DE10213350A1 - Use of LTB¶4¶ antagonists in veterinary medicine - Google Patents

Use of LTB¶4¶ antagonists in veterinary medicine

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DE10213350A1
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DE
Germany
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alkyl
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phenyl
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ltb
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DE10213350A
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German (de)
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Franz Birke
Kandace Matzek
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Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von LTB¶4¶-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von respiratorischen Erkrankungen bei Begleit- und Nutztieren.The invention relates to the use of LTB¶4¶ antagonists for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of respiratory disorders in companion and farm animals.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines LTB4 Antagonisten oder eines Prodrugs davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von respiratorischen Erkrankungen bei Begleit- und Nutztieren. The invention relates to the use of an LTB 4 antagonist or a prodrug thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of respiratory diseases in companion and farm animals.

Hintergrund der ErfindungBackground of the invention

LTB4 Antagonisten, sind Verbindungen mit pharmakologisch wertvollen Eigenschaften. LTB4 Antagonisten werden in der Humanmedizin bei der Behandlung von Arthritis, Asthma, chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, Psoriasis, Colitis ulcerosa, Alzheimer Krankheit, Schock, Reperfusions Schäden/Ischaemie, Cystischer Fibrose, Atherosklerose und Multipler Sklerose eingesetzt. LTB 4 antagonists are compounds with pharmacologically valuable properties. LTB 4 antagonists are used in human medicine in the treatment of arthritis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, psoriasis, ulcerative colitis, Alzheimer's disease, shock, reperfusion injury / ischaemia, cystic fibrosis, atherosclerosis and multiple sclerosis.

LTB4 Antagonisten sind bekannt z. B. aus den Internationalen Patentanmeldungen WO 93/16036, WO 94/11341, WO 96/02497, WO 97/21670, WO 98/11062, WO 98/11119, WO 01/25186 und WO 01/51457. LTB 4 antagonists are known for. From International Patent Applications WO 93/16036, WO 94/11341, WO 96/02497, WO 97/21670, WO 98/11062, WO 98/11119, WO 01/25186 and WO 01/51457.

Erkrankungen der Atemwege, insbesondere chronische Erkrankungen bei Begleit- und Nutztieren weisen in der Regel andere Ursachen auf als Asthma oder chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen beim Menschen. Aufgrund dieser Atemwegserkrankungen fallen insbesondere bei Nutz- oder Sporttieren die Erträge bzw. Leistungen stark ab und führen so zu hohen wirtschaftlichen Verlusten. Die bisher eingesetzten Medikamenten wie beta-Mimetika oder Steroide führen bei Tieren, die der Fleischerzeugung dienen zu langen Wartezeiten und bei Tieren, die im Sport eingesetzt werden, zu Ausschlüssen von Wettkämpfen wegen Dopingverdachts. Außerdem weisen diese Medikamente teilweise geringe Wirksamkeit und/oder unerwünschte Nebenwirkungen auf. Respiratory diseases, especially chronic diseases in concomitant and Farm animals usually have causes other than asthma or chronic obstructive Lung diseases in humans. Due to these respiratory diseases fall particularly in commercial or sports animals, the income or benefits from and lead to so high economic losses. The previously used drugs such as beta-mimetics or steroids cause long waiting times in animals that serve meat production for animals used in sport, because of exclusions from competitions Doping suspicion. In addition, these drugs have sometimes low efficacy and / or unwanted side effects.

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Methode zur Behandlung oder Verbeugung von respiratorischen Erkrankungen bei Begleit- oder Nutztieren aufzuzeigen, welche zu einer schnellen und nachhaltigen Verbesserung des Gesundheitszustands und der Leistungsfähigkeit dieser Tiere führt, ohne die Nachteile der bisher eingesetzten Behandlungsmethoden aufzuweisen. It is therefore an object of the present invention, a method of treatment or To show a bow to respiratory diseases in companion animals or livestock which contribute to a rapid and sustainable improvement in health and Performance of these animals leads, without the disadvantages of the previously used To have treatment methods.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass sich LTB4 Antagonisten hervorragend zur Behandlung oder Vorbeugung respiratorischer Erkrankungen bei solchen Tieren eignen. It has now surprisingly been found that LTB 4 antagonists are outstandingly suitable for the treatment or prevention of respiratory diseases in such animals.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention

Vorstehend genannte Aufgaben werden durch die im Folgenden detailliert beschriebene Verwendung gelöst. The above-mentioned objects are described in detail below Use solved.

Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung eines LTB4 Antagonisten oder eines Prodrugs davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von respiratorischen Erkrankungen bei Begleit- und Nutztieren. The invention thus relates to the use of an LTB 4 antagonist or a prodrug thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of respiratory diseases in companion animals and livestock.

Bevorzugt sind solche LTB4 Antagonisten, welche eine Benzamidingruppe der Formel (1)


aufweisen, insbesondere Verbindungen der Formel I:


wobei
A eine Gruppe der Formel

OCmH2mO-(PHE)n (II)

bedeutet, worin
m eine ganze Zahl von 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 5 ist,
n 0 oder 1 ist,
PHE für eine gegebenenfalls durch ein oder zwei C1-C6 Alkylgruppen substituierte 1,4-Phenylengruppe, vorzugsweise eine durch in ortho- Position zum Sauerstoff verknüpfte C2-C4 Alkylgruppe substituierte 1,4- Phenylengruppe steht;
oder
A eine Gruppe der Formel


vorzugsweise der Formel


bedeutet,
R1 H, OH, CN, COR10, oder CHO, vorzugsweise H oder COOR10 bedeutet;
R2 H, Br, Cl, F, CF3, CHF2, OH, HSO3-O-, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C5-C7- Cycloalkyl, CONR8R9, Aryl, O-Aryl, CH2-Aryl, CR5R6-Aryl, oder C(CH3)2-R7, vorzugsweise OH, HSO3-O-, CONR8R9 oder CR5R6-Aryl bedeutet,
R3 H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, OH, Cl oder F, vorzugsweise H oder C1-C3- Alkoxy bedeutet,
R4 H oder C1-C6-Alkyl, vorzugsweise H bedeutet;
R5 C1-C4-Alkyl, CF3, CH2OH, COOH oder COO(C1-C4-Alkyl), vorzugsweise C1- C4-Alkyl, insbesondere Methyl bedeutet;
R6 H, C1-C4-Alkyl oder CF3, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl bedeutet;
R7 CH2OH, COOH, COO(C1-C4-Alkyl), CONR8R9 oder CH2NR8R9 bedeutet;
R8 H, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1-C6-alkyl), COR10, COOR10, CHO, CONH2, CONHR10, SO2-(C1-C6-alkyl), SO2-Phenyl, wobei die Phenyl Gruppe ein- oder zweifach durch Cl, F, CF3, C1-C4-Alkyl, OH und/oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein kann, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, insbesondere Isopropyl bedeutet;
R9 H oder C1-C6-Alkyl, vorzugsweise H oder C1-C4-Alkyl, insbesondere Isopropyl bedeutet; oder
R8 und R9 zusammengenommen eine C4-C6-Alkylene Gruppe bedeuten;
R10 C1-C6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaryl-(C1- C6-alkyl), vorzugsweise C1-C4-Alkyl bedeutet
wobei die in den Resten R2 und Rio aufgeführten Arylgruppen für Phenyl oder Naphthyl stehen, die Heteroaryl Gruppen für Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Furanyl, Thienyl, Pyridin oder Pyrimidin stehen und jeweils ein- oder mehrfach durch Cl, F, CF3, C1-C4-Alkyl, OH, HSO3-O- oder C1-C4-Alkoxy, vorzugsweise durch OH oder HSO3-O- substituiert sein können. Preference is given to those LTB 4 antagonists which contain a benzamidine group of the formula (1)


in particular compounds of the formula I:


in which
A is a group of the formula

OC m H 2m O- (PHE) n (II)

means, in which
m is an integer from 2 to 6, preferably 2 to 5,
n is 0 or 1,
PHE is a 1,4-phenylene group optionally substituted by one or two C 1 -C 6 alkyl groups, preferably a 1,4-phenylene group substituted by C 2 -C 4 alkyl linked in the ortho position to the oxygen;
or
A is a group of the formula


preferably the formula


means
R 1 is H, OH, CN, COR 10 , or CHO, preferably H or COOR 10 ;
R 2 is H, Br, Cl, F, CF 3 , CHF 2 , OH, HSO 3 -O-, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 5 -C 7 -cycloalkyl, CONR 8 R 9 , aryl, O-aryl, CH 2 -aryl, CR 5 R 6 -aryl, or C (CH 3 ) 2 -R 7 , preferably OH, HSO 3 -O-, CONR 8 R 9 or CR 5 R 6 -Aryl means
R 3 is H, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, OH, Cl or F, preferably H or C 1 -C 3 -alkoxy,
R 4 is H or C 1 -C 6 -alkyl, preferably H;
R 5 is C 1 -C 4 -alkyl, CF 3 , CH 2 OH, COOH or COO (C 1 -C 4 -alkyl), preferably C 1 -C 4 -alkyl, in particular methyl;
R 6 is H, C 1 -C 4 -alkyl or CF 3 , preferably C 1 -C 4 -alkyl, in particular methyl;
R 7 is CH 2 OH, COOH, COO (C 1 -C 4 alkyl), CONR 8 R 9 or CH 2 NR 8 R 9 ;
R 8 is H, C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, phenyl (C 1 -C 6 -alkyl), COR 10 , COOR 10 , CHO, CONH 2 , CONHR 10 , SO 2 - (C 1 -C 6 -) alkyl), SO 2 -phenyl, where the phenyl group may be mono- or disubstituted by Cl, F, CF 3 , C 1 -C 4 -alkyl, OH and / or C 1 -C 4 -alkoxy, preferably C 1 C 4 alkyl, especially isopropyl;
R 9 is H or C 1 -C 6 -alkyl, preferably H or C 1 -C 4 -alkyl, especially isopropyl; or
R 8 and R 9 taken together represent a C 4 -C 6 -alkylene group;
R 10 is C 1 -C 6 alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaryl- (C 1 - C 6 alkyl), C 1 -C 4 alkyl preferably
wherein the aryl groups listed in the radicals R 2 and R 10 are phenyl or naphthyl, the heteroaryl groups are pyrrole, pyrazole, imidazole, furanyl, thienyl, pyridine or pyrimidine and in each case one or more times by Cl, F, CF 3 , C C 1 -C 4 -alkyl, OH, HSO 3 -O- or C 1 -C 4 -alkoxy, preferably by OH or HSO 3 -O- may be substituted.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen enthaltend mindestens einen LTB4 Antagonisten der Formel I sowie mindestens ein Beta- Mimetikum oder mindestens ein Steroid. Another object of the invention are pharmaceutical preparations containing at least one LTB 4 antagonist of formula I and at least one beta-mimetic or at least one steroid.

Weiterhin Gegenstand der Erfindung ist ein gebrauchsfertiges Zweikomponentensystem, wobei

  • a) eine Komponente mindestens einen LTB4 Antagonisten der Formel I enthält; und
  • b) die andere Komponente mindestens ein Beta-Mimetikum oder mindestens ein Steroid enthält.
The invention further relates to a ready-to-use two-component system, wherein
  • a) a component contains at least one LTB 4 antagonist of the formula I; and
  • b) the other component contains at least one beta-mimetic or at least one steroid.

Besonders bevorzugt sind LTB4 Antagonisten der Formel IA,


wobei
A eine Gruppe der Formel

O-CmH2m-O(PHE)n- (II)

bedeutet, worin
m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist,
n 0 oder 1 ist,
PHE für eine durch eine C1-C6 Alkylgruppe substituierte 1,4- Phenylengruppe steht;
oder
A eine Gruppe der Formel


bedeutet,
R1 COOR10 bedeutet;
R2 CF3, CHF2, OH, HSO3-O-, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, CONR8R9 oder CR5R6-Aryl bedeutet,
R3 H oder C1-C6-Alkoxy bedeutet,
R4 H bedeutet;
R5 C1-C4-Alkyl bedeutet;
R6 C1-C4-Alkyl bedeutet;
R8 H, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1-C6-alkyl), COR10, COOR10, CHO, CONH2, CONHR10, SO2-(C1-C6-alkyl), SO2-Phenyl, wobei die Phenyl Gruppe ein- oder zweifach durch Cl, F, CF3, C1-C4-Alkyl, OH und/oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein kann, bedeutet;
R9 H oder C1-C6-Alkyl bedeutet; oder
R10 C1-C6-Alkyl bedeutet
wobei die im Rest R2 aufgeführten Arylgruppen für Phenyl stehen und jeweils einfach durch OH, HSO3-O- oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein können, sowie deren pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze, Glykoside und O-Sulfate. Particularly preferred are LTB 4 antagonists of the formula IA,


in which
A is a group of the formula

OC m H 2m -O (PHE) n - (II)

means, in which
m is an integer from 2 to 6,
n is 0 or 1,
PHE is a 1,4-phenylene group substituted by a C 1 -C 6 alkyl group;
or
A is a group of the formula


means
R 1 is COOR 10 ;
R 2 is CF 3 , CHF 2 , OH, HSO 3 -O-, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, CONR 8 R 9 or CR 5 R 6 -aryl,
R 3 is H or C 1 -C 6 -alkoxy,
R 4 is H;
R 5 is C 1 -C 4 alkyl;
R 6 is C 1 -C 4 alkyl;
R 8 is H, C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, phenyl (C 1 -C 6 -alkyl), COR 10 , COOR 10 , CHO, CONH 2 , CONHR 10 , SO 2 - (C 1 -C 6 -) alkyl), SO 2 -phenyl, where the phenyl group may be monosubstituted or disubstituted by Cl, F, CF 3 , C 1 -C 4 -alkyl, OH and / or C 1 -C 4 -alkoxy;
R 9 is H or C 1 -C 6 alkyl; or
R 10 is C 1 -C 6 -alkyl
wherein the aryl groups listed in the radical R 2 are phenyl and may each be monosubstituted by OH, HSO 3 -O- or C 1 -C 4 -alkoxy, and their pharmacologically acceptable acid addition salts, glycosides and O-sulfates.

Der jeweilige Wirkstoff der Formel I bzw. IA kann in der erfindungsgemäßen Formulierung in Form eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes vorliegen. Als physiologisch verträgliche Säureadditionssalze werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure sind. Gegebenenfalls können zur Herstellung der Salze auch Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze der Formel I ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Fumarat und Methansulfonat. Besonders bevorzugt sind die Salze ausgewählt aus Hydrochlorid, Hydrobromid und Fumarat. Der Wirkstoff kann gegebenenfalls in Form eines Hydrats vorliegen. Erfindungsgemäß bevorzugt wird die Verbindung der Formel I allerdings in Form der freien Base und in der wasserfreien Form der Tablette zugesetzt. The respective active ingredient of the formula I or IA can be used in the formulation according to the invention in Form of a physiologically acceptable acid addition salt. As physiological Compatible acid addition salts according to the invention are pharmaceutically acceptable salts understood, selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, Lactic acid, citric acid, tartaric acid and maleic acid are. If necessary, can Preparation of the salts and mixtures of the aforementioned acids are used. According to the invention, the salts of the formula I are preferably selected from the group from hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, fumarate and methanesulfonate. Especially the salts are preferably selected from hydrochloride, hydrobromide and fumarate. Of the Active ingredient may optionally be in the form of a hydrate. According to the invention preferred However, the compound of formula I is in the form of the free base and in the anhydrous Form of the tablet added.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die der Formeln IA1 bis IA8, insbesondere IA1:
Antagonist eine Verbindung ausgewählt aus den Formeln IA1 bis IA8 ist:




Particularly preferred compounds of the formula I are those of the formulas IA1 to IA8, in particular IA1:
Antagonist a compound selected from the formulas IA1 to IA8 is:




Die Verbindungen der Formel I, worin R1 von Wasserstoff verschieden ist, sind in der Regel Prodrugs, die in-vivo in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, umgewandelt werden. The compounds of formula I wherein R 1 is other than hydrogen are usually prodrugs which are converted in vivo to the corresponding compounds of formula I wherein R 1 is hydrogen.

Aus der Verbindung IA entsteht beispielsweise in-vivo die Verbindung der Formel IA1:


worin X OH, HSO3-O- oder einen Kohlenhydratrest der Formel C6H11O5-O- bedeutet. From the compound IA, for example, the compound of the formula IA1 is formed in vivo.


wherein X is OH, HSO 3 -O- or a carbohydrate radical of the formula C 6 H 11 O 5 -O-.

Vorzugsweise wird der jeweilige Wirkstoff in kristalliner, unvermahlener Form oder gemahlener Form, insbesondere in strahlgemahlener Form eingesetzt, bei dem die Teilchengrößenverteilung innerhalb folgender Grenzen liegt: D10 ≤ 3 µm, D50 3 bis 8 µm, D90 ≤ 8 bis 30 µm. Bei den vorstehend genannten Zahlenangaben für D10, D50 und D90 in µm (Mikrometer) handelt es sich um die Teilchengrößenbereiche innerhalb derer eine Durchgangssumme, von 10 Volumen-%, 50 Volumen-% bzw. 90 Volumen-% der gemessenen Partikel (kumulative Volumenverteilung) erreicht wird. Diese Werte wurden mit dem Verfahren der Laserdiffraktometrie bestimmt, im vorliegenden Fall speziell unter Anwendung einer sogenannten Trockendispergierung bei 2 bar Dispersionsdruck sowie einer Brennweite f = 500 mm, z. B. mit Hilfe eines Sympatec/RODOS Gerätes. Diese Methodik ist im Stand der Technik bekannt. The particular active substance is preferably used in crystalline, unmilled or ground form, in particular in jet-milled form, in which the particle size distribution is within the following limits: D 10 ≦ 3 μm, D 50 3 to 8 μm, D 90 ≦ 8 to 30 μm. The above-mentioned numerical data for D 10 , D 50 and D 90 in μm (micrometers) are the particle size ranges within which a passage sum of 10% by volume, 50% by volume and 90% by volume of the measured particles ( cumulative volume distribution). These values were determined by the method of laser diffractometry, in the present case especially using a so-called dry dispersion at 2 bar dispersion pressure and a focal length f = 500 mm, z. B. with the help of a Sympatec / RODOS device. This methodology is known in the art.

Wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf Salze der Verbindungen der Formel I Bezug genommen, wird dies durch die Bezeichnung I' kenntlich gemacht. Ein explizite Bezugnahme auf die freie Base der Formel I erfolgt dagegen durch Verwendung der Bezeichnung I. If in the context of the present invention reference is made to salts of the compounds of the formula I, this is indicated by the name I ' . An explicit reference to the free base of formula I, however, by using the designation I.

Der Begriff "Begleittiere (companion animals)" steht in der Regel für Tiere, die aus sozialen Gründen, insbesondere zur Freizeitgestaltung gehalten werden, insbesondere Freizeit- oder Sportpferde, Hunde und Katzen. The term "companion animals" usually stands for animals that are social Reasons to be kept especially for recreational activities, especially recreational or Sport horses, dogs and cats.

Der Begriff "Nutztiere" steht in der Regel für solche Tiere, die aus wirtschaftlichem Interesse, zur Produktion von Lebensmitteln oder Wolle oder zur Verrichtung von Arbeit, vorzugsweise in landwirtschaftlichen Betrieben gehalten werden. Es handelt sich dabei überwiegend um paarhufige Säugetiere, wie zum Beispiel Rinder, Schafe und Ziegen oder um Schweine. The term "livestock" usually refers to those animals that are of economic interest, for the production of food or wool or for the performance of work, preferably kept on farms. It is mainly about Paired mammals, such as cattle, sheep and goats or pigs.

Der jeweilige Wirkstoff wird in der Regel oral appliziert, vorzugsweise als Tablette, Granulat, Suspension oder als Futterzusatz. The respective active ingredient is usually administered orally, preferably as a tablet, granules, Suspension or as a feed additive.

Bezogen auf die Gesamtmasse der Darreichungsform ist der LTB4 Antagonist, vorzugsweise die Verbindung der Formel I, insbesondere IA erfindungsgemäß zu 0,2 bis 95 Gew-%, bevorzugt 0,7 bis 60 Gew-%, besonders bevorzugt etwa 5 bis 50 Gew-% enthalten. Besonders bevorzugt liegt der Anteil der freien Base von I zwischen 6 und 40 Gew-% bezogen auf die Gesamtmasse der Darreichungsform. Based on the total mass of the administration form, the LTB 4 antagonist, preferably the compound of the formula I, in particular IA according to the invention, is from 0.2 to 95% by weight, preferably from 0.7 to 60% by weight, particularly preferably from about 5 to 50% by weight. % contain. The proportion of the free base of I is particularly preferably between 6 and 40% by weight, based on the total mass of the dosage form.

Die erfindungsgemäße Arzneimittelformulierung enthält neben dem Wirkstoff ferner wenigstens einen Hilfsstoff als Füllstoff/Trockenbindemittel. The pharmaceutical formulation according to the invention also contains, in addition to the active ingredient at least one adjuvant as filler / dry binder.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kommt dabei Kohlenhydraten wie Laktose oder Mannose, insbesondere feinverteilte Laktose oder Zuckeralkoholen wie Mannitol, Sorbit oder Xylit, insbesondere Mannitol als Hilfsstoff eine besondere Bedeutung zu. Diese Hilfsstoffe haben sich bei der erfindungsgemäßen Formulierung als besonders vorteilhaft erwiesen. Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher eine mindestens eine Verbindung der Formel I enthaltende Tablette, die neben dem Wirkstoff und dem Netzmittel Laktose, insbesondere feinverteilte Laktose, besonders bevorzugt Laktosemonohydrat oder Mannitol als Hilfsstoff enthält. In the context of the present invention, carbohydrates such as lactose or Mannose, especially finely divided lactose or sugar alcohols such as mannitol, sorbitol or Xylitol, especially mannitol as an adjuvant of particular importance. These auxiliaries have proved to be particularly advantageous in the formulation according to the invention. On The preferred aspect of the present invention therefore relates to at least one compound containing the formula I, in addition to the active ingredient and the wetting agent lactose, in particular finely divided lactose, particularly preferably lactose monohydrate or mannitol Contains adjuvant.

Die erfindungsgemäße Darreichungsform kann neben Laktose, einem Netzmittel und dem Wirkstoff ferner weitere Hilfsstoffe bzw. Füllstoffe enthalten. Erfindungsgemäß bevorzugt können solche Verbindungen eingesetzt werden, die als Bindemittel fungieren können. The dosage form according to the invention, in addition to lactose, a wetting agent and the Active ingredient further contain other auxiliaries or fillers. According to the invention preferred For example, it is possible to use those compounds which can act as binders.

Der Begriff "Bindemittel" steht vor- und nachstehend für solche Hilfsmittel, die geeignet sind, andere Komponenten miteinander abzubinden. Erfindungsgemäß bevorzugte Bindemittel sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Pulvercellulose, mikrokristalline Cellulose, Sorbitol, Stärke, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Copolymerisaten von Vinylpyrrolidon mit anderen Vinylderivaten (Copovidone), Cellulosederivaten, insbesondere Methylhydroxypropylcellulose, z. B. Methocel A 15 LV, und Gemische dieser Verbindungen. Bevorzugt sind als Bindemittel Pulvercellulose, besonders mikrokristalline Cellulose und/oder Copovidone enthalten. Am meisten bevorzugt ist ein Gemisch aus mikrokristalliner Cellulose und einem Co-polymerisat aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, nämlich Copovidone VA 64, wobei das Verhältnis von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat etwa 3 : 2 (m/m) ist. In der Regel weist die erfindungsgemäße Tablette ein Gewichtsverhältnis von mikrokristalliner Cellulose zu Copovidone VA 64 von 20 : 1 bis 1 : 1, vorzugsweise 15 : 1 bis 2 : 1, insbesondere etwa 10 : 1 bis 3 : 1 auf. Aufgrund dieser besonders bevorzugten Bindemittel-Kombination aus mikrokristalliner Cellulose und Copovidone werden Tabletten mit erhöhter Bioverfügbarkeit der Verbindungen der Formel I erhalten. The term "binder" above and below stands for such auxiliaries which are suitable for bonding other components together. Preferred binders according to the invention are selected from the group consisting of:
Powdered cellulose, microcrystalline cellulose, sorbitol, starch, polyvinylpyrrolidone (povidone), copolymers of vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives (copovidones), cellulose derivatives, especially methylhydroxypropylcellulose, e.g. Methocel A 15 LV, and mixtures of these compounds. Powder cellulose, especially microcrystalline cellulose and / or copovidone, are preferably present as binders. Most preferred is a mixture of microcrystalline cellulose and a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, namely Copovidone VA 64, wherein the ratio of vinylpyrrolidone to vinyl acetate is about 3: 2 (m / m). As a rule, the tablet according to the invention has a weight ratio of microcrystalline cellulose to Copovidone VA 64 of 20: 1 to 1: 1, preferably 15: 1 to 2: 1, in particular about 10: 1 to 3: 1. Because of this particularly preferred binder combination of microcrystalline cellulose and copovidone tablets with increased bioavailability of the compounds of formula I are obtained.

Die erfindungsgemäße Darreichungsform kann als weitere Bestandteile ferner Fließ- bzw. Fließregulierungsmittel sowie Schmiermittel enthalten. Hierzu kommen im Rahmen der vorliegenden Erfindung beispielsweise in Betracht Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Natrium-Stearylfumarat, Magnesiumstearat und Glyceroltribehenat. Erfindungsgemäß bevorzugt wird Magnesiumstearat verwendet. Werden vorstehend genannte Fließ- bzw. Fließregulierungsmittel bzw. Schmiermittel verwendet, liegt ihr Gewichtsanteil bezogen auf die Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Tablette bevorzugt in einem Bereich von etwa 0,1-10 Gew-%, bevorzugt bei etwa 0,5-5 Gew-%, besonders bevorzugt zwischen 0,6 und 1,5 Gew-%. The dosage form according to the invention can also be used as further constituents flow or Flow regulators and lubricants contain. These come in the context of For example, silica, talc, stearic acid, Sodium stearyl fumarate, magnesium stearate and glycerol tribehenate. According to the invention Preferably, magnesium stearate is used. Are the above flow or Flow regulator or lubricant used, their weight fraction based on the total mass of the tablet according to the invention preferably in a range of about 0.1-10% by weight, preferably about 0.5-5% by weight, more preferably between 0.6 and 1.5% by weight.

Weiterhin kann die erfindungsgemäße Darreichungsform einen oder mehrere synthetische oder natürliche, pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe enthalten, vorzugsweise Indigo carmine. Werden vorstehend genannte Farbstoffe verwendet liegt ihr Gewichtsanteil bezogen auf die Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Tablette bei 0,01 bis 0,5 Gew-%. Furthermore, the dosage form according to the invention one or more synthetic or natural, pharmaceutically acceptable dyes, preferably indigo carmine. If the above-mentioned dyes used is their weight fraction based on the Total mass of the tablet according to the invention at 0.01 to 0.5% by weight.

Weiterhin kann die erfindungsgemäße Darreichungsform einen oder mehrere synthetische oder natürliche, pharmazeutisch verträgliche Geruchs- oder Aromastoffe enthalten. Die Art dieser Geruchs- und Aromastoffe richtet sich nach der Spezies des zu behandelnden Tieres. Werden vorstehend genannte Geruchs- oder Aromastoffe verwendet liegt ihr Gewichtsanteil bezogen auf die Gesamtmasse der erfindungsgemäßen Tablette bei 0,01 bis 0,5 Gew-%. Furthermore, the dosage form according to the invention one or more synthetic or contain natural, pharmaceutically acceptable odor or flavoring substances. The nature of this Odor and aroma substances depends on the species of the animal to be treated. Become The aforementioned odorants or flavorings used is based on their weight fraction on the total mass of the tablet according to the invention at 0.01 to 0.5% by weight.

Die erfindungsgemäße Darreichungsform kann durch direktes Mischen der Bestandteile, Verpressen und Pelletieren oder durch Granulieren, Verpressen und Pelletieren hergestellt werden. The dosage form according to the invention can be prepared by mixing the ingredients directly, Pressing and pelleting or by granulating, pressing and pelleting become.

In der Regel wird der LTB4 Antagonist in einem täglichen Dosisbereich, insbesondere in Verbindung mit der Fütterung, von 0,1 bis 20 mg/kg, vorzugsweise von 0,5 bis 8,0 mg/kg. In general, the LTB 4 antagonist in a daily dose range, especially in connection with the feeding, of 0.1 to 20 mg / kg, preferably from 0.5 to 8.0 mg / kg.

Das nachfolgende Beispiel dient der Illustration einer erfindungsgemäßer Verwendung. Es ist lediglich als mögliche, exemplarisch dargestellte Vorgehensweise zu verstehen, ohne die Erfindung auf deren Inhalt zu beschränken. The following example serves to illustrate an inventive use. It is merely to be understood as a possible, exemplarily presented procedure, without the Restrict the invention to its content.

Beispielexample Beschreibung des durchgeführten VersuchsDescription of the experiment

Ein Pferd (Warmblüterstute, 12 Jahre) weist aufgrund einer chronischen Bronchitis folgende Symptome auf: Husten, Atemlosigkeit, Lethargie. A horse (warmblood mare, 12 years old) has the following due to chronic bronchitis Symptoms: Cough, breathlessness, lethargy.

Diesem Pferd werden 20 Tage, täglich einmal 10 g der Verbindung der Formel IA1 in Form einer Methylcellulose(Thylose)-Suspension, mit dem Futter (Hafer) verabreicht. This horse is 20 days, daily once 10 g of the compound of formula IA1 in the form a methylcellulose (thiol) suspension, administered with the feed (oats).

Nach etwa 7 Tagen Behandlung tritt eine deutliche Besserung der Symptome ein: Reduziertes Husten, mit einer Phase ohne Husten von mehreren Tagen, verbesserte Leistungsfähigkeit (exercise capacity), Vitalität und Agilität. Die vorherige Symptomatik stellte sich etwa 2 Wochen nach Behandlung wieder ein. After about 7 days of treatment a clear improvement of the symptoms occurs: Reduced Cough, with a phase without coughing of several days, improved efficiency (exercise capacity), vitality and agility. The previous symptomatology was about 2 Weeks after treatment again.

Der LTB4 Antagonist der Formel IA1 wurde gut vertragen ohne irgendwelche Hinweise auf Nebenwirkungen. The LTB 4 antagonist of formula IA1 was well tolerated without any evidence of side effects.

Claims (11)

1. Verwendung eines LTB4 Antagonisten oder eines Prodrugs davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von respiratorischen Erkrankungen bei Begleit- und Nutztieren. 1. Use of an LTB 4 antagonist or a prodrug thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of respiratory diseases in companion and farm animals. 2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der LTB4 Antagonist eine Verbindung der Formel I ist,


wobei
A eine Gruppe der Formel

OCmH2m-O-(PHE)n- (II)

bedeutet, worin
m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist,
n 0 oder 1 ist,
PHE für eine gegebenenfalls durch ein oder zwei C1-C6 Alkylgruppen substituierte 1,4-Phenylengruppe steht;
oder
A eine Gruppe der Formel


bedeutet,
R1 H, OH, CN, COR10, COOR10 oder CHO bedeutet;
R2 H, Br, Cl, F, CF3, CHF2, OH, HSO3-O-, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C5-C7- Cycloalkyl, CONR8R9, Aryl, O-Aryl, CH2-Aryl, CR5R6-Aryl, oder C(CH3)2-R7 bedeutet,
R3 H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, OH, Cl oder F bedeutet,
R4 H oder C1-C6-Alkyl bedeutet;
R5 C1-C4-Alkyl, CF3, CH2OH, COOH oder COO(C1-C4-Alkyl) bedeutet;
R6 H, C1-C4-Alkyl oder CF3 bedeutet;
R7 CH2OH, COOH, COO(C1-C4-Alkyl), CONR8R9 oder CH2NR8R9 bedeutet;
R8 H, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1-C6-alkyl), COR10, COOR10, CHO, CONH2, CONHR10, SO2-(C1-C6-alkyl), SO2-Phenyl, wobei die Phenyl Gruppe ein- oder zweifach durch Cl, F, CF3, C1-C4-Alkyl, OH und/oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein kann, bedeutet;
R9 H oder C1-C6-Alkyl bedeutet; oder
R8 und R9 zusammengenommen eine C4-C6-Alkylene Gruppe bedeuten;
R10 C1-C6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl oder Heteroaryl-(C1- C6-alkyl) bedeutet,
wobei die in den Resten R2 und R10 aufgeführten Arylgruppen für Phenyl oder Naphthyl stehen, die Heteroaryl Gruppen für Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Furanyl, Thienyl, Pyridin oder Pyrimidin stehen und jeweils ein- oder mehrfach durch Cl, F, CF3, C1-C4-Alkyl, OH, HSO3-O- oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein können,
sowie deren pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze, Glykoside und O-Sulfate. 2. Use according to claim 1, characterized in that the LTB 4 antagonist is a compound of the formula I,


in which
A is a group of the formula

OC m H 2m -O- (PHE) n - (II)

means, in which
m is an integer from 2 to 6,
n is 0 or 1,
PHE is a 1,4-phenylene group optionally substituted by one or two C 1 -C 6 alkyl groups;
or
A is a group of the formula


means
R 1 is H, OH, CN, COR 10 , COOR 10 or CHO;
R 2 is H, Br, Cl, F, CF 3 , CHF 2 , OH, HSO 3 -O-, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 5 -C 7 -cycloalkyl, CONR 8 R 9 , aryl, O-aryl, CH 2 -aryl, CR 5 R 6 -aryl, or C (CH 3 ) 2 -R 7 ,
R 3 is H, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, OH, Cl or F,
R 4 is H or C 1 -C 6 alkyl;
R 5 is C 1 -C 4 alkyl, CF 3 , CH 2 OH, COOH or COO (C 1 -C 4 alkyl);
R 6 is H, C 1 -C 4 alkyl or CF 3 ;
R 7 is CH 2 OH, COOH, COO (C 1 -C 4 alkyl), CONR 8 R 9 or CH 2 NR 8 R 9 ;
R 8 is H, C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, phenyl (C 1 -C 6 -alkyl), COR 10 , COOR 10 , CHO, CONH 2 , CONHR 10 , SO 2 - (C 1 -C 6 -) alkyl), SO 2 -phenyl, where the phenyl group may be monosubstituted or disubstituted by Cl, F, CF 3 , C 1 -C 4 -alkyl, OH and / or C 1 -C 4 -alkoxy;
R 9 is H or C 1 -C 6 alkyl; or
R 8 and R 9 taken together represent a C 4 -C 6 -alkylene group;
R 10 is C 1 -C 6 -alkyl, C 5 -C 7 -cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaryl- (C 1 -C 6 -alkyl),
where the aryl groups listed in the radicals R 2 and R 10 are phenyl or naphthyl, the heteroaryl groups are pyrrole, pyrazole, imidazole, furanyl, thienyl, pyridine or pyrimidine and in each case one or more times by Cl, F, CF 3 , C 1 -C 4 -alkyl, OH, HSO 3 -O- or C 1 -C 4 -alkoxy may be substituted,
and their pharmacologically acceptable acid addition salts, glycosides and O-sulfates. 3. Verwendung nach Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, dass der LTB4 Antagonist eine Verbindung der Formel IA ist,


wobei
A eine Gruppe der Formel

O-CmH2m-O(PHE)n- (II)

bedeutet, worin
m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist,
n 0 oder 1 ist,
PHE für eine durch eine C1-C6 Alkylgruppe substituierte 1,4- Phenylengruppe steht;
oder
A eine Gruppe der Formel


bedeutet,
R1 COOR10 bedeutet;
R2 CF3, CHF2, OH, HSO3-O-, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, CONR8R9 oder CR5R6-Aryl bedeutet,
R3 H oder C1-C6-Alkoxy bedeutet,
R4 H bedeutet;
R5 C1-C4-Alkyl bedeutet;
R6 C1-C4-Alkyl bedeutet;
R8 H, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1-C6-alkyl), COR10, COOR10, CHO, CONH2, CONHR10, SO2-(C1-C6-alkyl), SO2-Phenyl, wobei die Phenyl Gruppe ein- oder zweifach durch Cl, F, CF3, C1-C4-Alkyl, OH und/oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein kann, bedeutet;
R9 H oder C1-C6-Alkyl bedeutet; oder
R10 C1-C6-Alkyl bedeutet
wobei die im Rest R2 aufgeführten Arylgruppen für Phenyl stehen und jeweils einfach durch OH, HSO3-O- oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein können,
sowie deren pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze, Glykoside und O-Sulfate. 3. Use according to claim 2, characterized in that the LTB 4 antagonist is a compound of the formula IA,


in which
A is a group of the formula

OC m H 2m -O (PHE) n - (II)

means, in which
m is an integer from 2 to 6,
n is 0 or 1,
PHE is a 1,4-phenylene group substituted by a C 1 -C 6 alkyl group;
or
A is a group of the formula


means
R 1 is COOR 10 ;
R 2 is CF 3 , CHF 2 , OH, HSO 3 -O-, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, CONR 8 R 9 or CR 5 R 6 -aryl,
R 3 is H or C 1 -C 6 -alkoxy,
R 4 is H;
R 5 is C 1 -C 4 alkyl;
R 6 is C 1 -C 4 alkyl;
R 8 is H, C 1 -C 6 -alkyl, phenyl, phenyl (C 1 -C 6 -alkyl), COR 10 , COOR 10 , CHO, CONH 2 , CONHR 10 , SO 2 - (C 1 -C 6 -) alkyl), SO 2 -phenyl, where the phenyl group may be monosubstituted or disubstituted by Cl, F, CF 3 , C 1 -C 4 -alkyl, OH and / or C 1 -C 4 -alkoxy;
R 9 is H or C 1 -C 6 alkyl; or
R 10 is C 1 -C 6 -alkyl
where the aryl groups listed in the radical R 2 are phenyl and may each be monosubstituted by OH, HSO 3 -O- or C 1 -C 4 -alkoxy,
and their pharmacologically acceptable acid addition salts, glycosides and O-sulfates. 4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der LTB4 Antagonist eine Verbindung ausgewählt aus den Formeln IA1 bis IA8 ist:




4. Use according to one of claims 1 to 3, characterized in that the LTB 4 antagonist is a compound selected from the formulas IA1 to IA8:




5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Begleit- oder Nutztier ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hunden, Katzen, Pferden, Rindern und Schweinen. 5. Use according to one of claims 1 to 4, characterized in that the Companion or farm animal is selected from the group consisting of dogs, cats, Horses, cattle and pigs. 6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel eine zur oralen Applikation geeigneten Darreichungsform aufweist. 6. Use according to one of claims 1 to 5, characterized in that the Medicament having a suitable for oral administration dosage form. 7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel in einer täglichen Dosisbereich von 0,1 mg/kg bis 10,0 mg/kg verabreicht wird. 7. Use according to one of claims 1 to 6, characterized in that the Medicines administered in a daily dose range of 0.1 mg / kg to 10.0 mg / kg becomes. 8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der LTB4 Antagonist in Kombination mit einem Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: beta-Mimetika und Steroide. 8. Use according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the LTB 4 antagonist in combination with an active ingredient selected from the group consisting of: beta-mimetics and steroids. 9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament zur Prävention oder Behandlung des chronischen Hustens, der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder der chronischen Bronchitis bei Pferden eingesetzt wird. 9. Use according to one of claims 1 to 8, characterized in that the Drug for the prevention or treatment of chronic cough, chronic obstructive pulmonary disease or chronic bronchitis used in horses becomes. 10. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens einen LTB4 Antagonisten der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 sowie mindestens ein beta-Mimetikum oder mindestens ein Steroid. 10. Pharmaceutical preparation containing at least one LTB 4 antagonist of the formula I according to any one of claims 1 to 4 and at least one beta-mimetic or at least one steroid. 11. Gebrauchsfertiges Zweikomponentensystem, wobei a) eine Komponente mindestens einen LTB4 Antagonisten der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält; und b) die andere Komponente mindestens ein beta-Mimetikum oder mindestens ein Steroid enthält. 11. Ready-to-use two-component system, wherein a) a component contains at least one LTB 4 antagonist of formula I according to any one of claims 1 to 4; and b) the other component contains at least one beta-mimetic or at least one steroid.
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