DE10209564A1 - Antitumoral and antineoplastic medicaments, effective against carcinoma, sarcoma, lymphoma and leukemia, comprise new or known nucleoside-sulfur containing phospholipid derivatives - Google Patents

Antitumoral and antineoplastic medicaments, effective against carcinoma, sarcoma, lymphoma and leukemia, comprise new or known nucleoside-sulfur containing phospholipid derivatives

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DE10209564A1 DE2002109564 DE10209564A DE10209564A1 DE 10209564 A1 DE10209564 A1 DE 10209564A1 DE 2002109564 DE2002109564 DE 2002109564 DE 10209564 A DE10209564 A DE 10209564A DE 10209564 A1 DE10209564 A1 DE 10209564A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Abstract

Nucleoside-sulfur containing phospholipid derivatives (I), which on adminstration to humans directly or indirectly provide (I) or other antitumoral or antiproliferative active metabolites or their residues. Nucleoside phospholipid derivatives of formula (I), which on adminstration to humans directly or indirectly provide (I) or other antitumoral or antiproliferative active metaoblites or their residues. R1 = 10-14C alkyl; R2 = 8-12C alkyl; R3 = OH; R4, R5 = H; n = 0-2; B' = 5-fluorouracil. Independent claims are included for the following: (1) nucleoside phospholipid compounds of formulae (I') and (I'') and their salts as new compounds; and (2) medicaments for the prophylaxis and/or therapy of tumor diseases or hematological neoplasias containing (I) or their salts, stereoisomers or tautomers. R'1 = dodecyl; and R'2 = decyl.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die Phospholipid- Derivate vorzugsweise nichtnatürlicher Nucleoside der allgemeinen Formel I:


in der
R1 für eine Alkylkette mit 10-14 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für eine Alkylkette mit 8-12 Kohlenstoffatomen steht,
n einen ganzzahligen Wert von 0 bis 2 darstellt,
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe stehen, mit der Maßgabe, daß R3 und R4 nicht gleichzeitig Hydroxygruppen sind, und
B eine gegebenenfalls modifizierte oder substituierte Nucleo-Base ist, als antitumorale bzw. antiproliferative Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder zur kurativen, palliativen oder supportiven Behandlung von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien, wie z. B. Karzinome, Sarkome, Lymphome oder Leukämien enthalten. Die Phospholipid-Derivate der allgemeinen Formel I können auch in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Alkali- oder Erdalkali-Salze vorliegen. The present invention relates to medicaments which contain phospholipid derivatives, preferably non-natural nucleosides of the general formula I:


in the
R 1 represents an alkyl chain with 10-14 carbon atoms,
R 2 represents an alkyl chain with 8-12 carbon atoms,
n represents an integer from 0 to 2,
R 3 , R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen or a hydroxyl group, with the proviso that R 3 and R 4 are not simultaneously hydroxyl groups, and
B is an optionally modified or substituted nucleobase, as antitumor or antiproliferative active ingredients for prophylaxis and / or for curative, palliative or supportive treatment of tumor diseases or neoplasms, such as, for. B. carcinomas, sarcomas, lymphomas or leukemias. The phospholipid derivatives of the general formula I can also be present in the form of their pharmacologically acceptable alkali or alkaline earth metal salts.

Phospholipid-Derivate von Nucleosiden sind aus der Patentschrift EP 545 966 B1 bekannt. Die Verbindungen sind als antiviral wirksame Substanzen beschrieben, die sich insbesondere zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen eignen, die durch DNA-Viren, wie z. B. das Herpes-Simplex-Virus, das Zytomegalie-Virus, Papova-Viren, das Varizella-Zoster-Virus oder Epstein-Barr-Virus, oder RNA- Viren, wie z. B. Toga-Viren oder insbesondere Retroviren, wie z. B. die Onkoviren HTLV-I und HTLV-II, sowie die Lentiviren, Visna und Humanes-Immunschwäche- Virus HIV-1 und HIV-2, verursacht werden. In der o. g. Patentschrift wird ferner betont, daß sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I insbesondere zur Behandlung der klinischen Manifestationen der retroviralen HIV-Infektion beim Menschen, wie der anhaltenden generalisierten Lymphadenopathie (PGL), dem fortgeschrittenen Stadium des AIDS-verwandten Komplexes (ARC) und dem klinischen Vollbild von AIDS, eignen. Die Verbindungen sollen dabei die Vermehrung von DNA- bzw. RNA-Viren auf der Stufe der virusspezifischen DNA- bzw. RNA-Transkription hemmen. Aus Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 191, 1986 und Nature 325, 773, 1987 ist bekannt, daß die genannten Substanzen über die Inhibierung des Enzyms Reverse-Transkriptase die Vermehrung von Retroviren unterdrücken können. Von besonderem therapeutischen Interesse ist dabei die Hemmwirkung der genannten Verbindungen auf das HIV, dem Verursacher der Immunschwäche-Erkrankung AIDS. In der EP 545 966 wird ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die beschriebenen Verbindungen ihre antivirale bzw. antiretrovirale Wirksamkeit entfalten, ohne in pharmakologisch relevanten Dosen zytotoxisch zu sein. Phospholipid derivatives of nucleosides are from the patent EP 545 966 B1 known. The compounds are described as antiviral substances, which are particularly suitable for the therapy and prophylaxis of infections which by DNA viruses, such as. B. the herpes simplex virus, the cytomegalovirus, Papova viruses, the varicella zoster virus or Epstein-Barr virus, or RNA Viruses such as B. toga viruses or in particular retroviruses, such as. B. the oncoviruses HTLV-I and HTLV-II, as well as the lentiviruses, Visna and Humanes-immunodeficiency HIV-1 and HIV-2 virus. In the above Patent specification is also emphasizes that the compounds of general formula I in particular for Treatment of clinical manifestations of retroviral HIV infection in People, like persistent generalized lymphadenopathy (PGL), the advanced stage of the AIDS-related complex (ARC) and the clinical full screen of AIDS. The connections should be the Multiplication of DNA or RNA viruses at the level of virus-specific DNA or inhibit RNA transcription. From proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 191, 1986 and Nature 325, 773, 1987 it is known that the substances mentioned above Inhibition of the reverse transcriptase enzyme proliferation of retroviruses can suppress. The is of particular therapeutic interest Inhibitory effect of the compounds mentioned on HIV, the causer of the Immunodeficiency disease AIDS. EP 545 966 expressly refers to this indicated that the compounds described their antiviral or Develop antiretroviral efficacy without in pharmacologically relevant doses to be cytotoxic.

In WO 95/32984 sind bereits Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten mit antitumoraler Wirkung beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von den dort beanspruchten Strukturen durch ein geändertes Substitutionsmuster am C-2'-Kohlenstoffatom des Zuckerrings. WO 95/32984 already includes lipid esters of nucleoside monophosphates antitumoral effect described. The compounds of the invention differ from the structures claimed there by a modified one Substitution pattern on the C-2 'carbon atom of the sugar ring.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß einige der Phospholipid-Derivate von Nucleosiden, die aus der EP 545 966 bekannt sind, weitere wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Diese Substanzen eignen sich besonders zur Prophylaxe und/oder Therapie von bösartigen Tumoren, wie z. B. Malignome, Neoplasien, Karzinome, Sarkome, oder hämatologischen Tumorerkrankungen, wie z. B. Leukämien. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirken überraschenderweise antitumoral bzw. antiproliferativ, ohne jedoch in pharmakologisch relevanten Dosen unspezifisch-toxische Effekte auf andere Organsysteme, wie z. B. das Knochenmark oder den Gastrointestinaltrakt, auszuüben. Surprisingly, it has now been found that some of the phospholipid derivatives of nucleosides known from EP 545 966, further valuable have pharmacological properties. These substances are suitable especially for the prophylaxis and / or therapy of malignant tumors, such as. B. Malignancies, neoplasias, carcinomas, sarcomas, or hematological Tumor diseases, such as B. Leukaemias. The compounds of the present Invention surprisingly have an antitumor or antiproliferative effect without however, non-specific toxic effects in pharmacologically relevant doses other organ systems, such as B. the bone marrow or the gastrointestinal tract, exercise.

Es handelt sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um solche der allgemeinen Formel I:


in der
R1 für eine Alkylkette mit 10-14 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für eine Alkylkette mit 8-12 Kohlenstoffatomen steht,
n einen ganzzahligen Wert von 0 bis 2 darstellt,
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe stehen, mit der Maßgabe, daß R3 und R4 nicht gleichzeitig Hydroxygruppen sind und
B eine gegebenenfalls modifizierte oder substituierte Nucleo-Base ist, sowie deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer oder organischer Säuren einschließlich der verschiedenen möglichen Enantiomeren, Diastereomeren oder Tautomeren. The compounds according to the invention are those of the general formula I:


in the
R 1 represents an alkyl chain with 10-14 carbon atoms,
R 2 represents an alkyl chain with 8-12 carbon atoms,
n represents an integer from 0 to 2,
R 3 , R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen or a hydroxyl group, with the proviso that R 3 and R 4 are not simultaneously hydroxyl groups and
B is an optionally modified or substituted nucleobase and its physiologically tolerable salts of inorganic or organic acids including the various possible enantiomers, diastereomers or tautomers.

Die Nucleo-Base in der allgemeinen Formel I ist bevorzugt Cytosin, Adenin, Thymin, Guanin, 5-Fluoruracil, 5-Bromuracil, 5-Ethinyluracil, 5-Propenyluracil, 5- Trifluormethyluracil, 2-Amino-6-Chlorpurin, 2-Chloradenin, 2-Fluoradenin, 2,6- Diaminopurin, 2-Bromadenin, 6-Mercaptopurin oder 6-Methylmercaptopurin. Nichtnatürlich und insbesondere halogenierte Nucleo-Basen sind bevorzugt. Die Purinbasen sind dabei vorzugsweise über den N9-Stickstoff mit dem Zucker verknüpft, die Pyrimidinbasen über den N1-Stickstoff. The nucleobase in general formula I is preferably cytosine, adenine, thymine, guanine, 5-fluorouracil, 5-bromouracil, 5-ethynyluracil, 5-propenyluracil, 5-trifluoromethyluracil, 2-amino-6-chloropurine, 2-chloroadenine , 2-fluoroadenine, 2,6-diaminopurine, 2-bromadenine, 6-mercaptopurine or 6-methylmercaptopurine. Non-natural and especially halogenated nucleobases are preferred. The purine bases are preferably linked to the sugar via the N 9 nitrogen, the pyrimidine bases via the N 1 nitrogen.

Bevorzugte Zucker weisen folgende Kombinationen der Reste R3, R4 und R5 auf:


Preferred sugars have the following combinations of the radicals R 3 , R 4 and R 5 :


In der allgemeinen Formel I bedeutet R1 vorzugsweise eine geradkettige C10- C14-Alkylgruppe. Insbesondere stellt R1 eine Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe dar. Besonders bevorzugt für R1 ist der Undecyl- und der Dodecylrest. In the general formula I, R 1 preferably denotes a straight-chain C 10 -C 14 alkyl group. In particular, R 1 represents a decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetradecyl group. The undecyl and dodecyl radicals are particularly preferred for R 1 .

R2 bedeutet vorzugsweise eine geradkettige C8-C12-Alkylgruppe, insbesondere eine Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylgruppe. Für R2 ist der Decyl- und der Undecylrest besonders bevorzugt. R 2 preferably denotes a straight-chain C 8 -C 12 alkyl group, in particular an octyl, nonyl, decyl, undecyl or dodecyl group. The decyl and undecyl radicals are particularly preferred for R 2 .

Der durch verschiedene Oxidationsstufen mit n gleich 0, 1 oder 2 gekennzeichnete Schwefel ist ein Thioether, ein Sulfoxid oder ein Sulfon. Besonders bevorzugt sind dabei Thioether und Sulfoxide. The one characterized by different oxidation levels with n equal to 0, 1 or 2 Sulfur is a thioether, a sulfoxide or a sulfone. Are particularly preferred thereby thioethers and sulfoxides.

Bevorzugte Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Alkali- und Erdalkali-Salze. Besonders bevorzugt sind Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Preferred salts of the compounds of general formula I are alkali and Alkaline earth metal salts. Sodium, calcium and Magnesium salts.

Insbesondere sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, bei denen R5 Wasserstoff darstellt. Diese Verbindungen sind bisher nicht namentlich bekannt. Compounds of the general formula I in which R 5 is hydrogen are particularly preferred. These connections are not yet known by name.

Ganz besonders bevorzugt ist die Verbindung 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'- phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylester sowie deren Sulfoxid- und Sulfon-Derivat (R1 gleich Dodecyl, R2 gleich Decyl, R4/R5 gleich Wasserstoff, R3 gleich Hydroxy, n gleich 0, 1 oder 2 und B gleich 5-Fluoruracil). Diese Verbindungen sind weder in EP 545966 noch in WO 95/32984 beschrieben und dementsprechend neu. The compound 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-phosphoric acid (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) propyl ester and its sulfoxide and sulfone derivative are very particularly preferred (R 1 is dodecyl, R 2 is decyl, R. 4 / R 5 is hydrogen, R 3 is hydroxy, n is 0, 1 or 2 and B is 5-fluorouracil). These compounds are neither described in EP 545966 nor in WO 95/32984 and are accordingly new.

Ein Weg zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist analog in der Patentschrift EP 0 545 966 B1 sowie WO 95/32984, auf die hiermit Bezug genommen wird, beschrieben. One way to prepare the compounds of general formula I is analogous to in the patent EP 0 545 966 B1 and WO 95/32984, to which reference is hereby made is described.

Im Vergleich zu bisher zur Behandlung von malignen Neoplasien bzw. Tumoren eingesetzten Chemotherapeutika besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine höhere pharmakologisch-medizinische Potenz, eine bessere Wirksamkeit und/oder eine signifikant geringere Toxizität und damit eine größere therapeutische Breite in vivo. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich klinisch-praktisch durch den Vorteil aus, daß die Verabreichung von diese Verbindungen enthaltenden Arzneimitteln über einen längeren Zeitraum hinweg kontinuierlich durchgeführt werden kann. Ein Absetzen oder eine intermittierende Verabreichung, was bei den in der derzeitigen medikamentösen Tumortherapie eingesetzten Zytostatika bzw. Chemotherapeutika sehr häufig üblich bzw. aufgrund von erheblichen, unerwünschten Nebenwirkungen oft zwingend erforderlich ist, kann bei Applikation von Arzneimitteln, die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als antitumorale Wirkstoffe enthalten, vermieden werden. Aufgrund der guten Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wird die kontinuierliche enterale oder parenterale Applikation dieser Substanzen überhaupt erst ermöglicht. Compared to the previous treatment of malignant neoplasms or tumors Chemotherapeutics used have the compounds of the invention higher pharmacological-medical potency, better effectiveness and / or a significantly lower toxicity and thus a greater one therapeutic range in vivo. The compounds of general formula I are characterized clinically-practically by the advantage that the administration of medicines containing these compounds for a long period of time can be carried out continuously. A weaning or one intermittent administration, as in the current drug Tumor therapy used cytostatics or chemotherapy drugs very often usual or often due to significant undesirable side effects is absolutely necessary, when applying drugs that Contain compounds of general formula 1 as antitumor agents, be avoided. Because of the good compatibility of the invention Compounds of general formula I is the continuous enteral or parenteral application of these substances is made possible in the first place.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome, sämtliche optisch aktiven Formen und racemische Gemische dieser Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. The compounds of general formula I contain asymmetric Carbon atoms, all optically active forms and racemic mixtures these compounds are also the subject of the present invention.

Von besonderem Interesse sind in diesem Zusammenhang die Diastereomeren der allgemeinen Formel IIa und IIb


in der R1, R2, n, R3, R4, R5 und B die oben angegebene Bedeutung der allgemeinen Formel I haben und die gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen können. Of particular interest in this connection are the diastereomers of the general formula IIa and IIb


in which R 1 , R 2 , n, R 3 , R 4 , R 5 and B have the meaning of the general formula I given above and which may optionally be present in the form of their salts.

Ferner sind auch die Tautomere der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren bzw. Basen von der vorliegenden Erfindung mit umfaßt. Auch sie zeigen selektive antitumorale bzw. antiproliferative Eigenschaften. Furthermore, the tautomers of the compounds according to the invention and their physiologically acceptable salts of inorganic and organic acids or Bases encompassed by the present invention. They also show selective antitumor or antiproliferative properties.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch neue Stoffe der allgemeinen Formel I, in der
R1 ein Alkylrest mit 10-14 C-Atomen und
R2 ein Alkylrest mit 8-12 C-Atomen ist,
n gleich 0, 1 oder 2 sein kann,
R4 und R5 Wasserstoff darstellen,
R3 eine Hydroxygruppe bedeutet und
B für den 5-Fluoruracilrest steht
sowie deren Salze und sämtliche optisch aktiven Formen und Enantiomerengemische. The present invention also relates to new substances of the general formula I in which
R 1 is an alkyl radical with 10-14 C atoms and
R 2 is an alkyl radical with 8-12 C atoms,
n can be 0, 1 or 2,
R 4 and R 5 represent hydrogen,
R 3 represents a hydroxy group and
B represents the 5-fluorouracil residue
as well as their salts and all optically active forms and enantiomer mixtures.

Insbesondere bevorzugt als neue Stoffe sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 ein Dodecylrest und
R2 ein Decylrest ist,
n gleich 0, 1 oder 2 sein kann,
R4 und R5 Wasserstoff darstellen,
R3 eine Hydroxygruppe bedeutet und
B für den 5-Fluoruracilrest steht
sowie deren Salze und sämtliche optisch aktiven Formen und Enantiomerengemische. Particularly preferred as new substances are compounds of the general formula I in which
R 1 is a dodecyl radical and
R 2 is a decyl radical,
n can be 0, 1 or 2,
R 4 and R 5 represent hydrogen,
R 3 represents a hydroxy group and
B represents the 5-fluorouracil residue
as well as their salts and all optically active forms and enantiomer mixtures.

Die neuen Stoffe zeigen gegenüber den bisher bekannten Verbindungen eine antitumorale bzw. antiproliferative Wirkung bei erheblich geringeren Dosen, oder besitzen in vitro oder in vivo eine substantiell größere therapeutische Breite. The new substances show one compared to the previously known compounds antitumor or antiproliferative effect at considerably lower doses, or have a substantially larger therapeutic range in vitro or in vivo.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder ihre pharmazeutischen Zubereitungen können auch in freier oder fixer Kombination mit anderen geeigneten Arzneimitteln bzw. Wirkstoffen zur Prophylaxe und/oder zur kurativen, palliativen oder supportiven Behandlung von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien eingesetzt werden. The compounds of the present invention or their pharmaceutical Preparations can also be used in free or fixed combination with others suitable drugs or active ingredients for prophylaxis and / or for curative, palliative or supportive treatment of tumor diseases or neoplasia be used.

Beispiele dieser weiteren Arzneimittel beinhalten z. B. andere Zytostatika bzw. Chemotherapeutika, die zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen verwendet werden. Zu dieser Gruppe gehören beispielsweise Stickstoff-Lost-Derivate (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid, Mafosfamid, Chlorambucil, Melphalan), Aziridine und Epoxide (z. B. Thiotepa, Triethylenmelamin, Trenimon, Treosulfan), Alkyl-Alkan-Sulfonate (z. B. Busulfan), Nitrosoharnstoffe (z. B. Carmustin, Lomustin, Semustin, Nimustin, Fotemustin, Streptozotocin, Chlorozotocin), monofunktionelle und nichtklassische Alkylantien (z. B. Procarbazin, Dacarbazin, Hexamethylmelamin, Mitozolomid, Temozolamid, Adozelesin und dessen Derivate), Platin-Derivate (z. B. Cisplatin, Carboplatin, Ormaplatin, Oxaliplatin, Tetraplatin, Nedaplatin, CI-973, DWA 2114R, JM 216, JM 335, Bis- und Trans-Platin-Derivate), Folsäure-Antagonisten bzw. Antifolate (z. B. Methotrexat, Trimetrexat, Tomudex, Edatrexat, Lometrexol), Purin- und Purinnucleosid-Analoga (6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Pentostatin), Pyrimidin- und Pyrimidinnucleosid-Analoga (z. B. 5-Fluorouracil, 5- Fluorouridin, 5- Fluorodesoxyuridin, Ftorafur, Carmofur, Tegafur, Tegafur-Gimestat-Otastat, Capecitabin, Enocitabin, Galocitabin, Doxifluridin, Cytosinarabinosid [Ara-C], Azacitidin [Aza-C], Cl-F-AraA, Peldesin, Gemcitabin und dessen Derivate), Anthrazykline und verwandte interkalierende Verbindungen (z. B. Doxorubicin und seine Morphoüno-Derivate, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Pirarubicin, Aclarubicin, Amrubicin, MX-2, Mitoxantron, Losoxantron, Amsacrin und Pyrazoloacridine), antibiotische Zytostatika bzw. Chemotherapeutika (z. B. Bleomycine, Peplomycin, Mitomycin C, Actinomycin D, Mithramycin, Clecarmycin, FK-317), Microtubulus-Inhibitoren wie z. B. Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin[sulfat], Vinblastin[sulfat], Vindesin[sulfat], Vinorelbin), AM-132, KW-2170, Rhizoxin, Palmitoylrhizoxin, Dolostatine (z. B. Dolostatin 10), Phomopsine, Halchondrine, Homohalichondrine, Spongistatine, Combrestatine, Steganacin, Taxane (z. B. Paclitaxel, Docetaxel, Baccatin III und deren Derivate), Topoisomerase- Inhibitoren, wie z. B. Epipodophyllotoxine (z. B. Etoposid, Etoposid-Phosphat, Teniposid) J 1070088, TOP-53 oder Camptothecin und dessen Analoga (z. B. 9- Amino-Camptothecin, Topotecan, Irinotecan, Exatecan, CPT-11), L-Asparaginase, Sparfosat, Hydroxyharnstoff, Mitotan, Epothilone und Desoxyepothilone sowie deren Derivate, Fludarabin, Fludarabinphosphat, 2-Chlorodeoxyadenosin, 2'- Deoxycoformycin, Homoharringtonine, Sumarin, antitumoral-immunsuppressiv wirkende Arzneimittel, wie z. B. Cyclosporine, Rapamycine, Desoxyspergualin sowie Corticoide (z. B. Cortisol, Cortison, Prednison, Prednisolon, Para-, β-, Dexamethason). Examples of these other drugs include e.g. B. other cytostatics or Chemotherapy drugs used for the prophylaxis and / or therapy of Tumor diseases are used. This group includes, for example Nitrogen mustard derivatives (e.g. cyclophosphamide, ifosfamide, trofosfamide, Mafosfamide, chlorambucil, melphalan), aziridines and epoxides (e.g. thiotepa, Triethylene melamine, trenimone, treosulfan), alkyl alkane sulfonates (e.g. busulfan), Nitrosoureas (e.g. carmustine, lomustine, semustine, nimustine, fotemustine, Streptozotocin, chlorozotocin), monofunctional and non-classical alkylating agents (e.g. procarbazine, dacarbazine, hexamethylmelamine, mitozolomide, temozolamide, Adozelesin and its derivatives), platinum derivatives (e.g. cisplatin, carboplatin, Ormaplatin, oxaliplatin, tetraplatin, nedaplatin, CI-973, DWA 2114R, JM 216, JM 335, bis- and trans-platinum derivatives), folic acid antagonists or antifolates (e.g. Methotrexate, trimetrexate, tomudex, edatrexate, lometrexol), purine and Purine nucleoside analogs (6-mercaptopurine, 6-thioguanine, pentostatin), pyrimidine and pyrimidine nucleoside analogs (e.g. 5-fluorouracil, 5- fluorouridine, 5- Fluorodeoxyuridine, Ftorafur, Carmofur, Tegafur, Tegafur-Gimestat-Otastat, Capecitabine, enocitabine, galocitabine, doxifluridine, cytosine arabinoside [Ara-C], Azacitidine [Aza-C], Cl-F-AraA, peldesin, gemcitabine and its derivatives), Anthracyclines and related intercalating compounds (e.g. doxorubicin and its morphoüno derivatives, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, pirarubicin, Aclarubicin, Amrubicin, MX-2, Mitoxantron, Losoxantron, Amsacrin and Pyrazoloacridines), antibiotic cytostatics or chemotherapeutics (e.g. Bleomycine, Peplomycin, Mitomycin C, Actinomycin D, Mithramycin, Clecarmycin, FK-317), microtubule inhibitors such as e.g. B. Vinca alkaloids (e.g. vincristine [sulfate], Vinblastine [sulfate], vindesine [sulfate], vinorelbine), AM-132, KW-2170, rhizoxin, Palmitoylrhizoxin, Dolostatine (e.g. Dolostatin 10), Phomopsine, Halchondrine, Homohalichondrine, spongistatine, combrestatine, steganacin, taxanes (e.g. Paclitaxel, Docetaxel, Baccatin III and their derivatives), topoisomerase Inhibitors such as B. epipodophyllotoxins (e.g. etoposide, etoposide phosphate, Teniposide) J 1070088, TOP-53 or camptothecin and its analogues (e.g. 9- Amino camptothecin, topotecan, irinotecan, exatecan, CPT-11), L-asparaginase, Sparosat, hydroxyurea, mitotane, epothilones and deoxyepothilones as well their derivatives, fludarabine, fludarabine phosphate, 2-chlorodeoxyadenosine, 2'- Deoxycoformycin, homoharringtonine, sumarin, antitumoral-immunosuppressive active drugs, such as B. Cyclosporins, Rapamycins, Deoxyspergualin as well as corticoids (e.g. cortisol, cortisone, prednisone, prednisolone, para-, β-, Dexamethasone).

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre pharmazeutischen Zubereitungen können auch in freier oder fixer Kombination mit Tyrosin-Kinase- Inhibitoren (z. B. SU-5416, KT-8391, KT-5555), Farnesyltransferase-Inhibitoren (z. B. BMS-214662, ER-51785, R 115777), Thymidylat-Synthase-Inhibitoren (z. B. 2'- Deoxy-2'-fluoro-4'-thioarabinosylcytosin, Raltitrexed, TK-117, TAS 102, TAS 103), DNA-Polymerase-Inhibitoren (z. B. 1-(2-Deoxy-2-methylen-D-erythropentofuranosyl) cytosin [DMDC, Y-26436], CS-682), Histon-Deacylase-Inhibitoren (z. B. MS-275), Metalloproteinase-Inhibitoren (z. B. Marimastat, Batimastat, CGS- 27023A, MMI-166, S-3304), P-Glycoprotein-Inhibitoren (z. B. Valspodar, MS-209, PAK-104P, LY-335979), Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (z. B. R-109339), Phosphatase-, Adenosin-Deami-nase-, RNA-Polymerase-, Proteinkinase-C- Inhibitoren (z. B. Hexadecylphosphocholin, Calphostin, Gossipol, Quercetin, Fisetin, Staurosporine [z. B. Midostaurin, 7-Hydroxystaurosporin, KW-2401]), Antiangiogenese-Agentien bzw. Angiogenese-Inhibitoren (z. B. FMPA, TNP-470, Anti-VEGF/VPF-Monoklonaler Antikörper) oder mit Apoptose- Agonisten/Induktoren (z. B. AOP 99.0001, Irofulven, NCO-700, T 215, TAC-101) zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien eingesetzt werden. The compounds of the present invention and their pharmaceutical Preparations can also be used in free or fixed combination with tyrosine kinase Inhibitors (e.g. SU-5416, KT-8391, KT-5555), farnesyl transferase inhibitors (e.g. BMS-214662, ER-51785, R 115777), thymidylate synthase inhibitors (e.g. 2'- Deoxy-2'-fluoro-4'-thioarabinosylcytosine, raltitrexed, TK-117, TAS 102, TAS 103), DNA polymerase inhibitors (e.g. 1- (2-deoxy-2-methylene-D-erythropentofuranosyl) cytosine [DMDC, Y-26436], CS-682), histone deacylase inhibitors (e.g. MS-275), metalloproteinase inhibitors (e.g. Marimastat, Batimastat, CGS- 27023A, MMI-166, S-3304), P-glycoprotein inhibitors (e.g. Valspodar, MS-209, PAK-104P, LY-335979), cyclooxygenase-2 inhibitors (e.g. R-109339), Phosphatase, adenosine deaminase, RNA polymerase, protein kinase C Inhibitors (e.g. hexadecylphosphocholine, calphostin, gossipol, quercetin, Fisetin, Staurosporine [e.g. B. Midostaurin, 7-Hydroxystaurosporin, KW-2401]), Anti-angiogenesis agents or angiogenesis inhibitors (e.g. FMPA, TNP-470, Anti-VEGF / VPF monoclonal antibody) or with apoptosis Agonists / inductors (e.g. AOP 99.0001, Irofulven, NCO-700, T 215, TAC-101) for the prophylaxis and / or treatment of tumor diseases or neoplasias be used.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können ferner auch in freier oder fixer Kombination zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien verwendet werden zusammen mit in der onkologischen Prophylaxe und/oder Therapie verwandten Hormonen bzw. Antihormonen. Hierzu zählen beispielsweise Androgene, Östrogene, Gestagene, Antiandrogene, Antiöstrogene und Antigestagene sowie Hemmstoffe der Releasing-Hormone, wie z. B. LHRH (luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon), deren Analoga, Antagonisten und Superagonisten. Beispiele für letztere Verbindungen sind u. a. Buserelin(acetat), Goserelin(acetat), Leuprorelin(acetat), Triptorelin(acetat). The compounds of formula I according to the invention can also in free or a fixed combination for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases or neoplasia are used together with in oncological Prophylaxis and / or therapy related hormones or anti-hormones. For this count for example androgens, estrogens, progestogens, antiandrogens, Anti-estrogens and antigestagens as well as inhibitors of the releasing hormones, such as z. B. LHRH (luteinizing hormone releasing hormone), their analogs, Antagonists and superagonists. Examples of the latter compounds are u. a. Buserelin (acetate), goserelin (acetate), leuprorelin (acetate), triptorelin (acetate).

Beispiele für LHRH-Antagonisten sind Antide, Ramorelix, Cetrorelix, Teverelix, Abarelix sowie ORG 30850. Examples of LHRH antagonists are Antide, Ramorelix, Cetrorelix, Teverelix, Abarelix and ORG 30850.

Beispiele für Hormon-Agonisten, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden können, sind z. B. die Östrogenderivate Fosfestrol, Chlorotrianisen, Ethinylöstradiol, Diethylstilböstrol, Polyöstradiolphosphat sowie die Gestagen-Analoga Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat und Fluoxymesteron. Examples of hormone agonists with the compounds of the invention can be combined, e.g. B. the estrogen derivatives fosfestrol, Chlorotrianisen, ethynyl estradiol, diethylstilbestrol, polyestradiol phosphate and the progestogen analogues medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate and Fluoxymesterone.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können ebenfalls in freier oder fixer Kombination zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien eingesetzt werden zusammen mit 5α-Reduktasehemmern (z. B. Epristeride, Finasteride, Turosteride, LV 654066), steroidalen und nichtsteroidalen Antiandrogenen (z. B. Cyproteronacetat, Flutamid, BMOT, Anandron [RU 23908], Faslodex, Casodex [ICI 176334], WIN 49596), nichtsteroidalen Antiöstrogenen (z. B. Tamoxifen, Diethylstilböstrol, Clomiphen, Nafoxidin, MER-25, Droloxifen, Toremifen, Zindoxifen, Tetramethyl-HES, LY 117018) sowie zusammen mit Antiöstrogenen, wie z. B. ICI 164384, ZK 119010, ICI 182780, RU 58668. Beispiele für antigestagene Kombinationspartner sind Mifepriston (RU 486) und Onapriston (ZK 98.299). The compounds of formula I according to the invention can also in free or fixed combination for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases or neoplasias are used together with 5α-reductase inhibitors (e.g. Epristeride, Finasteride, Turosteride, LV 654066), steroidal and nonsteroidal Antiandrogens (e.g. cyproterone acetate, flutamide, BMOT, anandron [RU 23908], Faslodex, Casodex [ICI 176334], WIN 49596), non-steroidal anti-estrogens (e.g. Tamoxifen, diethylstilbestrol, clomiphene, nafoxidin, MER-25, droloxifene, Toremifene, zindoxifene, tetramethyl-HES, LY 117018) and together with Anti-estrogens, such as B. ICI 164384, ZK 119010, ICI 182780, RU 58668. Examples of antigenic combination partners are mifepristone (RU 486) and Onapriston (ZK 98.299).

Als weitere Kombinationspartner der erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich Aromatasehemmer, wie z. B. Aminoglutethimid, Rogletimid, Letrozol, ferner steroidale Aromatasehemmer, wie z. B. Exemestan, Formestan, Minamestan, Atamestan, MDL 18962, ORG 30958, sowie nichtsteroidale Aromatasehemmer, wie z. B. Fadrozol, Vorozol, Anastrozol, CGS-20267. Suitable as further combination partners of the compounds according to the invention aromatase inhibitors, such as B. aminoglutethimide, rogletimide, letrozole, further steroidal aromatase inhibitors, such as B. exemestane, formestane, minamestane, Atamestane, MDL 18962, ORG 30958, and non-steroidal aromatase inhibitors, such as B. Fadrozole, Vorozole, Anastrozole, CGS-20267.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können insbesondere in freier oder fixer Kombination mit Uracil, Eniluracil, 3'-Ethynyluridin, 3'-Ethynylcytidin, Fluoropyrimidinen (z. B. (E)-2'-Desoxy-2'-(fluoromethylen)cytidin, MDL-101731) und/oder Dihydropyrimidin-Dehydrogenase(DPD)-Inhibitoren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien, wie z. B. Colorektales-, Mamma-, Ovarial-, Prostata-, Pankreas- oder Lungenkarzinom, eingesetzt werden. The compounds of formula I according to the invention can in particular in free or a fixed combination with uracil, eniluracil, 3'-ethynyluridine, 3'-ethynylcytidine, Fluoropyrimidines (e.g. (E) -2'-deoxy-2 '- (fluoromethylene) cytidine, MDL-101731) and / or dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) inhibitors for prophylaxis and / or treatment of tumor diseases or neoplasias, such as. B. Colorectal, breast, ovarian, prostate, pancreatic or lung carcinoma, be used.

Als Kombinationspartner der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen dabei insbesondere die folgenden Fluoropyrimidine bzw. Fluoropyrimidin- Formulierungen, einzeln oder in freier oder fixer Kombination, in Frage:

  • - UFT, eine Kombination aus Uracil und Tegafur (1-[2-Tetrahydrofuranyl]-5- Fluorouracil) in einem fixen molaren Verhältnis von 4 : 1,
  • - S-1 (BMS 247617), eine Kombination bestehend aus Tegafur und zwei 5- Fluorouracil-Modulatoren, nämlich CDHP (Chloro-2,4-Dihydroxypyrimidin, einem potenten DPD-Inhibitor) und Kalium-Oxonat,
  • - BOF-A2 (Emitefur), ein Arzneimittel bestehend aus 1-Ethoxymethyl-5- Fluorouracil (EM-FU) und 3-Cyano-2,6-Dihydroxypyridin (CNDP), einem potenten DPD-Inhibitor,
  • - Eniluracil (5-Ethynyl-2,4(1H,3H)-Pyrimidindion), ein potenter und irreversibler DPD-Inhibitor.
  • - Tegafur (1[2-Tetrahydrofuranyl]-5-Fluorouracil)
  • - Capecitabin, Enocitabin oder Galocitabin
The following fluoropyrimidines or fluoropyrimidine formulations, individually or in free or fixed combination, are particularly suitable as combination partners of the compounds according to the invention:
  • UFT, a combination of uracil and tegafur (1- [2-tetrahydrofuranyl] -5- fluorouracil) in a fixed molar ratio of 4: 1,
  • S-1 (BMS 247617), a combination consisting of tegafur and two 5-fluorouracil modulators, namely CDHP (chloro-2,4-dihydroxypyrimidine, a potent DPD inhibitor) and potassium oxonate,
  • - BOF-A2 (Emitefur), a medicine consisting of 1-ethoxymethyl-5-fluorouracil (EM-FU) and 3-cyano-2,6-dihydroxypyridine (CNDP), a potent DPD inhibitor,
  • - Eniluracil (5-ethynyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione), a potent and irreversible DPD inhibitor.
  • - Tegafur (1 [2-tetrahydrofuranyl] -5-fluorouracil)
  • - capecitabine, enocitabine or galocitabine

Durch Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit Uracil, Eniluracil, 3'-Ethynyluridin, 3'-Ethynylcytidin, Fluoropyrimidinen oder DPD- Inhibitoren bzw. -modulatoren, wie z. B. UFT, CDHP, CNDP etc., wird ein weiterer therapeutischer Vorteil dahingehend erzielt, daß durch Hemmung der DPD die antitumorale Potenz, die Verträglichkeit und die Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen signifikant erhöht werden. By combining the compounds of the formula I according to the invention with uracil, Eniluracil, 3'-ethynyluridine, 3'-ethynylcytidine, fluoropyrimidines or DPD- Inhibitors or modulators, such as. B. UFT, CDHP, CNDP etc., will be another Therapeutic advantage achieved in that the inhibition of DPD antitumor potency, the tolerance and the stability of the invention Connections can be increased significantly.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können ferner in freier oder fixer Kombination zusammen mit Zytokinen oder Zytokin-Rezeptor-Agonisten oder -antagonisten in der Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien verwendet werden. Als Zytokin-Kombinationspartner kommen dabei beispielsweise Interleukine (z. B. Interleukine [IL] 1-18 [Edodekin], insbesondere IL 1, 2, 3, 6, 10, 11, 12), Interferone (z. B. Interferon α, β, γ), Tumornekrosefaktoren (z. B. TNF α, β), TNF-Agonisten (z. B. Sonermin) sowie transformierende Wachstumsfaktoren (z. B. TGF α, β) in Frage. The compounds of formula I according to the invention can also in free or fixed combination together with cytokines or cytokine receptor agonists or antagonists in the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases or Neoplasia can be used. Coming as a cytokine combination partner for example interleukins (e.g. interleukins [IL] 1-18 [edodekin], in particular IL 1, 2, 3, 6, 10, 11, 12), interferons (e.g. interferon α, β, γ), tumor necrosis factors (e.g. TNF α, β), TNF agonists (e.g. Sonermin) and transforming Growth factors (e.g. TGF α, β) in question.

Zur Kombinationstherapie mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ferner hämatopoetische Wachstumsfaktoren. Beispiele hierfür sind z. B. Erythropoietin, Thrombopoietin, Granulozyten-Kolonien-stimmulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonien-stimmulierender Faktor (GM-CSF) und Makrophagen-Kolonien-stimmulierender Faktor (M-CSF). Combination therapy with the compounds according to the invention are suitable also hematopoietic growth factors. Examples of this are e.g. B. Erythropoietin, thrombopoietin, granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), Granulocyte Macrophage Colonies Stimulating Factor (GM-CSF) and macrophage colony stimulating factor (M-CSF).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eignen sich aufgrund ihrer hohen antitumoralen Potenz bei gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien in Kombination mit spezifischen oder unspezifischen, aktiven bzw. mit humoralen oder zellulären passiven Immuntherapie-Modalitäten. The compounds of formula I according to the invention are suitable because of their high antitumor potency with very good tolerability Prophylaxis and / or therapy of tumor diseases or neoplasias in Combination with specific or non-specific, active or with humoral or cellular passive immunotherapy modalities.

Beispiele für spezifische, aktive Immuntherapien sind z. B. die Injektion bzw. Applikation bestrahlter Tumorzellen oder tumorassoziierter Antigene oder die Immunisierung mit genetisch veränderten Tumorzellen, z. B. mit Zytokin-Gen- Transfektanten, oder mit virusinfizierten Tumorzellen. Unspezifisch, aktive Immuntherapien umfassen in diesem Zusammenhang beispielsweise die Applikation von immunstimmulierenden bzw. -modulierenden Substanzen, wie z. B. BCG, Iscador, Ok-432, Levamisol, Ubenimex, Lentinam, Bestatin, MER, MTP- PE. Examples of specific, active immunotherapies are e.g. B. the injection or Application of irradiated tumor cells or tumor-associated antigens or the Immunization with genetically modified tumor cells, e.g. B. with cytokine gene Transfectants, or with virus-infected tumor cells. Unspecific, active In this context, immunotherapies include, for example Application of immunostimulating or -modulating substances, such as. B. BCG, Iscador, Ok-432, Levamisol, Ubenimex, Lentinam, Bestatin, MER, MTP- PE.

Passive, humorale Immuntherapien, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in der Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien verwendet werden können, sind beispielsweise die Injektion bzw. Applikation von murinen, humanen oder humanisierten monoklonalen Antikörpern oder von Immunkonjugaten, z. B. Radioisotop-, Zytostatika- oder Toxin-gekoppelte (Immunotoxine) monoklonale Antikörper (z. B. Gentuzumab, Edrecolomab, Trastuzumab, Rituximab, Lintuzumab, ACA-11, V-10500, Anti-HM1.24 MAB, C225). Weitere Beispiele für passive, humorale Immuntherapien sind genetisch veränderte monoklonale Antikörper, bispezifische Antikörper oder Immunglobulin-T-Zell-Rezeptor- Chimären. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können ferner in Kombination mit passiven, zellulären Immuntherapien in der Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien eingesetzt werden. Beispiele für derartige Therapiemodalitäten sind z. B. adoptive Immuntherapien mit zytotoxischen Effektorzellen, wie z. B. lymphokinaktivierte Killerzellen (LAK), adhärente LAK, large granular lymphocytes (LGL), natürliche Killerzellen (NK), tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL), dendritische Zellen oder zytotoxische T- Lymphozyten (CTL), sowie der Transfer von genetisch veränderten Effektorzellen (Gentherapie, z. B. Adenoviral-p53). Passive, humoral immunotherapies in which the inventive Compounds of formula I in the prophylaxis and / or therapy of Tumor diseases or neoplasias can be used for example the injection or application of murine, human or humanized monoclonal antibodies or immunoconjugates, e.g. B. Radioisotope, cytostatics or toxin-linked (immunotoxins) monoclonal Antibodies (e.g. gentuzumab, edrecolomab, trastuzumab, rituximab, Lintuzumab, ACA-11, V-10500, Anti-HM1.24 MAB, C225). More examples of passive, humoral immunotherapies are genetically modified monoclonal Antibodies, bispecific antibodies or immunoglobulin T cell receptor Chimeras. The compounds of formula I according to the invention can also in Combination with passive, cellular immunotherapies in prophylaxis and / or Therapy of tumor diseases or neoplasias can be used. Examples for such therapy modalities are e.g. B. adoptive immunotherapy with cytotoxic effector cells, such as B. lymphokine-activated killer cells (LAK), adherent LAK, large granular lymphocytes (LGL), natural killer cells (NK), tumor infiltrating lymphocytes (TIL), dendritic cells or cytotoxic T- Lymphocytes (CTL), as well as the transfer of genetically modified effector cells (Gene therapy, e.g. adenoviral-p53).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeigen auch in Kombination mit Radiotherapie wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Aufgrund ihrer hohen antitumoralen Potenz kommt es bei Kombination mit Radiotherapie in der Behandlung von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien zu synergistischen antitumoralen bzw. antiproliferativen Effekten. Andererseits werden die bekannten, unspezifisch-zytotoxischen Nebenwirkungen der Radiotherapie auf schnellproliferierende Zellen, wie z. B. Knochenmarkzellen oder Mukosazellen des Gastrointestinaltraktes, aufgrund der hervorragenden Organ/Gewebeverträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bei Kombination dieser Substanzen mit Radiotherapie nicht verstärkt und somit die therapeutische Breite der Kombinationstherapie wesentlich vergrößert. The compounds of the formula I according to the invention also show in combination with radiotherapy valuable pharmacological properties. Because of your high antitumor potency occurs when combined with radiotherapy in the Treatment of tumor diseases or neoplasia to synergistic antitumor or antiproliferative effects. On the other hand, the well-known nonspecific-cytotoxic side effects of radiotherapy rapidly proliferating cells, such as B. bone marrow cells or mucosal cells of the Gastrointestinal tract, due to the excellent Organ / tissue tolerance of the compounds of formula I according to the invention when combining these substances with radiotherapy is not enhanced and thus the therapeutic breadth of the combination therapy significantly increased.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel, enthaltend erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien, können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Sprays oder Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, das die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Zitratpuffer, Ethanol, Komplexbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxischen Salze, hochmolekulare Polymere, wie flüssiges Polyethylenoxid zur Viskositätsregulierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Laktose, Manuit, Methylzellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher molekulare Fettsäuren, wie z. B. Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykole etc. Für orale Applikationen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten. The medicaments according to the invention, containing compounds according to the invention of the formula I for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases or Neoplasias can be applied enterally or parenterally in liquid or solid form become. The usual forms of application come into question, such as for example tablets, capsules, dragees, syrups, solutions, sprays or Suspensions. Water is preferably used as the injection medium Application that the usual additives for injection solutions such as Contains stabilizers, solubilizers and buffers. Such additives are z. B. tartrate and citrate buffer, ethanol, complexing agents, such as Ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salts, high molecular weight Polymers, such as liquid polyethylene oxide for viscosity regulation. liquid Carriers for injection solutions must be sterile and are preferably in Bottled ampoules. Solid carriers are, for example, starch, lactose, Manuit, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, higher molecular ones Fatty acids such as B. stearic acid, gelatin, agar, calcium phosphate, Magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular weight Polymers, such as polyethylene glycols etc. Suitable for oral applications If desired, preparations can contain flavoring or sweetening agents.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Dosen von 0.1-100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise 0.2-80 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2-5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1-2 Tabletten bzw. Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 0.5-500 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1-3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 2-1000 mg betragen. Der Wirkstoff kann auch durch 1-3 parenterale Applikationen oder durch Dauerinfusion verabreicht werden, wobei die Mengen von 5-1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen. The dosage can depend on various factors, such as the mode of administration, species, Depend on age or individual condition. The invention Compounds are usually in doses of 0.1-100 mg per kg Body weight per day, preferably 0.2-80 mg per kg body weight per day, applied. It is preferred to distribute the daily dose over 2-5 applications, with 1-2 tablets or ampoules with a Active substance content of 0.5-500 mg can be administered. The tablets can too be retarded, which increases the number of applications per day to 1-3 reduced. The active substance content of the prolonged-release tablets can be 2-1000 mg be. The active ingredient can also be administered through 1-3 parenteral applications or administered by continuous infusion, the amounts of 5-1000 mg per Day is usually sufficient.

Bei der Kombination von Verbindungen der Formel I mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen können die Wirkstoffe entweder in fixer Kombination in derselben Applikationsform, z. B. Tablette oder Ampulle, oder in ein oder mehreren verschiedenen Applikationsformen bereitgestellt werden. Letzteres ist notwendig, wenn die zu kombinierenden Wirkstoffe z. B. nicht miteinander kompatibel sind, z. B. weil es bei der Lagerung zu Reaktionen kommt. Selbstverständlich können auch bei Kombination von drei und mehr Wirkstoffen diese alle in fixer Kombination in einer Applikationsform oder aber in zwei oder mehreren Applikationsformen hergestellt und in freier Kombination appliziert werden. When combining compounds of formula I with one or more further active ingredients, the active ingredients can either in a fixed combination in same application form, e.g. B. tablet or ampoule, or in one or more different application forms can be provided. The latter is necessary if the active ingredients to be combined z. B. are not compatible with each other, z. B. because reactions occur during storage. Of course you can even if three or more active ingredients are combined, all of them in a fixed form Combination in one application form or in two or more Application forms are made and applied in free combination.

Die folgenden Beispiel sollen die Erfindung veranschaulichen, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken. The following examples are intended to illustrate the invention without, however, this to limit their scope.

Beispiel 1example 1 Antitumoraktivität von 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'-phosphorsäure-(3-dodecylthio-2-decyloxy)propylester (Substanz A) und 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'- phosphorsäure-(3-dodecylthio-2-decyloxy)propylester (Substanz B) im MethA-FibrosarkommodellAntitumor activity of 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-phosphoric acid (3-dodecylthio-2-decyloxy) propyl ester (substance A) and 3'-azido-3'-deoxythymidine-5'- phosphoric acid (3-dodecylthio-2-decyloxy) propyl ester (substance B) im MethA Fibrosarkommodell

Die Substanzen 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'-phosphorsäure-(3-dodecyl-thio-2- decyloxy)propylester (Substanz A) und 3'-Azido-3'-desoxythymidin-5'-phosphorsäure-(3-dodecylthio-2-decyloxy)propylester (Substanz B) wurden u. a. im murinen MethA-Fibrosarkommodell in vivo auf ihre antitumorale bzw. antiproliferative Potenz und Wirksamkeit untersucht. The substances 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-phosphoric acid- (3-dodecyl-thio-2- decyloxy) propyl ester (substance A) and 3'-Azido-3'-deoxythymidine-5'-phosphoric acid- (3-dodecylthio-2-decyloxy) propyl ester (substance B) was u. a. in the murine methA fibrosar model in vivo for its antitumor or antiproliferative potency and effectiveness examined.

MethA-Fibrosarkomzellen wurden intraperitoneal (i. p.) als Aszitestumor in weiblichen CB6F1-Mäusen (Charles River Laboratories, Sulzfeld, Deutschland) propagiert. Die Tiere wurden während der gesamten Versuche in Macrolon- Käfigen unter Laminar-Flow-Bedingungen bei 23 ± 1°C Raumtemperatur, 55 ± 15% relative Luftfeuchtigkeit und einem 12 h Hell-Dunkel-Rhythmus gehalten. Die Mäuse wurden mit einer Standard-Diät (Ssniff-Spezialdiäten GmbH, Soest/Westfalen, Deutschland) gefüttert und hatten freien Zugang zum Trinkwasser. Vor Aufnahme in das jeweilige Experiment, wurden die Tiere mindestens 14 Tage akklimatisiert. Sie wurden routinemäßig auf Infektionen durch murine Viren untersucht. MethA fibrosarcoma cells were propagated intraperitoneally (ip) as an ascitic tumor in female CB6F 1 mice (Charles River Laboratories, Sulzfeld, Germany). The animals were kept in Macrolon cages under laminar flow conditions at 23 ± 1 ° C. room temperature, 55 ± 15% relative humidity and a 12 h light-dark rhythm throughout the experiments. The mice were fed a standard diet (Ssniff-Spezialdiätten GmbH, Soest / Westphalia, Germany) and had free access to drinking water. Before inclusion in the respective experiment, the animals were acclimatized for at least 14 days. They have been routinely screened for infection by murine viruses.

Zur Testung der Wirksubstanz wurden 1 × 105 MethA-Fibrosarkomzellen pro Maus subcutan (s. c.) in weibliche CB6F1-Mäuse, 6-8 Wochen alt, inokuliert. Das Tumorwachstum in Mäusen der Kontrollgruppe sowie in Tieren der substanzbehandelten Gruppen wurde regelmäßig in wöchentlichem Abstand durch Messung der beiden senkrecht aufeinander stehenden Tumordurchmesser, wie bei Hermann D. B. J., Pahlke W., Opitz H.-G. and Bicker U., Cancer Treatment Reviews, 17, 247-252, 1990 beschrieben, bestimmt. Die Testsubstanzen wurden dosisabhängig geprüft und einmal pro Woche i. p. in phosphatgepufferter physiologischer Kochsalzlösung (PBS) verabreicht. Tiere in der Kontrollgruppe wurden mit Placebo (PBS) behandelt. To test the active substance, 1 × 10 5 MethA fibrosarcoma cells per mouse were subcutaneously (sc) inoculated into female CB6F 1 mice, 6-8 weeks old. The tumor growth in mice of the control group as well as in animals of the substance-treated groups was measured regularly at weekly intervals by measuring the two mutually perpendicular tumor diameters, as in Hermann DBJ, Pahlke W., Opitz H.-G. and Bicker U., Cancer Treatment Reviews, 17, 247-252, 1990. The test substances were tested in a dose-dependent manner and administered ip once a week in phosphate-buffered physiological saline (PBS). Animals in the control group were treated with placebo (PBS).

Tabelle 1 zeigt den Effekt der Substanzen A und B auf das Tumorwachstum im MethA-Fibrosarkommodell in vivo. Tumorvolumina am Tag 21 bzw. 28 nach Tumorzellinokulation sind als Mediane aus 10 Tieren pro Versuchsgruppe angegeben. Tabelle 1 Antitumoraktivität im MethA-Fibrosarkommodell

Table 1 shows the effect of substances A and B on tumor growth in the MethA fibrosar model in vivo. Tumor volumes on day 21 and 28 after tumor cell inoculation are given as medians from 10 animals per test group. Table 1 Antitumor activity in the MethA fibrosar model

Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Substanz A überraschenderweise dosis- und zeitabhängig hochsignifikant das Tumorwachstum hemmt, d. h. antitumoral bzw. antiproliferativ wirkt. The results show that the substance A Surprisingly, this is highly significant depending on the dose and time Inhibits tumor growth, d. H. has an antitumoral or antiproliferative effect.

Substanz B (Beispiel 1a aus EP 545966) zeigt keinerlei antitumorale oder antiproliferative Eigenschaften. Substance B (Example 1a from EP 545966) shows no antitumor or antiproliferative properties.

Beispiel 2Example 2 Verträglichkeit von 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'-phosphorsäure-(3-dodecylthio-2-decyloxy)propylester (Substanz A) in vivoTolerance of 5-Fluoro-2'-deoxyuridine-5'-phosphoric acid (3-dodecylthio-2-decyloxy) propyl ester (substance A) in vivo

Substanz A wurde auf Verträglichkeit in weiblichen NMRI-Mäusen getestet. Die Tierhaltungsbedingungen waren dabei die gleichen, wie unter Beispiel 1 beschrieben. Substance A was tested for tolerance in female NMRI mice. The Animal husbandry conditions were the same as in Example 1 described.

Hierzu wurden weibliche NMRI-Mäuse, 6-8 Wochen alt (Charles River Laboratories, Sulzfeld, Deutschland), oral per Schlundsonde mit 1 bzw. 1.5 g/kg Substanz A behandelt. Anschließend wurden folgende Toxizitätsparameter bestimmt:

  • - Blutwerte, inklusive Weiße-Blutzellen-Konzentration (WBC), Rote- Blutzellen-Konzentration (RBC), Hämoglobin (HB), Hämatokrit (HCT), Thromobzytenkonzentration (PLT), Mittleres korpuskuläres Volumen (MCV), Mittleres korpuskuläres Hämoglobin (MCH) und Mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration (MCHC),
  • - Knochenmarkzellularität, d. h. Anzahl der Knochenmarkzellen pro Femur (M/Femur),
  • - Körpergewicht
  • - Organgewichte, inklusive Gewichte von Colon, Herz, Hirn, Intestinum, Lungen, Leber, Magen, Milz, Nieren, Ovarien.
For this purpose, female NMRI mice, 6-8 weeks old (Charles River Laboratories, Sulzfeld, Germany), were treated orally by gavage with 1 or 1.5 g / kg of substance A. The following toxicity parameters were then determined:
  • - Blood values, including white blood cell concentration (WBC), red blood cell concentration (RBC), hemoglobin (HB), hematocrit (HCT), thrombocyte concentration (PLT), mean corpuscular volume (MCV), mean corpuscular hemoglobin (MCH) and mean corpuscular hemoglobin concentration (MCHC),
  • - bone marrow cellularity, ie number of bone marrow cells per femur (M / femur),
  • - Body weight
  • - Organ weights, including weights of colon, heart, brain, intestine, lungs, liver, stomach, spleen, kidneys, ovaries.

Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse dieser Experimente. Tabelle 2 Verträglichkeit von 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'-phosphorsäure-(3- dodecyl-thio-2-decyloxy)propylester (Substanz A) in vivoa

Table 2 shows the results of these experiments. Table 2 Compatibility of 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-phosphoric acid (3-dodecylthio-2-decyloxy) propyl ester (substance A) in vivo a

Die Daten belegen, daß selbst sehr hohe Dosen von Substanz A, d. h. 1 bzw. 1.5 g/kg Körpergewicht, keinerlei signifikante Reduktion bei den o. g. Verträglichkeitsparametern im Vergleich zu denjenigen der Placebo (Trinkwasser) -behandelten Kontrollgruppe verursachen. Diese Ergebnisse demonstrieren, daß Substanz A selbst in sehr hoher Dosierung keine unspezifisch-toxischen Eigenschaften in vivo aufweist. Selbst bei sehr hoher Dosierung von Substanz A kommt es nicht zu Knochenmarksuppression, Hämatotoxizität oder unspezifisch- toxischen Organunverträglichkeiten. The data show that even very high doses of substance A, i.e. H. 1 or 1.5 g / kg Body weight, no significant reduction in the above Compatibility parameters compared to those of the placebo (drinking water) -treated control group. These results demonstrate that Substance A, even in very high doses, is not unspecific-toxic Has properties in vivo. Even with a very high dosage of substance A there is no bone marrow suppression, hematotoxicity or non-specific toxic organ intolerance.

Zusammengefaßt zeigen die Resultate aus Beispiel 1 und 2, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I überraschenderweise in vivo sehr gut antitumoral bzw. antiproliferativ wirksam sind, ohne jedoch unspezifisch-toxische Eigenschaften, wie z. B. Knochenmarksuppression, Hämatoxizität oder Organtoxizitäten aufzuweisen. Andere in EP 545 966 beschriebene Verbindungen, die nicht unter Formel I fallen, zeigen diese pharmakologischen Eigenschaften nicht. In summary, the results from Examples 1 and 2 show that the Compounds of general formula I according to the invention surprisingly are very good antitumoral or antiproliferative in vivo, but without non-specific toxic properties, such as B. bone marrow suppression, Hematotoxicity or organ toxicity. Others in EP 545 966 Compounds described which do not fall under formula I show this pharmacological properties not.

Beispiel 3Example 3 Herstellung von 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'-phosphorsäure-(3-dodecyl-thio-2- decyloxy)propylesterPreparation of 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-phosphoric acid- (3-dodecylthio-2- decyloxy) propyl ester

Wie in WO 95/32984 beschrieben, wurden 52 g rohes rac-(3-Dodecylthio-2- decyloxy)propyl-dihydrogenphosphat und 53,3 g 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfochlorid in 600 ml abs. Pyridin eine Stunde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Dann wurden 27,4 g 3'-Acetyl-2'-desoxy-5-fluoruridin zugesetzt und die Mischung weitere 16 h gerührt. As described in WO 95/32984, 52 g of crude rac- (3-dodecylthio-2- decyloxy) propyl dihydrogen phosphate and 53.3 g 2,4,6-triisopropylbenzenesulfochloride in 600 ml abs. Pyridine for one hour at room temperature under argon touched. Then 27.4 g of 3'-acetyl-2'-deoxy-5-fluorouridine were added and the Mixture stirred for a further 16 h.

Anschließend wurden 100 ml Wasser zugesetzt und die Suspension 10 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand zweimal mit je 200 ml Toluol nachdestilliert und das zurückbleibende viskose Öl in 700 ml MTBE suspendiert. Nach Erhitzen auf 40°C, Beschallen im Ultraschallbad und Abkühlen auf 20°C wurde der Niederschlag abfiltriert und mit 100 ml MTBE gewaschen. Then 100 ml of water were added and the suspension for 10 min touched. The solvent was removed in vacuo, the residue twice with each distilled 200 ml of toluene and the remaining viscous oil in 700 ml MTBE suspended. After heating to 40 ° C, sonication in an ultrasonic bath and Cooling to 20 ° C, the precipitate was filtered off and with 100 ml MTBE washed.

Das Filtrat wurde dreimal mit 150 ml 2 N Salzsäure extrahiert, die organische Phase eingedampft und der Rückstand in 400 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 42 ml 30% Natriummethylat-Lösung (pH = 11), kurzem Rühren und Zugabe von 5 ml Eisessig wurden die Leichtsieder im Vakuum abdestilliert. The filtrate was extracted three times with 150 ml of 2N hydrochloric acid, the organic Phase evaporated and the residue dissolved in 400 ml of methanol. After encore of 42 ml of 30% sodium methylate solution (pH = 11), brief stirring and addition The low boilers were distilled off in vacuo from 5 ml of glacial acetic acid.

Der Rückstand wurde in 700 ml MTBE gelöst und zweimal mit je 100 ml 2 N Salzsäure extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft und mit 100 ml Toluol nachdestilliert. The residue was dissolved in 700 ml of MTBE and twice with 100 ml of 2 N each Hydrochloric acid extracted. The organic phase was evaporated and with 100 ml Post-distilled toluene.

Im Rückstand lag die Titelverbindung in Form eines rohen Öls als freie Säure vor. In the residue, the title compound was in the form of a crude oil as the free acid.

Beispiel 4Example 4 Herstellung von 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'-phosphorsäure-(3-dodecyl-thio-2- decyloxy)propylester CalciumsalzPreparation of 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-phosphoric acid- (3-dodecylthio-2- decyloxy) propyl ester calcium salt

Das Rohprodukt der letzten Reaktion wurde bei 50°C in 1 l Aceton gelöst. Durch langsames Zutropfen von 30 g Calciumacetat in 75 ml Wasser unter Rühren und Abkühlung auf Raumtemperatur über 1 h konnte das Calciumsalz gefällt werden. The crude product of the last reaction was dissolved in 1 liter of acetone at 50 ° C. By 30 g of calcium acetate in 75 ml of water are slowly added dropwise with stirring and After cooling to room temperature over 1 h, the calcium salt could be precipitated.

Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 106 g rohes Calciumsalz. The precipitate was filtered off, washed with acetone and in vacuo dried. Yield: 106 g of crude calcium salt.

Beispiel 5Example 5 Chromatographische Reinigung von 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'-phosphorsäure-(3-dodecylmercapto-2-decyloxy)propylesterChromatographic purification of 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-phosphoric acid- (3-dodecylmercapto-2-decyloxy) propyl ester

Das Calciumsalz der letzten Reaktion wurde in 600 ml MTBE und 200 ml 2 N Salzsäure suspendiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 67,4 g. The calcium salt of the last reaction was in 600 ml MTBE and 200 ml 2N Hydrochloric acid suspended. The organic phase was separated and in vacuo evaporated. Yield: 67.4 g.

Das Rohprodukt wurde bei 40°C in 140 ml Methanol gelöst und mit 36 ml Triethylamin und 20 ml Wasser versetzt. The crude product was dissolved at 40 ° C in 140 ml of methanol and with 36 ml Triethylamine and 20 ml of water are added.

Das Produkt wurde portionsweise durch präparative HPLC an LiChroprep RP18, 25-40 µm (Säule 50 mm ∅, 200 mm Länge) mit Methanol/0,04 M Natriumacetat- Lösung 80/20 als Elutionsmittel gereinigt. The product was added in portions by preparative HPLC on LiChroprep RP18, 25-40 µm (column 50 mm ∅, 200 mm length) with methanol / 0.04 M sodium acetate Solution 80/20 cleaned as eluent.

Die produktenthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum auf 30% des ursprünglichen Volumens eingeengt. Unter Rühren wurden 20 g Calciumacetat in 40 ml Wasser zugetropft und die Suspension 1 h nachgerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 42,2 g Calciumsalz. The product-containing fractions were combined and in vacuo to 30% of the original volume is narrowed. 20 g of calcium acetate were added with stirring 40 ml of water were added dropwise and the suspension was stirred for 1 h. The precipitation was suction filtered and dried in vacuo. Yield: 42.2 g calcium salt.

Beispiel 6Example 6 Herstellung von 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'-phosphorsäure-(3-dodecyl-thio-2- decyloxy)propylester NatriumsalzPreparation of 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-phosphoric acid- (3-dodecylthio-2- decyloxy) propyl ester sodium salt

42,2 g Calciumsalz wurden in 400 ml MTBE und 200 ml 2 N Salzsäure suspendiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, durch Kieselgur filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal mit je 100 ml Toluol nachdestilliert und in 80 ml Toluol bei 40°C gelöst. Durch Zugabe von 30% Natriummethylat-Lösung wurde unter Rühren ein pH von 7 eingestellt und die Lösung bei 50°C in 1,4 l Aceton eingetropft. 42.2 g of calcium salt were in 400 ml of MTBE and 200 ml of 2N hydrochloric acid suspended. The organic phase was separated off, filtered through diatomaceous earth and evaporated in vacuo. The residue was washed twice with 100 ml of toluene distilled and dissolved in 80 ml of toluene at 40 ° C. By adding 30% Sodium methylate solution was adjusted to pH 7 with stirring and the Solution added dropwise in 1.4 l of acetone at 50 ° C.

Nach 1 h Rühren wurde der Niederschlag abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 41,2 g, Fp: 175°C (Zersetzung). After stirring for 1 h, the precipitate was filtered off, washed with acetone and dried in vacuo. Yield: 41.2 g, mp: 175 ° C (decomposition).

Beispiel 7Example 7 Herstellung von 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'-phosphorsäure-[(2R)-(3-dodecylthio-2-decyloxy)]propylesterProduction of 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-phosphoric acid - [(2R) - (3-dodecylthio-2-decyloxy)] propyl

Analog zu den Beispielen 3 bis 6 konnte durch Einsatz von (R)-(3-Dodecylthio-2- decyloxy)propyl-dihydrogenphosphat das Konjugat 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'- phosphorsäure-[(2R)-(3-dodecylthio-2-decyloxy)]propylester als freie Säure, Calciumsalz und Natriumsalz hergestellt werden. Analogous to Examples 3 to 6, by using (R) - (3-dodecylthio-2- decyloxy) propyl dihydrogen phosphate the conjugate 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'- phosphoric acid - [(2R) - (3-dodecylthio-2-decyloxy)] propyl ester as free acid, Calcium salt and sodium salt can be produced.

Im Dünnschichtchromatogramm konnte die Identität im Vergleich zu authentischen Proben nachgewiesen werden. In the thin-layer chromatogram, the identity could be compared to the authentic one Samples are detected.

Beispiel 8Example 8 Herstellung von 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'-phosphorsäure-[(2S)-(3-dodecylthio-2-decyloxy)]propylesterProduction of 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-phosphoric acid - [(2S) - (3-dodecylthio-2-decyloxy)] propyl

Analog zu den Beispielen 3 bis 6 konnte durch Einsatz von (S)-(3-Dodecylthio-2- decyloxy)propyl-dihydrogenphosphat das Konjugat 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'- phosphorsäure-[(2S)-(3-dodecylthio-2-decyloxy)]propylester als freie Säure, Calciumsalz und Natriumsalz hergestellt werden. Analogous to Examples 3 to 6, by using (S) - (3-dodecylthio-2- decyloxy) propyl dihydrogen phosphate the conjugate 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'- phosphoric acid - [(2S) - (3-dodecylthio-2-decyloxy)] propyl ester as free acid, Calcium salt and sodium salt can be produced.

Im Dünnschichtchromatogramm konnte die Identität im Vergleich zu authentischen Proben nachgewiesen werden. In the thin-layer chromatogram, the identity could be compared to the authentic one Samples are detected.

Das enantiomerenreine (R)-(3-Dodecylthio-2-decyloxy)propyl-dihydrogenphosphat bzw. (S)-(3-Dodecylthio-2-decyloxy)propyl-dihydrogenphosphat wurde durch Trennung des Racemats über diastereomere Salze hergestellt. The enantiomerically pure (R) - (3-dodecylthio-2-decyloxy) propyl dihydrogen phosphate or (S) - (3-dodecylthio-2-decyloxy) propyl dihydrogen phosphate prepared by separation of the racemate via diastereomeric salts.

Claims (27)

1. Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, wie z. B. Karzinomen und Sarkomen, oder hämatologischen Neoplasien, wie z. B. Leukämien, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I,


in der
R1 für eine Alkylkette mit 10-14 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für eine Alkylkette mit 8-12 Kohlenstoffatomen steht,
n einen ganzzahligen Wert von 0 bis 2 darstellt,
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe stehen, mit der Maßgabe, daß R3 und R4 nicht gleichzeitig Hydroxygruppen sind, und
B eine gegebenenfalls modifizierte oder substituierte Nucleo-Base ist,
oder deren physiologisch verträgliche Salze, Stereoisomere oder Tautomere als Wirkstoff. 1. Medicines for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases, such as. B. carcinomas and sarcomas, or hematological neoplasms, such as. B. leukaemias containing compounds of general formula I,


in the
R 1 represents an alkyl chain with 10-14 carbon atoms,
R 2 represents an alkyl chain with 8-12 carbon atoms,
n represents an integer from 0 to 2,
R 3 , R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen or a hydroxyl group, with the proviso that R 3 and R 4 are not simultaneously hydroxyl groups, and
B is an optionally modified or substituted nucleobase,
or their physiologically tolerable salts, stereoisomers or tautomers as an active ingredient. 2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, wobei die Nucleo-Base B Cytosin, Adenin, Thymin, Guanin, 5-Fluoruracil, 5-Bromuracil, 5-Ethinyluracil, 5-Propenyluracil, 5-Trifluormethyluracil, 2-Amino-6-Chlorpurin, 2-Chloradenin, 2-Fluoradenin, 2,6-Diaminopurin, 2-Bromadenin, 6-Mercaptopurin oder 6-Methylthiopurin ist. 2. Medicament according to claim 1, wherein the nucleo base B cytosine, adenine, Thymine, guanine, 5-fluorouracil, 5-bromouracil, 5-ethynyluracil, 5-propenyluracil, 5-trifluoromethyluracil, 2-amino-6-chloropurine, 2-chloradenine, 2-fluoradenine, 2,6-diaminopurine, 2-bromadenine, 6-mercaptopurine or 6-methylthiopurine. 3. Arzneimittel gemäß Anspruch 1 oder 2 wobei die Reste R3 bis R5 folgende Bedeutungen haben:


3. Medicament according to claim 1 or 2, wherein the radicals R 3 to R 5 have the following meanings:


4. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 eine geradkettige C10-C14-Alkylgruppe darstellt. 4. Medicament according to one of claims 1 to 3, wherein R 1 represents a straight-chain C 10 -C 14 alkyl group. 5. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 eine Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe darstellt. 5. Medicament according to one of claims 1 to 4, wherein R 1 represents a decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetradecyl group. 6. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R2 eine geradkettige C8-C12-Alkylgruppe bedeutet. 6. Medicament according to one of claims 1 to 5, wherein R 2 is a straight-chain C 8 -C 12 alkyl group. 7. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, wobei R2 eine Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylgruppe ist. 7. Medicament according to claim 6, wherein R 2 is an octyl, nonyl, decyl, undecyl or dodecyl group. 8. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 Undecyl- oder Dodecyl und R2 Decyl- oder Undecyl ist. 8. Medicament according to one of claims 1 to 3, wherein R 1 is undecyl or dodecyl and R 2 decyl or undecyl. 9. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei n gleich 0 oder 1 ist. 9. Medicament according to one of claims 1 to 8, wherein n is 0 or 1. 10. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei Purinbasen B über den N9-Stickstoff und Pyrimidinbasen B über den N1-Stickstoff mit dem Zucker verknüpft sind. 10. Medicament according to one of claims 1 to 9, wherein purine bases B are linked via the N 9 nitrogen and pyrimidine bases B via the N 1 nitrogen to the sugar. 11. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es pharmazeutische Hilfs- und/oder Trägerstoffe enthält. 11. Medicament according to one of claims 1 to 10, characterized characterized in that it contains pharmaceutical auxiliaries and / or carriers contains. 12. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere weitere Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder zur kurativen, palliativen oder supportiven Behandlung von Tumorerkrankungen oder Neoplasien, gewünschtenfalls in zwei oder mehreren getrennten Applikationsformen, enthalten sind. 12. Medicament according to one of claims 1 to 11, characterized characterized in that one or more other active ingredients for prophylaxis and / or for the curative, palliative or supportive treatment of Tumor diseases or neoplasms, if desired in two or several separate forms of application are included. 13. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Wirkstoff oder die weiteren Wirkstoffe ausgewählt ist bzw. sind unter:
Stickstoff-Lost-Derivate, z. B. Cyclophosphamid;
Aziridine oder Epoxide, z. B. Thiotepa;
Alkyl-Alkan-Sulfonate, z. B. Busulfan;
Nitrosoharnstoffe, z. B. Carmustin;
Monofunktionelle oder nichtklassische Alkylantien, z. B. Procarbazin, Adozelesin;
Platin-Derivate, z. B. Cisplatin, Carboplatin;
Folsäure-Antagonisten bzw. Antifolate, z. B. Methotrexat;
Purin- oder Purinnucleosid-Analoga, z. B. 6-Mercaptopurin, Pentostatin;
Pyrimidin- oder Pyrimidinnucleosid-Analoga, z. B. 5-Fluorouracil, 5- Fluorouridin, 5-Fluorodesoxyuridin, Capecitabin, Tegafur, Carmofur, Ftorafur;
Anthrazykline oder chemisch verwandte interkalierende Verbindungen, z. B. Doxorubicin oder dessen Morpholino-Derivate, MX-2;
Antibiotische Zytostatika bzw. Chemotherapeutika, z. B. Bleomycin;
Microtubulus (z. B. Vinca-Alkaloide, Taxane)-, Topoisomerase (z. B. Epipodophyllotoxine)-, Phosphatase-, Tyrosinkinase-, Thymidylat- Synthase-, DNA- oder RNA-Polymerase-, Histon-Deacylase-, Metalloproteinase (z. B. Marimastat)-, Proteinkinase C (z. B. Staurosporine), P-Glycoprotein-, Cyclooxygenase-2-, Adenosin- Desaminase-, Farnesyltransferase- oder Angiogenese-Inhibitoren;
Apoptose-Agonisten bzw. -induktoren (z. B. AOP 99.0001);
Corticoide, z. B. Cortison, Prednison. 13. Medicament according to claim 12, characterized in that the further active substance or substances is selected from:
Nitrogen mustard derivatives, e.g. B. cyclophosphamide;
Aziridines or epoxides, e.g. B. Thiotepa;
Alkyl alkane sulfonates, e.g. B. Busulfan;
Nitrosoureas, e.g. B. Carmustin;
Monofunctional or non-classical alkylating agents, e.g. B. Procarbazin, Adozelesin;
Platinum derivatives, e.g. B. cisplatin, carboplatin;
Folic acid antagonists or antifolates, e.g. B. methotrexate;
Purine or purine nucleoside analogs, e.g. B. 6-mercaptopurine, pentostatin;
Pyrimidine or pyrimidine nucleoside analogs, e.g. B. 5-fluorouracil, 5-fluorouridine, 5-fluorodeoxyuridine, capecitabine, tegafur, carmofur, ftorafur;
Anthracyclines or chemically related intercalating compounds, e.g. B. doxorubicin or its morpholino derivatives, MX-2;
Antibiotic cytostatics or chemotherapy drugs, e.g. B. bleomycin;
Microtubulus (e.g. Vinca alkaloids, taxanes) -, topoisomerase (e.g. epipodophyllotoxins) -, phosphatase, tyrosine kinase, thymidylate synthase, DNA or RNA polymerase, histone deacylase, metalloproteinase ( e.g. Marimastat), protein kinase C (e.g. staurosporins), P-glycoprotein, cyclooxygenase-2, adenosine desaminase, farnesyl transferase or angiogenesis inhibitors;
Apoptosis agonists or inducers (e.g. AOP 99.0001);
Corticoids, e.g. B. Cortisone, Prednisone. 14. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Wirkstoff oder die weiteren Wirkstoffe ausgewählt ist bzw. sind unter: Hormonen (z. B. Androgene, Östrogene, Gestagene); Antihormonen (z. B. Antiandrogene, Antiöstrogene [z. B. Tamoxifen, Toremifen], Antigestagene); Hemmstoffen der Releasing-Hormone, deren Analoga, Antagonisten oder Superagonisten (z. B. Buserelin, Leuprorelin); Aromatase (z. B. Aminoglutethimid); oder 5α-Reduktase-Inhibitoren. 14. Medicament according to claim 12, characterized in that the further Active ingredient or the other active ingredients is selected under: Hormones (e.g. androgens, estrogens, progestogens); Anti-hormones (e.g. Antiandrogens, anti-estrogens [e.g. B. tamoxifen, toremifene], antigestagens); Inhibitors of releasing hormones, their analogs, antagonists or Super agonists (e.g. buserelin, leuprorelin); Aromatase (e.g. Aminoglutethimide); or 5α-reductase inhibitors. 15. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Wirkstoff oder die weiteren Wirkstoffe ausgewählt ist bzw. sind unter: Uracil, 3'-Ethylnyluridin, 3'-Ethynylcytidin, Tegafur (1-[2-Tetrahydrofuranyl]-5- Fluorouracil), Fluoropyrimidinen, Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)- Inhibitoren (z. B. Chloro-2,4-Dihydroxypyrimidin, 3-Cyano-2,6- Dihydroxypyrimidin, 5-Ethynyl-2,4(1H,3H)-Pyrimidindion) 15. Medicament according to claim 12, characterized in that the further Active ingredient or the other active ingredients is or are selected from: uracil, 3'-ethylnyluridine, 3'-ethynylcytidine, tegafur (1- [2-tetrahydrofuranyl] -5- Fluorouracil), fluoropyrimidines, dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) - Inhibitors (e.g. chloro-2,4-dihydroxypyrimidine, 3-cyano-2,6- Dihydroxypyrimidine, 5-ethynyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione) 16. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Wirkstoff oder die weiteren Wirkstoffe ausgewählt ist bzw. sind unter folgenden Dihydropyrimidin-Dehydrogenase(DPD)-Inhibitoren bzw. -Inhibitorformulierungen: - UFT, eine Kombination aus Uracil und Tegafur (1-[2-Tetrahydrofuranyl]-5- Fluorouracil) in einem fixen molaren Verhältnis von 4 : 1; - S-1 (BMS 247617), eine Kombination bestehend aus Tegafur und den beiden 5-Fluorouracil-Modulatoren CDHF (Chloro-2,4-Dihydroxypyrimidin, einem potenten DPD-Inhibitor) und Kalium-Oxonat; - BOF-A2 (Emitefur), ein Arzneimittel bestehend aus 1-Ethoxymethyl-5- Fluorouracil (EM-FU) und 3-Cyano-2,6-Dihydroxypyrimidin (CNDP), einem potenten DPD-Inhibitor; - Eniluracil (5-Ethynyl-2,4(1H,3H)-Pyrimidindion), ein potenter und irreversibler DPD-Inhibitor; - Tegafur/1-[2-Tetrahydrofuranyl]-5-Fluorouracil. 16. Medicament according to claim 12, characterized in that the further active substance or substances is selected or are among the following dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) inhibitors or inhibitor formulations: - UFT, a combination of uracil and tegafur (1- [2-tetrahydrofuranyl] -5- fluorouracil) in a fixed molar ratio of 4: 1; - S-1 (BMS 247617), a combination consisting of tegafur and the two 5-fluorouracil modulators CDHF (chloro-2,4-dihydroxypyrimidine, a potent DPD inhibitor) and potassium oxonate; - BOF-A2 (Emitefur), a medicine consisting of 1-ethoxymethyl-5-fluorouracil (EM-FU) and 3-cyano-2,6-dihydroxypyrimidine (CNDP), a potent DPD inhibitor; - Eniluracil (5-ethynyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione), a potent and irreversible DPD inhibitor; - Tegafur / 1- [2-tetrahydrofuranyl] -5-fluorouracil. 17. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Wirkstoff oder die weiteren Wirkstoffe ausgewählt ist bzw. sind unter Zytokinen, wie z. B. Interleukine, Interferone, Tumornekrosefaktoren oder transformierende Wachstumsfaktoren. 17. Medicament according to claim 12, characterized in that the further Active ingredient or the other active ingredients is selected or are under Cytokines such as B. interleukins, interferons, tumor necrosis factors or transforming growth factors. 18. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der weitere Wirkstoff oder die weiteren Wirkstoffe ausgewählt ist bzw. sind unter hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, wie z. B. Erythropoietin, Thrombopoietin, Granulozyten-Kolonien-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Macrophagen-Kolonien-stinulierender Faktor (GM-CSF), Macrophagen-Kolonien-stimulierender-Faktor (M-CSF). 18. Medicament according to claim 12, characterized in that the further Active ingredient or the other active ingredients is selected or are under hematopoietic growth factors such as B. erythropoietin, Thrombopoietin, granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), Granulocyte Macrophage Colonies Stinulating Factor (GM-CSF), Macrophage colony stimulating factor (M-CSF). 19. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß Mittel zur aktiven, spezifischen Immuntherapie (z. B. Applikation von bestrahlten Tumorzellen, tumorassozierten Antigenen, virusinfizierten oder genetisch veränderten Tumorzellen [z. B. Zytokin-Gen- Transfektanten]) oder zur unspezifischen Immuntherapie (z. B. Applikation von immunstimulierenden bzw. -modulierenden Agentien (z. B. BCG, Iscador, Levamisol, Ubenimex, Bestatin, Ok-432), oder zur passiven, humoralen Immuntherapie (z. B. Applikation von murinen, humanen, humanisierten oder bispezifischen monoklonalen Antikörpern, [z. B. C225] Immunkonjugaten [z. B. Radioisotop-, Zytostatika- oder Toxin-gekoppelte monoklonale Antikörper bzw. Immunotoxine], Immunglobulin-T-Zell- Chimären) oder zur zellulären Immuntherapie (z. B. adoptive Immuntherapien mit zytotoxischen Effektorzellen [z. B. lymphokinaktivierte oder natürliche Killerzellen, tumorinfiltrierende Lymphozyten, zytotoxische T-Lymphozyten], Transfer von genetisch veränderten Effektorzellen [Gentherapie]) mit Verbindungen der Formel I kombiniert werden. 19. Medicament according to one of claims 1 to 11, characterized characterized in that agents for active, specific immunotherapy (e.g. Application of irradiated tumor cells, tumor-associated antigens, virus-infected or genetically modified tumor cells [e.g. B. Cytokine Gene Transfectants]) or for non-specific immunotherapy (e.g. application of immunostimulating or modulating agents (e.g. BCG, Iscador, Levamisol, Ubenimex, Bestatin, Ok-432), or for passive, humoral immunotherapy (e.g. application of murine, human, humanized or bispecific monoclonal antibodies, [e.g. B. C225] Immunoconjugates [e.g. B. radioisotope, cytostatics or toxin-coupled monoclonal antibodies or immunotoxins], immunoglobulin T cell Chimeras) or for cellular immunotherapy (e.g. adoptive immunotherapy with cytotoxic effector cells [e.g. B. lymphokine-activated or natural Killer cells, tumor infiltrating lymphocytes, cytotoxic T lymphocytes], Transfer of genetically modified effector cells (gene therapy)) with Compounds of formula I can be combined. 20. Verbindungen der allgemeinen Formel I:


in der
R1 für eine Alkylkette mit 10-14 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für eine Alkylkette mit 8-12 Kohlenstoffatomen steht,
n einen ganzzahligen Wert von 0 bis 2 darstellt,
R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe stehen, mit der Maßgabe, daß R3 und R4 nicht gleichzeitig Hydroxygruppen sind, und
B eine gegebenenfalls modifizierte oder substituierte Nucleo-Base ist, die nach Verabreichung am Menschen direkt oder indirekt ein Phospholipid- Derivat der allgemeinen Formel I oder einen anderen antitumoral bzw. antiproliferativ aktiven Metaboliten oder Reste davon zur Verfügung stellen. 20. Compounds of the general formula I:


in the
R 1 represents an alkyl chain with 10-14 carbon atoms,
R 2 represents an alkyl chain with 8-12 carbon atoms,
n represents an integer from 0 to 2,
R 3 , R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen or a hydroxyl group, with the proviso that R 3 and R 4 are not simultaneously hydroxyl groups, and
B is an optionally modified or substituted nucleobase which, after administration to humans, directly or indirectly provides a phospholipid derivative of the general formula I or another antitumor or antiproliferative active metabolite or residues thereof. 21. Verbindungen gemäß Anspruch 20, wobei
R1 ein Alkylrest mit 10-14 C-Atomen und
R2 ein Alkylrest mit 8-12 C-Atomen ist,
n gleich 0, 1 oder 2 sein kann,
R4 und R5 Wasserstoff darstellen,
R3 eine Hydroxygruppe bedeutet und
B für den 5-Fluoruracilrest steht
sowie deren Salze und sämtliche optisch aktiven Formen und Enantiomerengemische. 21. Compounds according to claim 20, wherein
R 1 is an alkyl radical with 10-14 C atoms and
R 2 is an alkyl radical with 8-12 C atoms,
n can be 0, 1 or 2,
R 4 and R 5 represent hydrogen,
R 3 represents a hydroxy group and
B represents the 5-fluorouracil residue
as well as their salts and all optically active forms and enantiomer mixtures. 22. Verbindungen gemäß Anspruch 20, wobei
R1 ein Dodecylrest und
R2 ein Decylrest ist,
n gleich 0, 1 oder 2 sein kann,
R4 und R5 Wasserstoff darstellen,
R3 eine Hydroxygruppe und
B den 5-Fluoruracilrest bedeuten.
sowie deren Salze und sämtliche optisch aktiven Formen und Enantiomerengemische. 22. Compounds according to claim 20, wherein
R 1 is a dodecyl radical and
R 2 is a decyl radical,
n can be 0, 1 or 2,
R 4 and R 5 represent hydrogen,
R 3 is a hydroxy group and
B is the 5-fluorouracil residue.
as well as their salts and all optically active forms and enantiomer mixtures. 23. 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5'-phosphorsäure-(3-dodecyl-thio-2-decyloxy)- propylester sowie deren Salze und sämtliche optisch aktiven Formen und Enantiomerengemische. 23. 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-phosphoric acid- (3-dodecylthio-2-decyloxy) - propyl esters and their salts and all optically active forms and Enantiomers. 24. Verbindungen der allgemeinen Formel IIa und IIb,


in denen
R1 ein Dodecylrest und
R2 ein Decylrest ist,
n gleich 0, 1 oder 2 sein kann,
R4 und R5 Wasserstoff darstellen,
R3 eine Hydroxygruppe bedeutet und
B für den 5-Fluoruracilrest steht.
sowie deren Salze 24. Compounds of the general formulas IIa and IIb,


in which
R 1 is a dodecyl radical and
R 2 is a decyl radical,
n can be 0, 1 or 2,
R 4 and R 5 represent hydrogen,
R 3 represents a hydroxy group and
B represents the 5-fluorouracil residue.
and their salts 25. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 20-24 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder zur kurativen, palliativen oder supportiven Behandlung von Tumorerkrankungen bzw. Neoplasien, wie z. B. Karzinomen, insbesondere Colorektales, Mamma-, Ovarial-, Prostata-, Lungen- oder Pankreaskarzinom, Sarkomen, Lymphomen oder Leukämien. 25. Use of a compound according to claim 20-24 for the production of a Medicament for prophylaxis and / or for curative, palliative or supportive treatment of tumor diseases or neoplasias, such as B. Carcinomas, in particular colorectal, breast, ovarian, prostate, Lung or pancreatic carcinoma, sarcomas, lymphomas or leukaemias. 26. Pharmakologisch verträgliche Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 20-24 zur Verwendung als Wirkstoff in antitumoralen Arzneimitteln. 26. Pharmacologically acceptable salts of compounds of the general Formula I according to claim 20-24 for use as an active ingredient in antitumor drugs. 27. Arzneimittel enthaltend einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 20 bis 24 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen sowie deren physiologisch verträgliche Salze und Enantiomere. 27. Medicament containing a compound according to any one of claims 20 to 24 in addition to conventional carriers and auxiliaries and their physiological compatible salts and enantiomers.
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