working electrodes AE1, AE2, AE3 is connected via a current-voltage-converter S1, S2, S3 ver with a measuring device AD ​​prevented.

Die Strom-Spannungskonverter S1, S2, S3 weisen jeweils einen Operationsverstärker OP1 auf, dessen nichtinvertierender Ein gang (OP1+) an Schaltungsmasse anliegt. The current-voltage converters S1, S2, S3 each include an operational amplifier OP1 whose non-inverting an output (OP1 +) is applied to circuit ground. Infolgedessen werden sämtliche Arbeitselektroden AE1, AE2, AE3 auf demselben Po tenzial gehalten. Consequently, all working electrodes AE1, AE2, held on the same potential Po AE3. Der invertierende Eingang OP1- des ersten Operationsverstärkers OP1 ist mit der Arbeitselektrode AE1, AE2, AE3 und über einen ersten Widerstand R1 mit dem Ausgang verbunden, der wiederum mit der Messvorrichtung AD in Verbin dung steht. The inverting input of OP1 of the first operational amplifier OP1 is connected to the working electrode AE1, AE2, AE3 and via a first resistor R1 to the output, which in turn communicates with the measuring device, in conjunction AD. Zur Rauschunterdrückung kann parallel zum ersten Widerstand R1 eine (hier nicht gezeigte) Kapazität geschaltet sein. For noise suppression can be parallel to the first resistor R1 is a (not shown) may be connected capacity. Es können unterschiedlich große erste Widerstände R1 vorgesehen sein, welche alternativ einschaltbar sind. It can be great first resistances vary provided R1, which are alternatively switched. So kann auf einfache Weise der Messbereich geändert werden. Thus, the measurement range can be easily changed.

Mit dem Bezugszeichen P ist ein Potentiostat bezeichnet, des sen Eingang mit einer (hier nicht gezeigten) programmierbaren Spannungsquelle verbunden ist. With the reference symbol P denotes a potentiostat is, the sen input connected to a (not shown here) programmable voltage source is connected. Der Potentiostat P umfasst ei nen als Spannungsfolger geschalteten zweiten Operationsver stärker OP2 und einen dritten Operationsverstärker OP3. The potentiostat P comprises egg NEN connected as a voltage follower second Operationsver more OP2 and a third operational amplifier OP3. Der nichtinvertierende Eingang OP2+ des zweiten Operationsver stärkers OP2 ist an die Referenzelektrode RE angeschlossen. The non-inverting input + of the second OP2 Operationsver stärkers OP2 is connected to the reference electrode RE. Der invertierende Eingang OP2- des zweiten Operationsverstär kers OP2 ist mit dessen Ausgang und über einen zweiten Wider stand mit dem invertierenden Eingang OP3- des dritten Opera tionsverstärkers OP3 verbunden. The inverting input of the second OP2 Operationsverstär kers OP2 is connected to its output and a second abutment was connected to the inverting input of the third OP3 opération amplifier OP3. Der nichtinvertierende Ein gang OP3+ des dritten Operationsverstärkers liegt an Schal tungsmasse. The non-inverting A gang OP3 + of the third operational amplifier is on scarf tung masse. Die (hier nicht gezeigte) programmierbare Schal tungsquelle ist über einen dritten Widerstand R3 mit dem in vertierenden Eingang OP3- des dritten Operationsverstärkers OP3 sowie dem zweiten Widerstand OP2 verbunden. (Not shown here) programmable scarf is connected via a third resistor R3 to the in-inverting input of OP3 of the third operational amplifier OP3 and the second resistor OP2 tung source. Der Ausgang des dritten Operationsverstärkers OP3 ist mit der Gegenelek trode GE verbunden. The output of the third operational amplifier OP3 is connected to the Gegenelek trode GE connected. Zwischen dem Ausgang des dritten Operati onsverstärkers OP3 und dessen invertierenden Eingang kann ei ne (hier nicht gezeigte) weitere Kapazität eingeschaltet sein. ei ne (not shown here) can be switched more capacitance between the output of the third Operati onsverstärkers OP3 and its inverting input.

Bei der Messvorrichtung AD kann es sich um einen Analog-Di gital-Wandler mit Multiplexer handeln. If the measurement device AD ​​may be an analog Di gital converter with multiplexer. Das ermöglicht eine quasi zeitgleiche Messung der durch die Arbeitselektroden AE1, AE2, AE3 fließenden Ströme. This allows for a quasi simultaneous measurement of the current flowing through the working electrodes AE1, AE2, AE3 streams.

Indem die Referenzelektrode RE an den nichtinvertierenden Eingang OP2+ des zweiten Operationsverstärkers OP2 ange schlossen ist, erhält man einen Spannungsfolger mit einer sehr hohen Eingangsimpedanz. is joined by the reference electrode RE is at the non-inverting input + OP2 of the second operational amplifier OP2 to obtain a voltage follower with a high input impedance. Ein durch die Referenzelektrode RE fließender Elektrolysestrom wird damit wirkungsvoll unter bunden. A current flowing through the reference electrode RE electrolysis current is thus effectively prevented. Infolgedessen wird eine besonders genaue Messung er reicht. As a result, a particularly accurate measurement is it enough.

Der mit der Gegenelektrode GE verbundene Ausgang des dritten Operationsverstärkers OP3 wird im Betrieb so angesteuert, dass zwischen dessen Eingängen OP3-, OP3+ keine Spannung an liegt. The output of the third operational amplifier OP3 is connected to the counter electrode GE is controlled in operation so that between the inputs of OP3, OP3 + no voltage. Der nichtinvertierende Eingang OP3+ des dritten Opera tionsverstärkers OP3 liegt an Schaltungsmasse an. The non-inverting input OP3 + of the third Opera tion amplifier OP3 is applied to circuit ground. Infolgedes sen liegt auch der invertierende Eingang OP3- virtuell auf Masse und damit auf demselben Potenzial wie die Arbeitselek troden AE1, AE2, AE3. Infolgedes sen is also the inverting input OP3 virtually grounded and therefore at the same potential as the Arbeitselek trodes AE1, AE2, AE3. Bei geeigneter Regelung ist der durch den dritten Widerstand R3 fließende Strom gleich dem durch den zweiten Widerstand R2 fließenden Strom. With a suitable control of the current flowing through the third resistor R3 is equal to the current flowing through the second resistor R2 current. Da die Spannung über dem zweiten Widerstand R2 dem Betrag nach gleich der Spannung zwischen der Referenzelektrode RE und den Arbeitse lektroden AE1, AE2, AE3 ist, kann das Potenzial der Arbeitse lektroden AE1, AE2, AE3 gegen die Referenzelektrode RE durch eine proportionale Spannung am Eingang U des Potentiostaten P vorgegeben werden. Since the voltage across the second resistor R2 to the amount of voltage according to the same between the reference electrode RE and the Arbeitse lektroden AE1, AE2, is AE3, the potential of the Arbeitse can lektroden AE1, AE2, AE3 to the reference electrode RE by a proportional voltage on the input U of the potentiostat P are predetermined. In der Praxis wird zweckmäßigerweise der zweite Widerstand R2 gleich dem dritten Widerstand R3 ge wählt, wodurch die Proportionalitätskonstante auf den Wert -1 festgelegt wird. In practice, the second resistor R2 is suitably selected equal to the third resistor R3 ge, whereby the proportionality constant is set to the value -1. Alternativ kann in diesem Fall eines addie renden Potentiostaten P der dritte Widerstand R3 durch mehre re Widerstände ersetzt werden, wodurch mehrere Eingänge, z. Alternatively, in this case a addie leaders potentiostats P, the third resistor R3 can be replaced by several re resistors, whereby a plurality of inputs, z. B. zur Modulation, erhalten werden. As for modulation can be obtained.

Nach einer Variation an der Schaltung ist es möglich, die Strom-Spannungskonverter S1, S2, S3 im Frequenzgang zu be schränken. According to a variation on the circuit it is possible, the current-voltage converters S1, S2, S3 limit in the frequency response to be. Dadurch kann das Gesamtrauschen vermindert werden. Thus, the total noise can be reduced. Eine solche Beschränkung im Frequenzgang kann durch Kondensa toren erreicht werden, die jeweils parallel zum ersten Wider stand R1 geschaltet werden. Such a limitation in the frequency response can be achieved by Kondensa motors are switched R1 which was in each case parallel to the first abutment. Zur Vergrößerung des Strommessbe reichs kann es von Vorteil sein, die ersten Widerstände R1, ggf. mit dazu parallel geschalteten Kondensatoren, mittels Relais oder analoger elektronischer Schalter oder einer Kom bination der beiden schaltbar auszuführen. To increase the Strommessbe Reich, it may be advantageous to use the first resistors R1, optionally bination with capacitors connected in parallel thereto, by means of relays or electronic analog switch or a Kom of the two perform switchable.

Fig. 2 zeigt das Ergebnis von mit der erfindungsgemäßen Schaltung durchgeführten Messungen. Fig. 2 shows the result of performed with the inventive circuit measurements. Dazu sind unbeschichtete Arbeitselektroden mit einer DNA enthaltenden Lösung in Kon takt gebracht worden. These uncoated working electrodes have been brought to a DNA containing solution in Kon clock. Die Messung ist erfolgt mittels Diffe renzialpulsvoltammetrie. The measurement is carried out by means of renzialpulsvoltammetrie Diffe. Aufgetragen in Fig. 2 ist über der Spannung die an der Arbeitselektrode gemessene Stromdifferenz jeweils vor und nach einer Spannungsmodulation. Applied in Fig. 2 measured at the working electrode current difference is above the voltage before and after a voltage modulation. Der linke Pe ak zeigt die Oxidation von Guanin von an der Arbeitselektrode adsorbierter DNA. The left Pe ak shows the oxidation of guanine of adsorbed on the working electrode DNA. Der rechte Peak zeigt die Oxidation von Adenin. The right peak shows the oxidation of adenine. Es sind die Ergebnisse aufgetragen welche durch Mes sung an einer ersten Arbeitselektrode AE1 und an einer zwei ten Arbeitselektrode AE2 gewonnen worden sind. They are the results plotted by which Mes solution at a first working electrode AE1 and in a two-th working electrode AE2 have been obtained.

Die vorliegende Messung zeigt lediglich einen unspezifischen Nachweis von DNA in einer Lösung. The present measurement shows only a non-specific detection of DNA in a solution. Bei einer geeigneten Be schichtung der Arbeitselektroden ist es im Rahmen der Erfin dung möglich, spezifisch vorgegebene DNA oder dgl. in einer Lösung nachzuweisen. At a suitable loading of the working electrodes coating is within the dung OF INVENTION possible to specifically given DNA or the like. Prove in a solution. Die Anzahl der spezifisch nachzuweisen den DNA-Sequenzen oder dgl. hängt ab von der Anzahl der ver wendeten Arbeitselektroden. The number of specifically detect the DNA sequences or the like. Depends on the number of applied ver working electrodes.

Bezugszeichenliste LIST OF REFERENCE NUMBERS

1 1

Behälter container
OP1, 2, 3 erster, zweiter, dritter Operationsverstärker OP1, 2, 3, first, second, third operational amplifier
P Potentiostat P potentiostat
S1, 2, 3 erster, zweiter, dritter Strom-Spannungskon verter S1, 2, 3, first, second, third power-Spannungskon verter
R1, 2, 3 erster, zweiter, dritter Widerstand R1, 2, 3 first, second, third resistor
AD Messvorrichtung AD measuring device
AE1, 2, 3 Arbeitselektroden AE1, 2, 3 working electrodes
GE Gegenelektrode GE counter electrode
RE Referenzelektrode RE reference electrode
U Ausgang einer programmierbaren Spannungsquelle U output of a programmable voltage source

Claims (14)

  1. 1. Vorrichtung zum elektrochemischen Nachweis von in einer Flüssigkeit enthaltenen biochemischen Molekülen mit 1. An apparatus for electrochemical detection of biochemical molecules contained in a liquid with
    einem mindestens eine Referenz- (RE) und mindestens eine Ge genelektrode (GE) sowie mehr als zwei Arbeitselektroden (AE1, AE2, AE3) aufweisenden Mittel ( 1 ) zur Aufnahme der Flüssigkeit, wobei die Arbeitselektroden (AE1, AE2, AE3) mit zum nachzuweisenden biochemischen Molekül komplementären bio chemischen Molekülen beschichtet sind, a at least one reference (RE) and at least one Ge counter-electrode (GE) and more than two working electrodes (AE1, AE2, AE3) having means (1) for receiving the fluid, wherein the working electrode (AE1, AE2, AE3) with the detected biochemical molecule coated bio complementary chemical molecules,
    einem Potentiostaten (P) zur Erzeugung eines vorgegebenen Spannungsverlaufs zwischen den Arbeitselektroden (AE1, AE2, AE3) und der Referenzelektrode (RE), a potentiostat (P) for generating a predetermined voltage waveform between the working electrode (AE1, AE2, AE3) and the reference electrode (RE),
    wobei jeder der Arbeitselektroden (AE1, AE2, AE3) ein Strom- Spannungskonverter (S1, S2, S3) nachgeschaltet ist, wobei die Strom-Spannungskonverter (S1, S2, S3) sämtliche Arbeitselek troden (AE1, AE2, AE3) auf demselben Potenzial halten, und wherein each of the working electrode (AE1, AE2, AE3) is followed by a current-voltage converter (S1, S2, S3), wherein the current-voltage converter (S1, S2, S3) all Arbeitselek trodes (AE1, AE2, AE3) at the same potential hold, and
    einem Mittel (AD) zum Messen der durch die Arbeitselektroden (AE1, AE2, AE3) fließenden Ströme. means (AD) for measuring the through the working electrode (AE1, AE2, AE3) flowing streams.
  2. 2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei mehrere miteinander verbundene oder kapazitiv gekoppelte Referenzelektroden (RE) vorgesehen sind. 2. Device according to claim 1, wherein a plurality of reference electrodes each connected or capacitively coupled (RE) are provided.
  3. 3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei mehrere mit einander verbundene Gegenelektroden (GE) vorgesehen sind. 3. Device according to claim 1 or 2, wherein a plurality of interconnected with counter electrode (GE) are provided.
  4. 4. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wo bei das Mittel (AD) zum Messen einen Analog-Digital-Wandler aufweist. 4. Device according to one of the preceding claims, where for measuring comprises an analog-to-digital converter at the means (AD).
  5. 5. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wo bei der Strom-Spannungskonverter (S1, S2, S3) ein einen er sten Operationsverstärker (OP1) aufweisenden Stromfolger ist, wobei ein nichtinvertierender Eingang (OP1+) des ersten Ope rationsverstärkers (OP1) an Masse anliegt und dessen inver tierender Eingang (OP1-) über einen ersten Widerstand (R1) mit dem Ausgang des ersten Operationsverstärkers (OP1) und mit der Arbeitselektrode (AE1) verbunden ist. 5. Device according to one of the preceding claims, where in the current-voltage converter (S1, S2, S3) a one he most operational amplifier (OP1) having current follower, wherein a non-inverting input (OP1 +) of the first Ope rationsverstärkers (OP1) connected to ground is applied and whose inver animal is no input (OP1) via a first resistor (R1) to the output of the first operational amplifier (OP1) and to the working electrode (AE1) is connected.
  6. 6. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wo bei parallel zum ersten Widerstand (R1) eine Kapazität ge schaltet ist. 6. Device according to one of the preceding claims, where in parallel with the first resistor (R1) a capacity ge is switched on.
  7. 7. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wo bei zur Einstellung des Strommessbereichs unterschiedlich große erste Widerstände (R1) zwischen den invertierenden Ein gang (OP1-) und den Ausgang des ersten Operationsverstärkers (OP1) einschaltbar sind. 7. Device according to one of the preceding claims, where in different sizes first resistors for adjusting the current measuring range (R1) connected between the inverting gear A (OP1) and the output of the first operational amplifier (OP1) can be switched on.
  8. 8. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprü che, wobei das nachzuweisende biochemische Molekül eine Nu kleinsäure und die komplementären biochemischen Moleküle zur nachzuweisenden Nukleinsäure komplementäre Nukleinsäuren sind. che 8. Device according to one of the preceding Ansprü, wherein the detected biochemical molecule small acid a Nu and the complementary biochemical molecules to the nucleic acid to nucleic acids are complementary.
  9. 9. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wo bei der Potentiostat (P) einen als Spannungsfolger geschalte ten zweiten Operationsverstärker (OP2) aufweist, an dessen nichtinvertierendem Eingang (OP2+) die Referenzelektrode (RE) angeschlossen ist. 9. The device according to one of the preceding claims, where (P) a peeled as a voltage follower th second operational amplifier (OP2) at the potentiostat, at whose non-inverting input (+ OP2) is connected to the reference electrode (RE).
  10. 10. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wo bei der Potentiostat (P) einen dritten Operationsverstärker (OP3) aufweist, an dessen Ausgang die Gegenelektrode (GE) an geschlossen ist, dessen invertierender Eingang (OP3-) über einen zweiten Widerstand (R2) mit dem Ausgang des zweiten Operationsverstärkers (OP2) verbunden und über einen dritten Widerstand (R3) an einer Einrichtung zur Erzeugung einer wählbaren Sollspannung angeschlossen ist, und wobei der nichtinvertierende Eingang (OP3+) des dritten Operationsver stärkers (OP3) an Masse anliegt. having 10. Device according to one of the preceding claims, where (P) a third operational amplifier (OP3) at the potentiostat, at the output of the counter electrode (GE) of closed, the inverting input (OP3) via a second resistor (R2) the output of the second operational amplifier (OP2) and via a third resistor (R3) is connected to a device for generating a selectable set voltage, and wherein the non-inverting input (OP3 +) of the third Operationsver er (OP3) is applied to ground.
  11. 11. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wo bei zwischen dem Ausgang des dritten Operationsverstärkers (OP3) und dessen invertierenden Eingang (OP3-) eine Kapazität eingeschaltet ist. 11. Device according to one of the preceding claims, where in between the output of the third operational amplifier (OP3) and its inverting input (OP3) a capacitance is switched.
  12. 12. Verfahren zum elektrochemischen Nachweis von in einer Flüssigkeit enthaltenen biochemischen Molekülen mit folgenden Schritten: 12. A method of electrochemical detection of biochemical molecules contained in a liquid comprising the steps of:
    • a) Bereitstellen eines Mittels ( 1 ) zur Aufnahme der Flüs sigkeit, wobei das Mittel ( 1 ) mindestens eine Gegen- (GE) und eine Referenzelektrode (RE) sowie mehr als zwei Arbeitse lektroden (AE1, AE2, AE3) aufweist, wobei die Arbeitselektro den (AE1, AE2, AE3) mit zum nachzuweisenden biochemischen Mo lekül komplementären biochemischen Molekülen beschichtet sind, a) providing a means (1) for receiving the flues sigkeit, wherein the means (1) at least one counter (GE) and a reference electrode (RE) as well as more than two Arbeitse lektroden (AE1, AE2, AE3), wherein the coated working electrode the (AE1, AE2, AE3) with the detected biochemical Mo lekül complementary biochemical molecules,
    • b) Inkontaktbringen der Flüssigkeit mit den Arbeits- (AE1, AE2, AE3), Gegen- (GE) und Referenzelektroden (RE), b) contacting the fluid with the work (AE1, AE2, AE3), negative (GE) and reference electrode (RE),
    • c) gleichzeitiges Anlegen eines vorgegebenen Spannungsver laufs zwischen den Arbeitselektroden (AE1, AE2, AE3) und der Referenzelektrode (RE) und c) simultaneously applying a predetermined Spannungsver run between the working electrode (AE1, AE2, AE3) and the reference electrode (RE), and
    • d) Messen der durch die Arbeitselektroden (AE1, AE2, AE3) fließenden Ströme, wobei während der Messung sämtliche Ar beitselektroden (AE1, AE2, AE3) auf demselben Potenzial ge halten werden. d) measuring (by the working electrodes AE1, AE2, AE3) currents flowing, whereby ge keep the same potential all the Ar beitselektroden (AE1, AE2, AE3) during the measurement.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Messen parallel oder mittels Multiplexen durchgeführt wird. 13. The method of claim 13, wherein said measuring is performed in parallel or by means of multiplexing.
  14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 oder 14, wobei die zwischen den Arbeitselektroden (AE1, AE2, AE3) und der Refe renzelektrode (RE) anliegende Spannung mit einem Potentiosta ten (P) geregelt wird. 14. A method according to any one of claims 13 or 14, wherein between the work electrode (AE1, AE2, AE3) and the Refe rence electrode (RE) voltage applied to a Potentiosta th (P) is regulated.
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