DE10205056A1

DE10205056A1 - Method and apparatus for mixing gaseous or sparingly soluble active materials with other fluids, e.g. directly into blood stream, comprises feeding them in controlled doses into fluid using pressure pulses

Info

Publication number: DE10205056A1
Application number: DE10205056A
Authority: DE
Inventors: Hartwin Hobler; Naseri Morteza Mobalegh; Bernd Klosterhalfen
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2002-02-07
Filing date: 2002-02-07
Publication date: 2003-08-14

Abstract

Method and apparatus for mixing gaseous and/or sparingly soluble active materials with other fluids comprises feeding them in controlled doses into the fluid using pressure pulses. The method is especially useful for administering materials directly into the blood stream, into an extracorporeal blood stream, respiratory air or perfusion solutions. Independent claims are included for: (1) Apparatus for administering a gaseous active directly into the intravasal bloodstream comprising a tank and a dosing unit monitored by sensors which feed the material into a pipe connected to an administering unit, the material being fed in pulses from a premixer to the administering unit; (2) Similar apparatus for administering an undiluted active material directly into the intravasal bloodstream; (3) Apparatus for administering a gaseous active directly into the intravasal bloodstream comprising tanks for the active material (2) and for a spacer liquid (3) fitted with pipes which feed them separately to a premixer (1) which feeds them in portions to an administering unit which administers them in pulses; (4) A similar apparatus in which the premixer is integral with the administering unit and feeds the material in pulses; (5) Apparatus as above for administering a diluted active material directly into the intravasal bloodstream with a separate premixer and administering unit; (6) Apparatus as above for administering a diluted active material directly into the intravasal bloodstream with the premixer incorporated into the administering unit; (7) Similar apparatus for mixing gaseous active material with a medium in vitro fitted with a premixer; and (8) Apparatus for mixing gaseous active material with a medium in vitro in which the premixer is incorporated into the administering unit.

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren und Vorrichtungen zur Mischung von Fluids insbesondere zur verträglichen Verabreichung volatiler und schwerformulierbarer Wirkstoffe/Arzneien in fluide biologische Medien, insbesondere auch intravasale Verabreichung direkt in den Blutstrom. Die daraus resultierenden klinischen Anwendungsmöglichkeiten/Indikationen sind vielfältig, z. B. intra- und extravasale Oxigenierung von Blut, Stickoxid-Behandlung von Herz/Kreislauferkrankungen, Narkoseverfahren mit Edelgasen, Herstellung von Aerosolen, verträgliche parenterale Verabreichung von Arzneistoffen, welche z. B. wegen Schwerlöslichkeit in biologischem Milieu mit einfachen Infusionstechniken klinisch nicht oder nur beschränkt einsetzbar sind. The invention relates to methods and devices for mixing fluids especially for the tolerable administration of volatile and difficult to formulate Active substances / drugs in fluid biological media, especially also intravascular Administration directly into the bloodstream. The resulting clinical Applications / indications are diverse, e.g. B. intra- and extravascular Oxygenation of blood, nitric oxide treatment of cardiovascular diseases, Anesthetic procedures with noble gases, production of aerosols, compatible parenteral administration of drugs which, for. B. because Poor solubility in a biological environment with simple infusion techniques cannot be used clinically or only to a limited extent.

Zum Einbringen gasförmiger Wirkstoffe direkt in den Blutstrom werden verschiedene Verfahren verwendet (siehe auch PCT/EP 98//08014 und DE 100 00 823 A1). Der Nachweis eines vertretbaren Nutzen/Risikoverhältnisses bei therapeutischem Einsatz am Patienten steht jedoch noch aus. Die langjährig angewendete intravasale Injektion von Ozon-Gas (O3) als Therapeutikum ist in Europa zur Zeit verboten wegen vereinzelter schwerer Zwischenfälle, zum Teil mit tödlichen Folgen wegen Gasembolien. Um das Gasembolierisiko zu umgehen, werden In-vitro-Verfahren angewandt wie z. B. die extrakorporale Oxigenierung von Blut z. B. bei Operationen mit Herzstillstand und Behandlung von Patienten mit einer Herz-Lungen-Maschine. Dabei wird das exkorporierte Blut über einen großflächigen Membrankontakt mit Sauerstoff versorgt und danach in den Patienten zurückgepumpt. To introduce gaseous active ingredients directly into the bloodstream different methods used (see also PCT / EP 98 // 08014 and DE 100 00 823 A1). Proof of a justifiable benefit / risk ratio at therapeutic use on the patient is still pending. The longtime applied intravascular injection of ozone gas (O3) as a therapeutic agent is in Europe is currently banned due to isolated serious incidents, in part with fatal consequences due to gas embolism. To reduce the risk of gas embolism bypass, in vitro methods are used such. B. the extracorporeal Oxygenation of blood e.g. B. in operations with cardiac arrest and treatment of patients with a heart-lung machine. In doing so, the incorporated Blood is supplied with oxygen via a large-area membrane contact and then pumped back into the patient.

Bei Infusionsbehandlung mit schwerformulierbaren Wirkstoffen wird der Wirkstoff zuerst in einem geeigneten Lösungsmittel als Konzentrat gelöst oder feinst zerkleinert zum Beispiel als Nanopartikel in einem flüssigen Trägermedium dispergiert. Zur Herstellung verträglicher, in physiologischem Milieu tolerierbarer thermostabiler Formulierungen müssen dann bei herkömmlicher Infusionsbehandlung große Mengen wässriger Verdünnungsmittel eingesetzt werden. In the case of infusion treatment with active ingredients that are difficult to formulate, the active ingredient becomes first dissolved or very fine in a suitable solvent as a concentrate crushed, for example, as nanoparticles in a liquid carrier medium dispersed. For the production of tolerable, tolerable in a physiological environment Thermostable formulations must then be used in conventional formulations Infusion treatment used large amounts of aqueous diluents become.

Um den Bedarf an Lösungs- und Verdünnungsmittel zu reduzieren, werden wässrige Emulsionen oder Dispersionen hergestellt, in denen sehr kleine portionierte Mengen des Wirkstoffes ummantelt werden, z. B. als Liposomen, welche dann in Infusionen verabreicht werden. To reduce the need for solvents and thinners aqueous emulsions or dispersions made in which very small portioned amounts of the active ingredient are coated, for. B. as liposomes, which are then administered in infusions.

In einem neueren Verfahren wird unter Einsparung/Reduzierung der Verdünnungsmittelmenge mittels eines extrakorporalen in Patientennähe angebrachten Mikrodüsenmischers ein thermoinstabiles übersättigtes Gemisch von Wirkstoffkonzentrat und Verdünnungsmittel hergestellt und dem Patienten auf relativ kurzem Wege in einem Zeitraum infundiert, in dem noch keine klinisch relevanten Ausfällungen zu erwarten sind (PCT/EP 98/08014). In a newer process, saving / reducing the Diluent amount by means of an extracorporeal near the patient attached micro nozzle mixer a thermally unstable supersaturated mixture of active ingredient concentrate and diluent and the patient infused via a relatively short route in a period in which no clinical relevant precipitations are to be expected (PCT / EP 98/08014).

Wird Blut extrakorporal mittels Diffusionsmembranen oxigeniert, so ist ein großflächiger Blut-Membrankontakt erforderlich, um ausreichende Mengen von Sauerstoff verabreichen zu können. Dazu werden aufwendige und kostspielige Apparaturen benötigt. Ausserdem führt der unvermeidliche Blut-Fremdkörper/Membrankontakt zu Aktivierung von Gerinnungs- und Abwehrsystemen, welche bei den behandelten Patienten zu unerwünschten Nebenwirkungen führen können. If blood is oxygenated extracorporeally by means of diffusion membranes, there is a extensive blood membrane contact required to obtain adequate amounts of To be able to administer oxygen. This will be complex and costly Equipment needed. In addition, the inevitable leads Blood foreign bodies / membrane contact to activate coagulation and defense systems, which lead to undesirable side effects in the treated patients can.

Bei der direkten Verabreichung von nicht gelösten volatilen Wirkstoffen sind keine Verfahren bekannt, bei welchen das Problem der Kontrolle der Bläschengröße beim Übertritt des Gases von der Applikationsvorrichtung in das flüssige Außenmedium und bei intravasaler Gabe in den Blutstrom und damit auch des Embolierisikos sicher gelöst ist. Dies betrifft insbesondere die kontrollierte Abscherung der Gasbläschen von der Oberfläche der Applikationsvorrichtung. Eine rasche Abscherung ist deshalb erforderlich, weil alle Berechnungen und Voraussagen über das weitere Verhalten der eingesetzten gasförmigen Wirkstoffe von dieser Ausgangsgröße der Bläschen abhängig sind. Das Problem wird dadurch verschärft, dass die Bedingungen im Außenmedium/Blutstrom größeren Schwankungen unterliegen können wie zum Beispiel Änderungen von Druck, Flussgeschwindigkeit, Temperatur, Dichte, speziellen Strömungscharakteristika, Ablagerungen auf der Oberfläche der Applikationsvorrichtung, Kontakt mit der Innenwand von Blutgefäßen, und anderen. Sind die Abscherkräfte zu gering, so besteht die Gefahr einer Kumulation und eines Konfluierens der Gase an der Außenseite der Applikationsvorrichtung/z. B. Katheteroberfläche mit entsprechend erhöhtem Embolierisiko nach Ablösung des Gases als Blase in den Blutstrom. In the direct administration of undissolved volatile active ingredients no procedures are known in which the problem of controlling the Bubble size when the gas passes from the application device into the liquid external medium and with intravascular administration into the blood stream and thus the risk of embolism is also safely resolved. This applies in particular to the controlled shear of the gas bubbles from the surface of the Application device. Rapid shear is necessary because all calculations and predictions about the further behavior of the used gaseous active substances from this initial size of the bubbles are dependent. The problem is exacerbated by the fact that the conditions in External medium / blood flow can be subject to larger fluctuations such as Example changes in pressure, flow velocity, temperature, density, special flow characteristics, deposits on the surface of the Application device, contact with the inner wall of blood vessels, and others. If the shear forces are too low, there is a risk of Accumulation and confluence of the gases on the outside of the Applicator / z. B. catheter surface with a correspondingly increased Risk of embolism after detachment of the gas as a bubble in the blood stream.

Bei der intravasalen Gabe von gelösten und nicht gelösten schwerformulierbaren Wirkstoffen besteht das Problem darin, dass die zum Erreichen einer verträglichen Infusionslösung erforderlichen wässrigen Verdünnungsmittelmengen oft zu groß sind. Um einfache, ohne Zusatzvorrichtungen infundierbare klinisch verträgliche Formulierungen herstellen zu können, darf von der Endverdünnung der Anteil an organischen Lösungsmitteln eine Konzentration von 20-30% nicht überschreiten, da sonst Nebenwirkungen auftreten wie z. B. Schädigung der Gefäßwände, Venenreizungen und -entzündungen, Hämolyse und andere, wobei insbesondere bei der Verwendung von Tensiden auch anaphylaktische Schockreaktionen mit tödlichem Ausgang auftreten können. Dies führt bei schwerlöslichen Wirkstoffen, das heißt bei einer Löslichkeit in Wasser von 1 Gewichtsprozent und kleiner, zumeist zu unakzeptabel hohen, den Patienten nicht zumutbaren Gesamtvolumina. With intravascular administration of dissolved and undissolved difficult to formulate The problem with active ingredients is that to achieve one compatible infusion solution required aqueous Amounts of diluent are often too large. To be simple without Additional devices infusible clinically acceptable formulations To be able to produce, the proportion of organic Solvents do not exceed a concentration of 20-30%, otherwise Side effects occur such. B. damage to the vessel walls, Irritation and inflammation of the veins, hemolysis and others, in particular when using surfactants also anaphylactic shock reactions with fatal outcome can occur. This leads to poorly soluble active ingredients, that is, with a solubility in water of 1 percent by weight and less, mostly too unacceptably high, unacceptable to the patient Total volumes.

Wird dieses Verdünnungsproblem umgangen, indem von den Wirkstoffen wässrige Liposomendispersionen hergestellt werden, so ist dies technisch aufwendig und sehr kostspielig. This dilution problem is circumvented by the active ingredients aqueous liposome dispersions are produced, this is technical complex and very expensive.

Bei dem in Patent EP 98/08014 beschriebenen Verfahren mittels eines Mikrodüsenmischers vor Ort am Krankenbett eine übersättigte Lösung herzustellen und vor Ausfällung des Wirkstoffes herkömmlich zu infundieren, sind die Möglichkeiten die Dosierung zu steuern unflexibel und eingeschränkt. Als variable Steuerparameter stehen nur die mittels Perfusoren in den Zuleitungen zum Düsenmischer erzeugten Druckänderungen und manuelles Abklemmen der Zuleitung vom Düsenmischer zu der Applikationsvorrichtung (z. B. intravasaler Katheter) zur Verfügung, wobei die Empfindlichkeit, Genauigkeit und Variierbarkeit der Dosierungen insbesondere abhängig/limitiert sind von den Schlaucheigenschaften (Durchmesser, Länge, Elastizität der Wände) und den Viskositäten der Mischkomponenten. Der Düsenmischer selbst enthält keine variierbaren Steuerelemente. Die Verweildauer des hergestellten übersättigten instabilen Gemisches im Verbindungsschlauch am Patienten ist besonders zeitkritisch, weil bei Verzögerungen bei der Applikation die Gefahr der Ausfällung des Wirkstoffes zunimmt. Wird die kritische Standdauer überschritten, drohen Komplikationen. Ist die Transportstrecke des übersättigten Lösungsgemisches groß, so beeinflusst dies die Empfindlichkeit und Geschwindigkeit, mit der Dosisanpassungen durchführbar sind. Wird die kritische Standzeit der übersättigten Lösung überschritten mit Ausfällung des Wirkstoffes, so muss der gesamte Inhalt des Verbindungsschlauches, das heißt von der Mischkammer des Düsenmixers bis zur Austrittsöffnung am Ende der Infusions- oder Injektionsvorrichtung in die Blutbahn, verworfen und erneuert werden. Daraus ergeben sich Risiken, da im klinischen Alltag Unterbrechungen der Applikation zu verlängerten Standzeiten der übersättigten Lösung im Verbindungsschlauch führen können. Komplikationen können sich auch ergeben, wenn im Blutstrom Änderungen auftreten wie z. B. starker Blutdruckabfall, Stase, Thrombosierung und die Dosierung der verabreichten Wirkstoffe nicht rasch den Blutflussveränderungen am Applikationsort angepasst werden können. In the method described in patent EP 98/08014 by means of a Micro nozzle mixer on site at the bedside a supersaturated solution are to be prepared and conventionally infused prior to precipitation of the active ingredient the possibilities to control the dosage inflexible and limited. As variable control parameters are only available by means of perfusors in the supply lines pressure changes generated to the nozzle mixer and manual disconnection of the Supply from the nozzle mixer to the application device (e.g. intravascular Catheter), the sensitivity, accuracy and The variability of the dosages is particularly dependent / limited by the Hose properties (diameter, length, elasticity of the walls) and the Viscosities of the mixing components. The nozzle mixer itself does not contain any variable controls. The dwell time of the manufactured supersaturated unstable mixture in the connecting tube on the patient is special time-critical because there is a risk of precipitation if there are delays in the application of the active ingredient increases. If the critical service life is exceeded, there is a risk Complications. Is the transport route of the supersaturated solution mixture large, this affects the sensitivity and speed at which Dose adjustments are feasible. Will the critical service life of the supersaturated solution exceeded with precipitation of the active ingredient, so the entire content of the connecting hose, that is from the mixing chamber of the Nozzle mixer up to the outlet at the end of the infusion or Injection device into the bloodstream, to be discarded and renewed. from that Risks arise as interruptions to the application occur in everyday clinical practice extended service life of the supersaturated solution in the connecting hose being able to lead. Complications can also arise when in the bloodstream Changes occur such as B. severe drop in blood pressure, stasis, thrombosis and the dosage of the administered active ingredients does not quickly Blood flow changes can be adjusted at the application site.

Bei Inhalationsbehandlungen mit Aerosolen sind bei herkömmlichen Verfahren die Möglichkeiten die Dosierung zu steuern eingeschränkt und verbesserungsbedürftig. Inhalation treatments with aerosols are conventional the possibilities to control the dosage are restricted and in need of improvement.

Aufgabe und Ziel der Erfindung ist eine sichere und verträgliche Verabreichung von insbesondere auch gasförmigen und schwerformulierbaren Wirkstoffen/Arzneistoffen mit einfacher, empfindlicher, rascher und flexibler Steuerbarkeit der Dosierung und Anpassung an Änderungen im zu behandelnden Mediuml Außenmilieu. The object and aim of the invention is safe and tolerable administration especially gaseous and difficult to formulate Active substances / drugs with simple, sensitive, quick and flexible controllability of the Dosage and adaptation to changes in the medium to be treated External environment.

Eine sichere und verträgliche Verabreichung von volatilen und schwerformulierbaren Wirkstoffen/Gemischen wird erreicht, indem von einander separierte, sehr kleine, portionierte Volumina/Mengen der Wirkstoffe/Gemische pulsatil durch Druckstöße beschleunigt, in vorzugsweise hochfrequenter Folge, gesteuert, volumen- und dosiskontrolliert verabreicht werden. Safe and tolerable administration of volatile and difficult to formulate active ingredients / mixtures is achieved by each other separated, very small, portioned volumes / amounts of the active ingredients / mixtures accelerated pulsatingly by pressure surges, preferably in a high-frequency sequence, controlled, volume and dose-controlled administered.

Diese Verabreichung/Beimischung erfolgt entweder direkt in das zu behandelnde flüssige Medium/Außenmedium, wie z. B. von gasförmigem Wirkstoff direkt in die Blutbahn, oder indirekt, indem z. B. eine konzentrierte Lösung oder Dispersion eines schwerlöslichen Wirkstoffes in einem Vormischungs-Verfahrensschritt mit einem Verdünnungsmittel vermischt wird und danach das resultierende Gemisch dann in thermostabilem oder -instabilem übersättigtem Zustand in obengenannter Weise oder konventionell dem zu behandelnden flüssigen Medium/Außenmedium, z. B. dem Blutstrom, beigemischt wird. Eine Vormischung kann der Beimischung in das zu behandelnde Medium auch vorgeschaltet sein, wenn zur besseren Portionenseparierung von volatilem Wirkstoff Spacerverfahren eingesetzt werden. This administration / admixture takes place either directly in the treating liquid medium / external medium, such as. B. of gaseous Active ingredient directly into the bloodstream, or indirectly, e.g. B. a concentrated one Solution or dispersion of a poorly soluble active ingredient in one Premixing process step is mixed with a diluent and then the resulting mixture then in thermostable or unstable supersaturated state in the above manner or conventionally treating liquid medium / external medium, e.g. B. the bloodstream, is added. A premix can be added to the admixture treatment medium may also be upstream, if for the better Portion separation of volatile active ingredient spacer process used become.

Die pulsatile Beschleunigung durch Druckstöße erfolgt direkt an der Übertrittsstelle, wo die Mischpartner aufeinander treffen. Ist der/das bei der Beimischung in das zu behandelnde Medium so verabreichte Wirkstoff/-gemisch volatil, so wird dadurch erreicht, dass sich die Gasportionen rasch von der Außenseite der Austrittsöffnung der Applikationsvorrichtung abscheren und im Mischpartner verteilt werden und als separate Gasbläschen von eingrenzbarer Größe in den Mischpartner, wie z. B. den Blutstrom, befördert werden. The pulsatile acceleration due to pressure surges takes place directly on the Transfer point where the mixed partners meet. Is that with the Admixture to the active substance / mixture thus administered in the medium to be treated volatile, it is achieved that the gas portions quickly change from the Shear off the outside of the outlet of the application device and in Mixing partners can be distributed and separated as separate gas bubbles Size in the mixing partner, such as B. the blood flow to be promoted.

Liegt der so verabreichte Wirkstoff dagegen flüssig vor z. B. als flüssiges Konzentrat eines schwerlöslichen Wirkstoffes oder z. B. als Nanopartikeldispersion, oder als Emulsion, so wird erreicht, dass die so beschleunigten sehr kleinen Konzentratportionen so rasch im Mischpartner, z. B. Blut oder Verdünnungsmittel verteilt/verdünnt werden, dass klinisch relevante Nebenwirkungen vermindert/verhindert werden. However, the active ingredient administered in this way is liquid before z. B. as a liquid Concentrate of a poorly soluble active ingredient or z. B. as Nanoparticle dispersion, or as an emulsion, is achieved so accelerated very small portions of concentrate so quickly in the mixing partner, e.g. B. Blood or diluents are distributed / diluted that are clinically relevant Side effects are reduced / prevented.

Zur Vormischung, das heißt zur Herstellung des Behandlungsgemisches, und zur Beimischung, das heißt zur Verabreichung in das zu behandelnde Medium/Außenmedium, sind verschiedene Technologien einsetzbar, vorzugsweise piezotechnologische, elektromagnetische und auch mechanische Verfahren und Vorrichtungen, insbesondere:

1. Verdünnung-Vormischer
2. Spacerseparation-Vormischer
3. Pumpen-Beimischer
4. Ventil-Beimischer
5. Rotor-Beimischer
6. Hub-Beimischer
7. Kombi-Beimischer

Various technologies can be used for premixing, that is to say for producing the treatment mixture, and for admixing, that is to say for administration into the medium to be treated / external medium, preferably piezotechnological, electromagnetic and also mechanical methods and devices, in particular:

1. Dilution premixer
2. Spacer separation premixer
3. Pump admixer
4. Valve admixer
5. Rotor admixer
6. Stroke admixer
7. Combi admixer

Die Verfahrensschritte von Vormischung und Beimischung in das zu behandelnde Medium/Außenmedium werden je nach Bedarf untereinander kombiniert und in paralleler oder konsekutiver Anordnung ausgeführt. Da bei den erfindungsgemäßen Verfahren und Vorrichtungen die Druckstöße vorzugsweise vor Ort, das heißt in unmittelbarer Nähe der Austrittsöffnungen zum Mischpartner erfolgen und über Änderung z. B. der Piezovibrationsfrequenz und/oder der Lochwandrotations- oder Hubfrequenz leicht steuerbar sind, lassen sich rasch und einfach Dosierungsanpassungen durchführen. Durch Sensoren, angebracht sowohl lumenseitig, das heißt bei In-vivo-Anwendungen vorzugsweise in einem Katheterkanal, als auch auf der Oberfläche der Applikationsvorrichtung, werden insbesondere Druck-, Flux- und Temperaturänderungen erfasst und danach mittels Feedbackregelung und Steuerung die Applikationsmodalitäten optimiert. Zur Erhöhung der Sicherheit sind bei Bedarf, insbesondere bei In-vivo- Anwendungen mit volatilen Wirkstoffen, in der Applikationsvorrichtung in Nähe der Austrittsöffnungen zum Außenmedium als Teil eines sensorgesteuerten Überwachungssystems Start-Stop-Ventilvorrichtungen eingebaut, durch welche selbsttätig und/oder durch den Behandler/Therapeuten jederzeit die Abgabe eines Fluids, ob Wirkstoff oder Behandlungsgemisch oder Spacer- oder Verdünnungsfluid, in das zu behandelnde Medium/Außenmedium innerhalb von Sekundenbruchteilen unterbunden werden kann. The process steps of premixing and admixing in the Treating medium / external medium are among themselves as needed combined and executed in parallel or consecutive order. There with the Methods and devices according to the invention preferably the pressure surges on site, i.e. in the immediate vicinity of the outlet openings to the mixing partner take place and change z. B. the piezo vibration frequency and / or the Perforated wall rotation or stroke frequency can be easily controlled, can be quickly and simply make dosage adjustments. Attached by sensors both on the lumen side, that is to say preferably in one in in vivo applications Catheter channel, as well as on the surface of the application device in particular changes in pressure, flux and temperature are recorded and thereafter optimized the application modalities by means of feedback regulation and control. To increase security, if necessary, especially for in-vivo Applications with volatile active ingredients, in the application device nearby the outlet openings to the external medium as part of a sensor-controlled Monitoring system built start-stop valve devices through which automatically and / or at any time by the practitioner / therapist of a fluid, whether active ingredient or treatment mixture or spacer or Dilution fluid, in the medium to be treated / external medium within Fractions of a second can be prevented.

Die Vorteile der erfindungsgemäßen Verfahren und Vorrichtungen sind folgende:
Es wird die Sicherheit verbessert:
Es wird eine sichere, kontrollierte Verabreichung von Fluids, insbesondere von volatilen und schwerformulierbaren Wirkstoffen/Arzneien ermöglicht. Werden volatile Wirkstoffe verabreicht, so wird das Risiko von Gasembolien minimiert durch Kontrolle der Bläschengröße bei Abgabe des volatilen Wirkstoffes in die Blutbahn. Werden übersättigte Lösungen appliziert, so wird eine vorzeitige Ausfällung des Wirkstoffes verhindert, in dem die übersättigte Lösung in unmittelbarer Nähe der Austrittsöffnung in das Außenmedium, z. B. den Blutstrom hergestellt wird und ohne Zeitverzug dem Außenmedium beigemischt wird. Die Beimischung ist dabei mittels Ventilmechanismen jederzeit sofort unterbrechbar. The advantages of the methods and devices according to the invention are as follows:
Security is improved:
Safe, controlled administration of fluids, in particular volatile and difficult-to-formulate active ingredients / medicines, is made possible. If volatile active substances are administered, the risk of gas embolism is minimized by checking the size of the vesicles when the volatile active substance is released into the bloodstream. If supersaturated solutions are applied, premature precipitation of the active ingredient is prevented by the supersaturated solution in the immediate vicinity of the outlet opening into the external medium, e.g. B. the blood stream is produced and is added to the external medium without delay. The admixture can be interrupted at any time by means of valve mechanisms.

Es wird die Dosierbarkeit verbessert:
Dabei wird nicht nur das/die pro Zeiteinheit verabreichte Volumen/Menge kalkulierbar sondern auch die Anzahl und das Volumen der verabreichten Portionen als Basis für Berechnungen zur Lösungsgeschwindigkeit im behandelten Medium/Außenmedium. Dosage is improved:
Not only the volume / amount administered per unit of time can be calculated, but also the number and volume of the portions administered as a basis for calculations of the dissolution rate in the treated medium / external medium.

Es wird die Dosissteuerung verbessert:
Dies wir erreicht, indem rasche Dosisänderungen angepasst an Änderungen im Außenmedium und/oder abhängig vom pharmakodynamischen Effekt/klinischen Erfolg der Dosis/Therapie ermöglicht werden. Dose control is improved:
This is achieved by allowing rapid dose changes adapted to changes in the external medium and / or depending on the pharmacodynamic effect / clinical success of the dose / therapy.

Es werden neue Anwendungen und Indikationen erschlossen:
Es wird auch die Verabreichung schwerlöslicher volatiler Wirkstoffe ermöglicht wie z. B. die intravasale Verabreichung von Edelgasen, z. B. von Xenon zur Narkose. Zudem werden durch Verabreichung von schwerformulierbaren Wirkstoffen direkt als Konzentrat in das Außenmedium Wirkstoffe parenteral ohne Volumenbelastung verabreichbar, welche wegen zu großem Bedarf an Verdünnungsmittel bisher nicht parenteral einsetzbar waren. New applications and indications are being opened up:
It is also possible to administer poorly soluble volatile active substances such as e.g. B. the intravascular administration of noble gases, e.g. B. from xenon to anesthesia. In addition, by administering active ingredients that are difficult to formulate, active ingredients can be administered directly as a concentrate into the external medium parenterally without volume loading, which up to now could not be used parenterally because of the great need for diluents.

Bei allen erfindungsgemäßen Verfahrensweisen wird aus einem Vorrat und Dossier-Modul der gasförmige Wirkstoff und/oder das Wirkstoffkonzentrat und bei Bedarf auch Verdünnungsmittel und/oder Spacerfluid über Schläuche zu einer Applikationsvorrichtung befördert. Muss das Wirkstoffkonzentrat verdünnt werden oder soll bei Verwendung von volatilem Wirkstoff Spacerfluid zugesetzt werden, so werden erfindungsgemäße Vormischer eingesetzt. Die Vormischvorrichtungen können extrakorporal der Applikationsvorrichtung vorgeschaltet sein oder in der Applikationsvorrichtung angebracht sein. In all procedures according to the invention, a stock and Dossier module of the gaseous active ingredient and / or the active ingredient concentrate and if necessary also diluents and / or spacer fluid via hoses an application device transported. The drug concentrate must be diluted spacer fluid is or should be added when volatile active ingredient is used are used, premixers according to the invention are used. The Premixers can be extracorporeal to the application device be upstream or be attached in the application device.

Das/die aus der/den Vormischung/en resultierenden Gemische wird/werden dann von der Applikationsvorrichtung in herkömmlicher Weise in das zu behandelnde Medium/Außenmedium, z. B. den intravasalen Blutstrom, befördert/infundiert oder bei Bedarf mit erfindungsgemässen Beimischvorrichtungen pulsatil und portioniert dem zu behandelnden Medium/Außenmedium beigemischt. Sind dagegen keine Vormischverfahrensschritte erforderlich, so werden der gasförmige Wirkstoff und/oder das Wirkstoffkonzentrat von dem Vorrat und Dossier-Modul direkt unter kontinuierlichem Druck zu der Applikationsvorrichtung geleitet und von dieser direkt über erfindungsgemäße Beimischvorrichtungen pulsatil und portioniert dem zu behandelnden Medium/Außenmedium beigemischt. The mixture (s) resulting from the premix (s) will be then from the application device in the conventional manner treating medium / external medium, e.g. B. the intravascular blood flow, conveyed / infused or, if necessary, with admixing devices according to the invention pulsatile and portioned to the medium to be treated / external medium added. If, on the other hand, no premixing process steps are required, then the gaseous active ingredient and / or the active ingredient concentrate from the Supply and dossier module directly under continuous pressure to the Application device directed and from this directly via the invention Mixing devices pulsatile and portioned to be treated Medium / external medium added.

Die Applikationsvorrichtung kann vielgestaltig sein, z. B. dergestalt, dass der/das Wirkstoff/Wirkstoffgemisch z. B. aus einem Schlauch oder einem Katheter mittels der Beimischvorrichtungen in das zu behandelnde Medium befördert wird, oder aber auch, dass das zu behandelnde Medium, z. B. exkorporiertes Blut, durch/in einem Schlauch oder durch eine Verengung strömt und dabei von der Bewandung der Applikationsvorrichtung mittels erfindungsgemäßer Beimischvorrichtungen pulsatil und portioniert Wirkstoff/Wirkstoffgemisch beigemischt wird. The application device can be varied, e.g. B. in such a way that the Active ingredient / mixture of active ingredients z. B. from a tube or a catheter the mixing devices are conveyed into the medium to be treated, or but also that the medium to be treated, e.g. B. exported blood, through / in flowing through a hose or through a constriction and thereby from the Covering the application device by means of the invention Mixing devices pulsatile and portioned active ingredient / active ingredient mixture is added.

Embodiment 1

Der Verdünnung-Vormischer wird verwendet, um flüssiges Wirkstoffkonzentrat mit einem Verdünnungsmittel zu vermischen. Dabei werden, vorzugsweise über Piezoventil-Mechanismen gesteuert, in mindestens einem Mischraum mindestens zwei Mischpartner geleitet und, vorzugsweise mittels hochfrequenter Piezoaktuator-Vibrationen, vermischt. Das resultierende Behandlungsgemisch wird dann, je nach Bedarf zu einer herkömmlich Applikationsvorrichtung, oder aber zu einer erfindungsgemäßen Beimischervorrichtung weitergeleitet und von dieser in das zu behandelnde Medium/Außenmedium befördert. The dilution premixer is used to concentrate liquid active ingredients to mix with a diluent. Here, preferably about Piezo valve mechanisms controlled, in at least one mixing room directed at least two mixing partners and, preferably by means of high-frequency Piezo actuator vibrations, mixed. The resulting treatment mix is then, depending on the need for a conventional application device, or but forwarded to an admixing device according to the invention and from this is conveyed into the medium to be treated / external medium.

Bei dieser Vormischung werden, je nach Bedarf stabile oder, um Verdünnungsmittel einzusparen, unstabile z. B. übersättigte Gemische/Lösungen und/oder Dispersionen und/oder Emulsionen hergestellt. Die unstabilen Gemische können dann ohne Zeitverzug auf kürzestem Wege bevor die Gefahr einer unkontrollierten Ausfällung besteht von einer erfindungsgemäßen Beimischvorrichtung pulsatil und portioniert in das zu behandelnde Medium/Außenmedium befördert werden. With this premix, depending on requirements, stable or, um Saving diluents, unstable z. B. supersaturated mixtures / solutions and / or dispersions and / or emulsions. The unstable Mixtures can then be delayed by the shortest possible route before the danger an uncontrolled precipitation consists of an inventive one Mixing device pulsatile and portioned into the material to be treated Medium / external medium are transported.

Embodiment 2

Der Spacerseparation-Vormischer wird verwendet, um pulsatil volatilen/s Wirkstoff/Gemisch mittels intermittierten Spacerfluidportionen zu portionieren. Er kann in einem vorgeschaltetem Verfahrensschritt in Verbindung mit herkömmlichen Applikationsverfahren/-vorrichtungen oder aber mit erfindungsgemäßen Beimischervorrichtungen ausgerüsteten Applikationsvorrichtungen eingesetzt werden. Bei dieser Art von Vormischung wird vorzugsweise mittels Piezo-Ventilmechanismen vorzugsweise hochfrequent intermittierend Spacerfluid einem Gasstrom zugemischt, so dass nach der Mischung ein Strom mit abwechselnd Gas- und Spacerfluidportionen resultiert. Dieses Gas-Spacerfluid-Gemisch wird dann, je nach Bedarf, herkömmlich von einer Applikationsvorrichtung in das zu behandelnde Medium/Außenmedium infundiert oder aber zu einer erfindungsgemäßen Applikationsvorrichtung mit Beimischervorrichtung weitergeleitet und von dieser pulsatil und portioniert in das zu behandelnde Medium/Außenmedium befördert. The spacer separation premixer is used to make pulsatile volatile / s To portion the active ingredient / mixture by means of intermittent spacer fluid portions. He can be combined with conventional application methods / devices or with Equipped mixing devices according to the invention Application devices are used. With this type of premix is preferably high-frequency, preferably by means of piezo valve mechanisms intermittently spacer fluid mixed into a gas stream, so that after the Mixing a stream with alternating gas and spacer fluid portions results. This gas-spacer fluid mixture is then, as required, conventionally by an application device in the medium to be treated / external medium infused or with an application device according to the invention Mixer device forwarded and from this pulsatile and portioned into the medium to be treated / external medium conveyed.

Bei der Spacerseparierung wird berücksichtigt, dass Gas im Gegensatz zu Flüssigkeiten leicht komprimierbarer ist. Durch die zusätzliche Portionierung im Vormischer wird die Separierung der einzelnen Portionen bei der Verabreichung in das zu behandelnde Medium/Außenmedium verbessert. Dadurch wird auch die Kalkulierbarkeit der Größe/Volumen/Menge der in das Außenmedium abgegebenen Portionen an volatilem Wirkstoff, das heißt der Bläschengröße, verbessert. Optional werden bei Bedarf der Spacerfluid auch Wirkstoffe zugesetzt, die dann mit ihr in das Außenmedium gelangen im Sinne einer Kombinationsbehandlung von volatilen und gelösten und/oder dispergierten und/ oder emulgierten Wirkstoffen/Arzneien. The spacer separation takes into account that gas as opposed to Liquids is easily compressible. Due to the additional portioning in the The premixer is the separation of the individual portions during administration improved in the medium to be treated / external medium. This will also the predictability of the size / volume / amount of the in the external medium dispensed portions of volatile active ingredient, i.e. the size of the bubbles, improved. If required, the spacer fluid can also optionally be active ingredients added, which then get into the external medium with it in the sense of a Combination treatment of volatile and dissolved and / or dispersed and / or emulsified active ingredients / drugs.

Embodiment 3

Der Pumpen-Beimischer wird verwendet zur Beförderung von Wirkstoff/Behandlungsgemisch in das zu behandelnde Medium/Außenmedium, z. B. direkt in den Blutstrom. Ein oder mehrere Aktuatoren, vorzugsweise Piezoelemente, ist/sind dabei erfindungsgemäß so z. B. in das Wirkstoff zuführende Lumen der Applikationsvorrichtung, z. B. einem Schlauch oder Katheter eingebaut, dass durch die vorzugsweise hochfrequenten Vibrationen des Aktuators/der Aktuatoren genau dosierbare Wirkstoff-/Behandlungsgemischportionen aus mindestens einer Auswurfkammer durch mindestens eine Austrittsöffnung pro Kammer pulsatil und portioniert in das zu behandelnde Medium/Außenmedium befördert werden. Die Kontrolle über die Größe der in das Außenmedium gelangenden Portionen erfolgt einerseits durch die Dimensionierung und Form der Auswurfkammer sowie der Austrittsöffnungen zum Außenmedium und dem variierbaren Druck im zuführenden Lumen sowie andererseits über die flexibel und feinststeuerbare Vibrationsfrequenz und Vibrationsintensität des/der Aktuators/Aktuatoren. Abhängig von den Erfordernissen der Anwendungsart können die Austrittsöffnungen auch düsenartig geformt sein in der Weise, dass bei Vibration des/der Aktuators/en ein der Auswurfkammer angepasster Aufsatz kolbenartig die durch das Kammervolumen vorgegebene Wirkstoff/Behandlungsgemischportion in das zu behandelnde Medium/Außenmedium befördert. The pump admixer is used to convey Active ingredient / treatment mixture in the medium to be treated / external medium, e.g. B. directly in the bloodstream. One or more actuators, preferably piezo elements, is / are according to the invention so z. B. in the drug supplying lumens Application device, e.g. B. built a tube or catheter that due to the preferably high-frequency vibrations of the actuator / Actuators precisely dosed active ingredient / treatment mixture portions at least one ejection chamber through at least one outlet per Chamber pulsatile and portioned into the medium to be treated / external medium to get promoted. Control over the size of the in the external medium portions are made on the one hand by dimensioning and shape the ejection chamber and the outlet openings to the external medium and the variable pressure in the supplying lumen as well as flexible and finely controllable vibration frequency and intensity of the Actuator / actuators. Depending on the requirements of the type of application the outlet openings can also be shaped like a nozzle in such a way that if the actuator (s) vibrate, an attachment adapted to the ejection chamber piston-like that given by the chamber volume Active ingredient / treatment mixture portion in the medium to be treated / external medium promoted.

Embodiment 4

Der Ventil-Beimischer wird verwendet einerseits zur Beförderung von Wirkstoff/Behandlungsgemisch in das zu behandelnde Medium/Außenmedium, z. B. direkt in den Blutstrom, und andererseits in Kombination mit den anderen Vorrichtungen/Verfahren als Start/Stop-Vorrichtung. Mindestens ein Aktuator, vorzugsweise ein Piezoelement, ist erfindungsgemäß in das Wirkstoff zuführende Lumen der Applikationsvorrichtung, z. B. einem Schlauch oder Katheter, in unmittelbarer Nähe der Austrittsöffnung/en zum Außenmedium angebracht. Bei Verwendung als Beimischer erfolgen die Druckstöße zum kontrollierten Auswurf der Wirkstoff/Behandlungsgemischportionen dadurch, dass im zuführenden Katheterlumen ein konstant hoher Innendruck aufrechterhalten wird und intermittierend entsprechend der vorzugsweise hochfrequenten Vibrationsfrequenz und Vibrationsintensität mindestens eines Aktuators das zugeführte Wirkstoff/Behandlungsgemisch Zugang zu der/n den Austrittsöffnungen der Applikationsvorrichtung zum Außenmedium erhält. Die Kontrolle über die Gröle der in das Außenmedium (z. B. Blutbahn) gelangenden Portionen erfolgt ebenfalls durch die Dimensionierung und Form der Austrittsöffnungen und den variierbaren Druck im zuführenden Schlauch/Katheterlumen sowie andererseits über die flexibel und feinststeuerbare Vibrationsfrequenz des Aktuators/der Aktuatoren. Als Start/Stop-Vorrichtung ist der Ventil-Beimischer in der Applikatonsvorrichtung in Nähe der Austrittsöffnungen zum Außenmedium angebracht und dient in erster Linie als Sicherheitsvorrichtung, bei Bedarf mit Rückkopplung zu den Überwachungs- und Dosiervorrichtungen, um unkontrollierte Abgabe von Wirkstoff in den behandelten Mischpartner/Außenmedium zu verhindern. The valve admixer is used on the one hand to convey Active ingredient / treatment mixture in the medium to be treated / external medium, e.g. B. directly in the bloodstream, and on the other hand in combination with the others Devices / methods as a start / stop device. At least one actuator preferably a piezo element, is according to the invention feeding into the active ingredient Lumen of the application device, e.g. B. a tube or catheter in attached in the immediate vicinity of the outlet opening (s) to the external medium. at When used as an admixture, the pressure surges are used for controlled ejection the active ingredient / treatment mixture portions in that in the feeding A constant high internal pressure is maintained and intermittently according to the preferably high frequency Vibration frequency and vibration intensity of at least one actuator supplied active substance / treatment mixture access to the Receives outlet openings of the application device to the external medium. The Control over the size of those entering the external medium (e.g. bloodstream) Portions are also made by the dimensioning and shape of the Outlet openings and the variable pressure in the feed Tube / catheter lumen and on the other hand via the flexible and finely controllable Vibration frequency of the actuator (s). As a start / stop device the valve admixer in the application device near the Outlet openings attached to the external medium and primarily serves as Safety device, if necessary with feedback to the monitoring and Dosing devices to control the uncontrolled release of active ingredient in the treated To prevent mixed partners / external medium.

Embodiment 5

Der Rotor-Beimischer wird verwendet zur Beförderung von Wirkstoff/Behandlungsgemisch in das zu behandelnde Medium/Außenmedium, z. B. direkt in den Blutstrom. Dabei dreht sich im den Wirkstoff führenden Lumen der Applikationsvorrichtung längsachsig eine löchrige zylinderförmige Wand so in unmittelbarer Nähe der Austrittsöffnungen der Applikationsvorrichtung, dass in Abhängigkeit von der Rotationsgeschwindigkeit die Austrittsöffnungen verdeckt oder offen dem unter Druck stehenden zugeführten volatilen Wirkstoff oder Konzentrat zugänglich werden. The rotor admixer is used to convey Active ingredient / treatment mixture in the medium to be treated / external medium, e.g. B. directly in the bloodstream. The lumen of the active ingredient rotates Application device longitudinally in a holey cylindrical wall immediate vicinity of the outlet openings of the application device that in Depending on the speed of rotation, the outlet openings are covered or open to the volatile active ingredient supplied under pressure or Concentrate become accessible.

Die Kontrolle über die Größe der in das Außenmedium gelangenden Portionen erfolgt einerseits durch die Dimensionierung und Form der Öffnungen sowohl der rotierenden löchrigen Wand als auch der/den Austrittsöffnung/en der Applikationsvorrichtung sowie dem variierbaren Druck im zuführenden Lumen der Applikationsvorrichtung sowie andererseits über die flexibel und feinststeuerbare Rotationsgeschwindigkeit der löchrigen Wand. Abhängig von den Erfordernissen der Anwendungsart können anstatt durch eine löchrige zylinderförmige Wand der/das Wirkstoff/Behandlungsgemisch auch über nadelartige auf der Rotorachse angebrachte Aufsätze zu der/den Austrittsöffnungen der Applikationsvorrichtung geleitet werden. Bei letztgenannter Variante wird die Zuleitung vorzugsweise über eine innen hohle Rotationsachse zu den Injektionsnadeln geleitet. Control over the size of the portions entering the external medium takes place on the one hand through the dimensioning and shape of the openings of both rotating perforated wall as well as the outlet opening (s) Application device and the variable pressure in the supplying lumen the application device as well as the flexible and finely controllable rotation speed of the perforated wall. Depending on the requirements of the type of application instead of a holey cylindrical wall of the / the active ingredient / treatment mixture also over needle-like attachments on the rotor axis to the Outlet openings of the application device are directed. at the latter variant, the feed line is preferably an internally hollow Rotation axis directed to the injection needles.

Embodiment 6

Der Hub-Beimischer wird verwendet zur Beförderung von Wirkstoff/Behandlungsgemisch in das zu behandelnde Medium/Außenmedium, z. B. direkt in den Blutstrom. Der Hauptunterschied zu (5) besteht darin, dass die zylinderförmige Wand oder die nadelartigen Injektoraufsätze, welche den/das Wirkstoff/Behandlungsgemisch vom Lumen der Applikationsvorrichtung zu den Austrittsöffnungen weiterleiten, nicht um eine Achse rotieren, sondern längsachsig im Lumen der Applikationsvorrichtung verschoben werden und so intermittierend eine Verbindung zwischen dem unter höherem Druck stehenden Wirkstoff/Behandlungsgemisch im Lumen und der/den Austrittsöffnungen der Applikationsvorrichtung zum zu behandelnde Medium/Außenmedium hergestellt wird. The hub admixer is used to convey the active substance / treatment mixture into the medium to be treated / external medium, e.g. B. directly into the bloodstream. The main difference from ( 5 ) is that the cylindrical wall or the needle-like injector attachments, which convey the active substance / treatment mixture from the lumen of the application device to the outlet openings, do not rotate about an axis, but are shifted longitudinally in the lumen of the application device and so on intermittently a connection is established between the active substance / treatment mixture in the lumen, which is under higher pressure, and the outlet opening (s) of the application device to the medium / outer medium to be treated.

Die Kontrolle über die Größe der in das Außenmedium gelangenden Portionen erfolgt einerseits durch die Dimensionierung und Form der Austrittsöffnungen und dem variierbaren Druck im zuführenden Lumen der Applikationsvorrichtung, sowie andererseits über die Hubgeschwindigkeit der löchrigen Wand. Abhängig von den Erfordernissen der Anwendungsart können anstatt durch eine löchrige Wand das Wirkstoff/Behandlungsgemisch auch über nadelartige auf dem Hubkörper angebrachte Aufsätze zu der/den Austrittsöffnungen der Applikationsvorrichtung geleitet werden. Control over the size of the portions entering the external medium takes place on the one hand through the dimensioning and shape of the outlet openings and the variable pressure in the supplying lumen of the application device, as well as the lifting speed of the perforated wall. Dependent of the requirements of the type of application can instead of through a holey Wound the active ingredient / treatment mixture also over the needle-like on the Lifting elements attached to the outlet opening (s) Application device can be directed.

Embodiment 7

Kombi-Beimischer werden verwendet zur Beförderung von Wirkstoff/Behandlungsgemisch in das zu behandelnde Medium/Außenmedium, z. B. direkt in den Blutstrom. Sie bestehen aus Kombinationen der oben genannten Verfahren. Vorzugsweise werden bei dem in (6) beschriebenem Verfahren Piezoaktuatoren eingesetzt, um die beschriebene Hubbewegung der löchrigen zylinderförmigen Wand oder der nadelartigen Aufsätze des Hubkörpers zu bewirken, wobei in Abhängigkeit von der Vibrationsfrequenz des Aktuators/der Aktuatoren Verbindungen zwischen dem lumenseitigen unter höherem Druck stehenden Wirkstoff/Behandlungsgemisch und der/den Austrittsöffnungen hergestellt werden. Combi admixers are used to convey the active ingredient / treatment mixture into the medium to be treated / external medium, e.g. B. directly into the bloodstream. They consist of combinations of the above methods. Piezoactuators are preferably used in the method described in ( 6 ) in order to bring about the described lifting movement of the perforated cylindrical wall or the needle-like attachments of the lifting body, connections between the active substance on the lumen side being under higher pressure depending on the vibration frequency of the actuator / actuators / Treatment mixture and the outlet opening (s).

Bei den Vormischvorrichtungen kann die pulsatile Vermischung sowohl synchron, vorzugsweise über T-förmige Zuleitungsverbindungen, oder aber hintereinender/konsekutiv; vorzugsweise über Y-förmige Zuleitungsverbindungen, erfolgen. Bei der synchronen Vermischung soll eine möglichst rasche und vollständige Mischung erreicht werden, während die konsekutive Mischung vorzugsweise bei der Spacerseparation, oder aber auch bei Kombinationsbehandlungen eingesetzt wird, mit dem Vorteil, dass mehrere Wirkstoffe/Gemische durch ein einziges Zuführungslumen dem zu behandelnden Medium beigemischt werden können. Dies betrifft insbesondere auch Behandlungen mit flüssigen Wirkstoffgemischen/-Lösungen/-Dispersionen/-Emulsionen kombiniert mit volatilem/n Wirkstoff/Gemischen. With the premixing devices, pulsatile mixing can be carried out synchronously, preferably via T-shaped supply connections, or else behind a Direction / consecutive; preferably via Y-shaped supply connections. at synchronous mixing should be as quick and complete as possible Mixing can be achieved while the consecutive mixing is preferred the spacer separation, or also used in combination treatments with the advantage that several active ingredients / mixtures by a single Feed lumens can be added to the medium to be treated. This applies in particular to treatments with liquid Active ingredient mixtures / solutions / dispersions / emulsions combined with volatile / n Drug / mixtures.

Vormischung und Beimischung können auch in/aus einer oder mehreren gemeinsamen Misch-/Auswurfkammer/n erfolgen (siehe Fig. 8). Ist/sind diese Art von Vor-Beimischvorrichtung in der Applikationsvorrichtung in unmittelbarer Nähe der Austrittsöffnungen zu dem zu behandelnden Medium/Außenmedium angebracht, so kann z. B. unstabiles übersättigtes Konzentrat- Verdünnungsgemisch auf kürzestem Wege dem zu behandelnden Medium/Außenmedium beigemischt werden, ohne dass die Gefahr der Ausfällung des z. B. scherlöslichen Wirkstoffes/Wirkstoffgemisches besteht. Premixing and admixing can also take place in / from one or more common mixing / ejection chamber (s) (see FIG. 8). Is / are this type of pre-mixing device in the application device in the immediate vicinity of the outlet openings to the medium to be treated / external medium z. B. unstable supersaturated concentrate-dilution mixture can be mixed in the shortest possible way with the medium to be treated / external medium without the risk of precipitation of the z. B. shear-soluble active ingredient / active ingredient mixture.

Bei allen erfindungsgemäßen Vorgehensweisen können bei Bedarf sowohl lumenseitig in der Applikationsvorrichtung als auch an deren Oberfläche Druck-, Dehnungs- und Temperatursensoren angebracht sein. Als Sensoren werden unter anderem insbesondere auch Piezoelemente eingesetzt. Über Feedbackregelung wird dem Anwender/Therapeuten so ermöglicht, die Bedingungen der Applikation der Wirkstoffe zu kontrollieren und die Dosierung zu steuern, wobei sekundenschnell Anpassungen an Änderungen im Außenmilieu erfolgen können. Außerdem dienen die Sensorsysteme dazu die Sicherheitsrisiken durch unkontrollierte Abgabe/Verabreichung in das zu behandelnde Medium/Außenmilieu zu minimieren. Die Sensoren und die Regelung ermöglichen auch Dosierungsanpassungen abhängig von der Fließgeschwindigkeit des zu behandelnde Mediums sowie insbesondere auch bei In-vivo-Anwendungen ein sofortiges Abschalten der Abgabe/Verabreichung bei Stase (z. B. Blutstillstand). Das Abschalten/die sofortige Unterbrechung der Beimischung von volatilem Wirkstoff, von fluiden Konzentrat an schwerformulierbarem Wirkstoff oder Spacerfluid wird bei Bedarf ermöglicht, indem in der Applikationsvorrichtung in Nähe der Austrittsöffnungen zum Außenmedium steuerbare Ventilvorrichtungen angebracht sind, vorzugsweise ein oder mehrere Piezoventile. Die schnelle Verfügbarkeit von Sensorendaten kombiniert mit der raschen therapeutischen Interventionsmöglichkeit Dosierungsänderungen durchzuführen ermöglicht dem Therapeuten erfolgskontrolliert zu agieren. Dies bedeutet, dass insbesondere auch bei instabilen, bedrohlichen Krankheitsverläufen der Therapeut die Möglichkeit erhält direkt auf den klinischen Erfolg oder Misserfolg seiner therapeutischen Maßnahmen zu reagieren, insbesondere auch bei Kombinationstherapie, das heißt bei Verabreichung gasförmiger Wirkstoffe in Kombination z. B. mit herkömmlicher Infusionstherapie. Bei allen obengenannten Vorgehensweisen können erfindungsgemäß optional auch Kombinationstherapien durchgeführt werden indem mehrlumige Kathetersysteme mit getrennten Kanälen für Gas- und Flüssigkeitstransport verwendet werden und/oder indem Spacerflüssigkeit als Medium/Träger zum Transport von Wirkstoffen eingesetzt wird. In all procedures according to the invention, both pressure side on the lumen side in the application device and also on its surface Strain and temperature sensors are attached. As sensors among other things in particular also used piezo elements. about Feedback regulation is made possible for the user / therapist who Check conditions of application of the active ingredients and the dosage too control, making adjustments to changes in the outside environment within seconds can be done. The sensor systems also serve the purpose Security risks from uncontrolled delivery / administration in the to minimize treating medium / outside environment. The sensors and the Regulation also allow dosage adjustments depending on the Flow rate of the medium to be treated and in particular also immediate shutdown of delivery / administration in in vivo applications in case of stasis (e.g. hemostasis). Switching off / immediate interruption of the Admixture of volatile active ingredient, from fluid concentrate difficult to formulate active ingredient or spacer fluid is made possible if necessary, by in the application device in the vicinity of the outlet openings for External medium controllable valve devices are attached, preferably a or several piezo valves. The fast availability of sensor data combined with the rapid therapeutic intervention option Making changes in dosage enables the therapist to act in a controlled manner. This means that especially at unstable, threatening course of diseases the therapist is given the opportunity directly to the clinical success or failure of its therapeutic Measures to react, especially in combination therapy, the means when administering gaseous active substances in combination z. B. with conventional infusion therapy. With all of the above procedures Combination therapies can optionally also be carried out according to the invention are multi-lumen catheter systems with separate channels for gas and Liquid transport can be used and / or by using spacer liquid as Medium / carrier is used to transport active ingredients.

Definitions / explanations actuators

Bauelemente/Bestandteile von Pumpen und/oder Ventilen, vorzugsweise piezotechnisch oder elektromagnetisch agierende Bauteile. Components / components of pumps and / or valves, preferably acting piezotechnically or electromagnetically Components.

applicator

Vorrichtung zur Beimischung von gasförmigem Wirkstoff oder Behandlungsgemisch aber auch herkömmlicher Infusionslösung/en in das zu behandelnde biologische Medium. Bei der Behandlung kann sich das Medium sowohl außerhalb als auch innerhalb der Applikationsvorrichtung befinden. Sie kann sehr vielgestaltig sein, so z. B. aus einem ein- oder mehrlumigen Katheter, einer Braunüle oder Injektionsnadel oder Schlauch bestehen; oder aber auch als ein ein- oder mehrkammriger Behälter zwischen dessen Wänden das zu behandelnde Medium sich befindet und/oder vorbeiströmt und dabei behandelt wird. In ihr können die erfindungsgemäßen Vormischer- und/oder Beimischvorrichtungen angebracht sein. Die Applikationsvorrichtung kann bei Bedarf auch mit Sensor- und/oder Steuereinrichtungen und/oder Sicherheitsvorrichtungen wie z. B. einem Start/-Stoppventil armiert sein. Sie kann auch ein aufwendiges multifunktionales Diagnose-Therapiesystem sein. Device for admixing gaseous Active ingredient or treatment mixture but also more conventional Infusion solution (s) in the biological medium to be treated. During treatment, the medium can become both outside and are also located within the application device. she can be very diverse, e.g. B. from a single or multi-lumen Catheter, a Braunulse or injection needle or tube consist; or as a single or multi-chambered Container between the walls of the medium to be treated located and / or flowing past and being treated. In you can use the premixer and / or Mixing devices can be attached. The If required, the application device can also be equipped with a sensor and / or control devices and / or safety devices such as z. B. a start / stop valve. It can also be a complex multifunctional diagnostic therapy system.

Outdoor media / -milieu

Das zu behandelnde biologische vorzugsweise fluide Medium, in welches das Behandlungsgemisch erfindungsgemäß befördert wird; bei In-vivo-Behandlung z. B. Körperflüssigkeiten und davon insbesondere der intravasale Blutstrom; bei In-vitro- Behandlung z. B. exkorporiertes Blut, Kultur- oder Nährlösungen für Zellen oder lebende Mikroorganismen, Perfusionslösungen z. B. für präservierte Organe im Rahmen von Transplantationen. The biological to be treated is preferably fluid Medium in which the treatment mixture according to the invention is promoted; with in vivo treatment e.g. B. Body fluids and in particular the intravascular blood flow; for in vitro Treatment z. B. exported blood, culture or nutrient solutions for cells or living microorganisms, perfusion solutions z. B. for preserved organs in the context of transplants.

ejection chamber

Teil der Beimischer- und der Vormischpumpe, vorzugsweise in der Applikationsvorrichtung in unmittelbarer Nähe der/n den Austrittsöffnungen der Applikationsvorrichtung zum Außenmedium angebracht. Bewandeter Raum verbunden mit Zuleitungen für Wirkstoff/Behandlungsgemische und versehen mit mindestens einer Austrittsöffnung zum Mischpartner. Raum zur Portionierung des Wirkstoffes/Behandlungsgemisches. Nach Füllung erfolgt die Entleerung/Auswurf der Kammer durch das rhythmische kolbenartige Eindringen und Zurückziehen eines Aktuators, z. B. eines sich ausdehnenden und danach zusammenziehenden Piezobausteins oder vermittelt durch einen auf dem Piezobaustein angebrachten Aufsatz. Part of the admixing and premixing pumps, preferably in the application device in the immediate vicinity Close to the outlet openings of the application device attached to the external medium. Connected space connected with supply lines for active ingredient / treatment mixtures and provided with at least one outlet opening for Mix partners. Space for portioning the Drug / treatment mixture. After filling, the Emptying / ejection of the chamber through the rhythmic piston-like Penetration and retraction of an actuator, e.g. B. one yourself expanding and then contracting Piezo building block or mediated by one on the Piezo block attached attachment.

treatment mixture

Fluides Gemisch, enthält die zu applizierenden Wirkstoffe, ist so formuliert, dass es mit der zur Verfügung stehenden Applikationstechnik biologisch verträglich in das zu behandelnde Medium/Außenmedium, z. B. in den intravasalen Blutstrom verabreicht werden kann; resultiert z. B. aus einem Vormischverfahren. Fluid mixture, contains those to be applied Active ingredients is formulated so that it is available with the application technology in a biologically compatible manner treating medium / external medium, e.g. B. in the intravascular Blood flow can be administered; results z. B. from one Pre-mixing.

Beimischer

Vorrichtung für die erfindungsgemäße pulsatile portionierte Beförderung des Wirkstoffes/Behandlungsgemisches von der Applikationsvorrichtung in das zu behandelnde Medium/- Außenmedium. Device for the pulsatile portioned according to the invention Transport of the active substance / treatment mixture from the Application device in the medium to be treated / - External medium.

Dosing and monitoring device

Beinhaltet Vorratsbehälter, z. B. Perfusoren, Hard- und Software zur Dosissteuerung einschließlich von Sensor- und Monitorsystemen, Verbindungsschläuche und -leitungen, Verbindungen zu anderen Überwachungssystemen insbesondere von intensive care units (ICU's). Contains storage containers, e.g. B. Perfusors, hardware and software for dose control including sensor and monitor systems, Connecting hoses and lines, connections to others Monitoring systems, especially of intensive care units (ICU's).

pressure controlled

Die portioniert in den Mischpartner/in das zu behandelnde Medium/Außenmedium zu befördernde Menge an Fluid wird über Änderung des Drucks im zuführenden Lumen und/oder über hochfrequente Druckänderungen in der Auswurfkammer der Beimischvorrichtung reguliert. The portioned into the mixing partner / to be treated Medium / external medium amount of fluid to be transported about changing the pressure in the supplying lumen and / or about high-frequency pressure changes in the discharge chamber of the Mixing device regulated.

pressure surges

Mittels Aktuatoren, vorzugsweise Piezoelementen, vorzugsweise Pump- oder Ventilmechanismenen ausgelöste Druckdifferenzen, z. B. hochfrequent, auch ≥ 5000 x/min. By means of actuators, preferably piezo elements, preferably Pump or valve mechanisms triggered pressure differences, z. B. high frequency, also ≥ 5000 x / min.

extracorporeal

Außerhalb des Körpers des behandelten Probanten oder Patienten. Outside the body of the subject being treated or Patients.

fluid

Fließfähige Stoffe/Stoffgemische, z. B. Gase oder Flüssigkeiten. Flowable substances / substance mixtures, e.g. B. gases or liquids.

Gaseous / volatile active ingredients

z. B. Stickoxid (NO), Sauerstoff (O2), Xenon (Xe), Ozon (O3), Kohlendioxid (CO2), Kohlenmonoxid (CO), Stickstoff (N2), herkömmliche Narkosegase wie z. B. Lachgas (N2O) und verschiedene halogenierte Alkane und Alkyläther (FCKW's), weitere pharmakologisch wirksame Substanzen, welche in gasförmigem Zustand verabreicht werden können, vorzugsweise Substanzen, welche abhängig von den Besonderheiten des Milieus (z. B. des Blutstrom, der Zielorgan oder Zielgewebe, von Tumoren) ihren Aggregatzustand ändern und/oder ihr Wirkprofil entfalten oder ändern, wobei Milieuänderungen auch durch extrakorporale Einwirkungen ausgelöst werden können. z. B. nitrogen oxide (NO), oxygen (O2), xenon (Xe), ozone (O3), carbon dioxide (CO2), carbon monoxide (CO), Nitrogen (N2), conventional anesthetic gases such as B. nitrous oxide (N2O) and various halogenated alkanes and alkyl ethers (CFC's), other pharmacologically active substances, which can be administered in gaseous state, preferably substances which depend on the Special features of the milieu (e.g. the blood flow, the target organ or target tissue, from tumors) change their physical state and / or unfold or change their active profile, whereby Milieu changes also through extracorporeal effects can be triggered.

Targeted treatment

Durch Abgabe des gasförmigen Wirkstoffes und/oder Behandlungsgemisches direkt in eine spezielle Arterie wird erreicht, dass der Behandlungseffekt größtenteils auf das Versorgungsgebiet dieser Arterie beschränkt bleibt und so weniger oder keine systemischen/allgemeinen/in anderen Bereichen auftretende Nebenwirkungen zu erwarten sind. Durch Abgabe des Wirkstoffes in bestimmte Venen kann auch eine organgezielte Behandlung der Lunge erfolgen, z. B. eine Behandlung der pulmonalen Hypertonie mit Stickoxid (NO). By releasing the gaseous active ingredient and / or Treatment mixture is placed directly into a special artery achieved that the treatment effect largely on the Coverage area of this artery remains limited and so less or no systemic / general / in others Side effects occurring are expected. By Release of the active ingredient in certain veins can also be a organ-targeted treatment of the lungs, e.g. Legs Treatment of pulmonary hypertension with nitric oxide (NO).

intravascular

Innerhalb eines Blutgefäßes befindlich. Located within a blood vessel.

In vitro

Innerhalb eines Behälters, außerhalb eines lebenden Organismus. Inside a container, outside a living one Organism.

In vivo

Innerhalb eines lebenden Organismus. Within a living organism.

controlled

Die Mischung/Verabreichung erfolgt so, dass zur Dosisberechnung näherungsweise die Anzahl und Größe der pro Zeiteinheit abgegebenen Volumina/Bläschen berechenbar ist. The mixing / administration is such that for Dose calculation approximates the number and size of each Unit of volume dispensed / bubbles can be calculated.

directional

Quer, gegen oder in Stromrichtung des zu behandelnden Mediums/Außenmediums; gegen die Stromrichtung insbesondere bei intraarterieller Applikation. Transversely, against or in the direction of the flow of the treatment Medium / external medium; against the current direction especially with intra-arterial application.

controlled

Die Mischung/Verabreichung erfolgt so, dass die Art der geregelten Mischung/Verabreichung variiert werden und unter Berücksichtigung des Mischergebnisses/Behandlungserfolges situationsadäquat angepasst werden kann. Mixing / administration is such that the type of regulated mixing / administration can be varied and below Consideration of the mixing result / treatment success can be adapted to the situation.

In situ Formulieriung

Die Wirkstoffformulierung, das heißt z. B. die Herstellung einer intravasal verabreichbaren Wirkstoffkonzentrat/Verdünnungsmittel-Mischung, erfolgt vor Ort, am Krankenbett, in Nähe des Patienten, z. B. auch in der Applikationsvorrichtung, z. B. in einem intravasalen Katheter. The active ingredient formulation, that is, for. B. the manufacture one that can be administered intravascularly Active substance concentrate / diluent mixture, takes place on site, at the bedside, in Proximity of the patient, e.g. B. also in the application device, z. B. in an intravascular catheter.

compatibility

Blut- und Gewebeverträglichkeit der mit dem Außenmedium in Kontakt stehenden Oberflächen der Applikationsvorrichtung, d. h. Stabilität der mechanischen und physikochemischen Eigenschaften, insbesondere auch keine klinisch relevante Absonderung von Bestandteilen der Oberflächenwände in das Außenmedium und toxischen Wirkungen auf Bestandteile des zu behandelnden Mediums/Außenmediums. Die Oberfläche der Applikationsvorrichtung kann aus Materialien zusammengesetzt sein oder so präpariert sein, dass ein Anhaften von Zellen oder von Mikroorganismen vermindert oder verhindert wird. Vorzugsweise besteht die Kompatibilität auch darin, dass die Außenseite nur gering oder nicht thrombogen wirkt sowie bei Kontakt mit Endotheliumzellen nicht klinisch relevant zytotoxisch wirkt. Blood and tissue compatibility with the external medium in Contact surfaces of the application device, d. H. Stability of mechanical and physicochemical Properties, especially not clinically relevant Separation of components of the surface walls in the External medium and toxic effects on components of the treating medium / external medium. The surface of the Application device can be composed of materials be or be prepared so that cell or cell adherence is reduced or prevented by microorganisms. The compatibility is preferably also that the The outside has only a slight or no thrombogenic effect as well as Contact with endothelium cells not clinically relevant cytotoxic acts.

Consecutive mixing

Einleitung von mehr als einem Mischpartner in eine oder mehrere Mischkammern zeitlich und/oder räumlich aufeinanderfolgend, wobei auch mehrere Vormischvorrichtungen/Vormischungen so hintereinander geschaltet sein können, dass stromabwärts die Mischpartner auch aus stromaufwärts erfolgten Vormischungen bestehen. Introduction of more than one mixed partner into one or several mixing chambers in time and / or space successively, with several Premixing devices / premixes one after the other can be switched that the mixing partner downstream also consist of premixes made upstream.

concentrate

Gemisch aus schwerformulierbarem Wirkstoff und Lösungsmittel oder Gemisch aus Dispersionsmedium und feinst zerkleinertem ungelöstem Wirkstoff; z. B. als Nanopartikel, oder Wirkstoffemulsion; kann im thermostabilen Gleichgewicht oder instabil als übersättigte Lösung/Gemisch vorliegen; muss bei einfacher herkömmlicher Infusionstechnik vor intravasaler Verabreichung zum Erreichen einer verträglichen Behandlungslösung mit Verdünnungsmittel weiterverdünnt werden. Mixture of difficult to formulate active ingredient and solvent or mixture of dispersion medium and finely ground undissolved active ingredient; z. B. as nanoparticles, or Drug emulsion; can be in thermostable equilibrium or unstable as a supersaturated solution / mixture; must at simple conventional infusion technique before intravascular Administration to achieve a tolerable Treatment solution further diluted with diluent become.

solvent

Vorzugsweise organische Fluids. Preferably organic fluids.

lumen

Innenraum, z. B. von Kanälen von Zuleitungsschläuchen, Kathetern, Auswurfkammern, Mischkammern und ähnlichem. Interior, e.g. B. channels of supply hoses, Catheters, ejection chambers, mixing chambers and the like.

mix partners

Fluid, mit welcher die Mischung erfolgt. Der Mischpartner kann eine Verdünnungslösung, fluides Wirkstoffkonzentrat, ein Gas/Gasgemisch, Spacerfluid, eine Körperflüssigkeit und davon insbesondere der intravasale Blutstrom, eine Nähr- oder Kultur- oder Perfusionslösung, exkorporiertes Blut oder ein anderes biologisches Fluid sein. Fluid with which the mixing takes place. The mixed partner can a dilution solution, fluid active ingredient concentrate Gas / gas mixture, spacer fluid, a body fluid and the like especially the intravascular bloodstream, a nutrient or culture or perfusion solution, exported blood or another biological fluid.

Parallel mixing

Gleichzeitig und/oder nebeneinander erfolgend in mehr als einer Vorrichtung erfolgende Mischung/en. Taking place simultaneously and / or side by side in more than one mix.

parenterally

Nicht über den Magen-/Darmtrakt sondern auf intravasalem Wege. Not on the gastrointestinal tract but on intravascular Ways.

piezo actuator

Herkömmlicher Piezokeramikbaustein. Conventional piezoceramic component.

piezosensor

Herkömmlicher Piezokeramikbaustein eingesetzt als Bauelement eines Druck- oder Dehnungsfühlers. Conventional piezoceramic component used as a component a pressure or strain sensor.

pulsatile

In Form von regelmäßigen, gleichförmigen pulsartigen Druckstößen. In the form of regular, uniform pulse-like Pressure surges.

Pump / piezo pump

Vorrichtung, bei welcher vorzugsweise ein Piezoaktuator kolbenartig in die Auswurfkammer eindringt und pulsatil den Kammerinhalt aus der Auswurfkammer befördert und beim Rückzug/Schrumpfung eine Füllung der Auswurfkammer ermöglicht wird. Device in which preferably a piezo actuator piston-like penetrates into the ejection chamber and pulsates the Chamber contents transported from the ejection chamber and at Withdrawal / shrinkage is a filling of the ejection chamber is made possible.

Schwerformulierbar

In wässriger Lösung schwerlöslich und/oder z. B. hoch oxidations- und/oder hydrolyse- und/oder lichtempfindlich. Slightly soluble in aqueous solution and / or z. B. high sensitive to oxidation and / or hydrolysis and / or light.

Poorly soluble active ingredients

Löslichkeit in Wasser von weniger als 1 Gewichtsprozent. Solubility in water less than 1 Weight.

spacer

Platzhalter, wird in erster Linie zur räumlichen Trennung von Gasvolumina eingesetzt. Besteht der Spacer aus flüssigem Material, so wird durch die geringere Komprimierbarkeit von Flüssigkeiten im Vergleich zu Gasen eine genauere Portionierung der Gasvolumina vor der Beimischung/dem Ausstoß in das zu behandelnde Medium erreicht. Bei Bedarf und entsprechender Indikation können die Spacerfluids erfindungsgemäß auch pharmakologisch aktive Wirkstoffe enthalten, wie z. B. Heparin oder Heparinoide oder andere Wirkstoffe, welche die Thrombogenität und/oder eine Verklebung der Außenseite/Oberfläche der Applikationsvorrichtung und der Austrittsöffnungen von der Auswurfkammer zum Außenmedium mit Fibrin bei In-vivo- Anwendung oder bei Anwendung im Blut verhindern. Spacerfluid kann erfindungsgemäß auch Wirkstoffe enthalten, welche die Abscherung der Gasbläschen beim Übertritt von der Applikationsvorrichtung ins Außenmedium erleichtern so wie auch Arzneistoffe im Sinne einer Kombinationstherapie. Placeholder, is primarily used for the spatial separation of Gas volumes used. The spacer consists of liquid Material, because of the lower compressibility of Liquids more accurate compared to gases Portioning of the gas volumes before the admixture / Output in the medium to be treated reached. If necessary and The spacer fluids can have an appropriate indication according to the invention also pharmacologically active substances included, such as B. heparin or heparinoids or others Active substances that have thrombogenicity and / or Gluing the outside / surface of the Application device and the outlet openings of the Ejection chamber to the external medium with fibrin for in-vivo Prevent use or in blood. Spacerfluid can also contain active ingredients according to the invention which Shear off the gas bubbles when passing from the Application device in the external medium facilitate such as also drugs in the sense of a combination therapy.

Start / stop mechanism

In erster Linie Teil eines Sicherungssystems, mit dem jederzeit der Austritt von Fluids von der Applikationsvorrichtung in das Außenmedium unterbrochen und/oder gestartet werden kann. Primarily part of a security system, with at any time the leakage of fluids from the Application device interrupted in the external medium and / or can be started.

Stationary spacer

Elastischer Körper oder Schicht, fest oder flüssig. Z. B. Latexperle, welcher in der Auswurfkammer flottiert, oder feste Schicht auf der zum Lumen der Auswurfkammer hin gerichteten Seite des als Kolben wirkenden Aktuators, vorzugsweise Piezobausteines, oder Teil der Auswurfkammerbewandung. Verbessert die Portionierung der ausgeworfenen Gasmenge, indem ähnlich wie bei Verwendung intermittierend eingefügter Volumina von Spacerflüssigkeitportionen eine bessere Separation der nacheinander ausgestoßenen Gasvolumina erfolgt. Dies wird erreicht indem einerseits durch den Spacerkörper bei dem kolbenartigen Eindringen des Aktuators/Piezobausteines eine lückenlose Entleerung der Auswurfkammer erleichtert wird, und andererseits in der Auswurfkammer nach Auswurf des Gases der Ausgang der Auswurfkammer in das Außenmedium durch den stationären Spacer vorübergehend verschlossen wird. Im Gegensatz zu Spacerflüssigkeit, welche wie das Gas in das Außenmedium befördert wird, bleibt der elastische Spacerkörper stationär in der Kammer zurück und führt somit zu keiner Flüssigkeitsbelastung im Außenmedium wie z. B. des Blutkreislaufes oder zu keiner Verdünnung oder unerwünschten Änderung der Zusammensetzung des Kulturmediums. Elastic body or layer, solid or liquid. E.g. Latex pearl, which floats in the ejection chamber, or solid Layer on the facing the lumen of the ejection chamber Side of the actuator acting as a piston, preferably Piezo component, or part of the ejection chamber wall. Improves the portioning of the amount of gas ejected, by inserting it intermittently similar to when using Volumes of spacer liquid portions a better one Separation of the successively discharged gas volumes he follows. This is achieved by using the Spacer body in the piston-like penetration of the Actuators / Piezo components a complete emptying of the ejection chamber is facilitated, and on the other hand in the ejection chamber Ejection of gas from the outlet of the ejection chamber into the External medium temporarily through the stationary spacer is closed. In contrast to spacer liquid, which how the gas is transported into the external medium remains elastic spacer body stationary in the chamber and thus does not lead to liquid contamination in the external medium such as z. B. the bloodstream or no dilution or undesirable change in the composition of the Culture medium.

Synchronous mixing

Gleichzeitige Einleitung von mehr als einem Mischpartner in eine oder mehrere Mischkammern. Initiate more than one at a time Mixing partner in one or more mixing chambers.

tolerable

Bei herkömmlicher Infusionsbehandlung sollte der Konzentratanteil unter ca. 30% des Konzentrat- Verdünnungsgemisches liegen. With conventional infusion treatment, the Concentrate share below approx. 30% of the concentrate Dilution mixture.

Valve / piezo valve

Als Ventile werden vorzugsweise Piezoaktuatoren eingesetzt, welche in ausgedehntem Zustand den Zugang des im Lumen unter Druck stehenden Fluids zu der/n Öffnungen der Barriere verlegen und in kontrahiertem Zustand wieder freigeben. Ventilfunktionen erfüllt auch die löchrige Wand bei den Rotations- und Hub-Beimischerverfahren. Ebenso liegen dem Start-Stop-Mechanismus als Teil eines Sicherheitssystems Ventilfunktionen zugrunde. Bei dem Ventil-Beimischerverfahren erfolgt die Volumen/Dosierungsregulation ebenfalls über Ventilaktuatoren, vorzugsweise aus Piezoelementen. Ferner kann bei dem Pumpen-Beimischerverfahren der als Kolben agierende Aktuator ebenfalls als Ventil fungieren indem beim Eindringen des Aktuators in die Auswurfkammer die Austrittsöffnungen der Applikationsvorrichtung zum Außenmedium/Mischpartner verschlossen werden. Piezo actuators are preferably used as valves used, which in the expanded state the access of the in Lumen of pressurized fluid to the opening (s) Lay the barrier and release it in the contracted state. The holey wall also fulfills valve functions Rotation and stroke admixing process. Likewise, that is Start-stop mechanism as part of a security system Valve functions. With the valve admixing process the volume / dosage regulation is also carried out Valve actuators, preferably made of piezo elements. Further can in the pump admixing process as a piston Acting actuator also act as a valve by the Penetration of the actuator in the ejection chamber Outlet openings of the application device for External medium / mixing partner must be closed.

Diluent / -means

Wässriges Fluids, mit welchem/n der/die Wirkstoffe und/oder das Wirkstoffkonzentrat so verdünnt wird, dass das resultierende Gemisch biologisch/physiologisch tolerabel ist, das heißt in das zu behandelnde Medium/Außenmedium, z. B. den Blutstrom abgegeben werden kann, ohne dass klinisch relevanten Nebenwirkungen zu befürchten sind. Aqueous fluid with which the Active substances and / or the active substance concentrate is diluted so that the resulting mixture is biologically / physiologically is tolerable, that is, in what is to be treated Medium / external medium, e.g. B. the blood flow can be delivered, without fear of clinically relevant side effects are.

volume load

Flüssigkeitsmenge, welche Patienten verabreicht wird. Bei vielen Erkrankungen, insbesondere bei Herzinsuffizienz, sollte die dem Patienten im Rahmen therapeutischer Maßnahmen zugeführte Flüssigkeitsmenge/Volumenbelastung möglichst klein sein. Amount of fluid administered to patients. at many diseases, especially heart failure, should the patient as part of therapeutic measures amount of liquid supplied / volume load if possible be small.

volume controlled

Die Menge des in das zu behandelnde Medium/Außenmedium beförderten Fluids wird vorwiegend über einen Ventilmechanismus geregelt, d. h. über die Öffnungszeit einer Ventilvorrichtung, bei vorwiegend kontinuierlichem, relativ hohem Druck im Lumen des zuführenden Kanals/Schlauches. The amount of that to be treated Medium / external medium transported fluid is predominantly via a Valve mechanism regulated, d. H. about the opening time of a Valve device, with predominantly continuous, relatively high Pressure in the lumen of the feeding channel / hose.

premixer

Vorrichtung, mit der volatile/r Wirkstoff/Gemische mit Spacerfluid gemischt und/oder Wirkstoffkonzentrat mit Verdünnungsmedium gemischt werden zur Herstellung des Behandlungsgemisches, welches dann stromabwärts aus der Applikationsvorrichtung je nach Bedarf mit oder ohne Beimischervorrichtung in das zu behandelnde Medium/Außenmedium befördert wird. Device with which volatile active substance / mixtures with spacer fluid mixed and / or active ingredient concentrate with Diluent can be mixed to prepare the Treatment mixture, which is then downstream of the Application device with or without, as required Mixer device in the to be treated Medium / external medium is transported.

reservoir

Vorrichtungen in denen Wirkstoff oder Wirkstoffkonzentrat oder Verdünnungsmittel oder Spacerfluid oder Infusionslösungen bereitgehalten wird, z. B. Perfusoren, Infusionsflaschen, Gaspatronen oder -Flaschen u. a.. Devices in which active ingredient or active ingredient concentrate or Diluent or spacer fluid or infusion solutions is kept ready, e.g. B. perfusors, infusion bottles, Gas cartridges or bottles u. a ..

Vorrat und Dossier-ModulStock and dossier module

Beinhaltet Vorratbehälter wie z. B. Perfusoren mit Drucksteuerung, Zuleitungsschläuche mit Verbindungsteilen, Dosier- und Überwachungs-Hardware und -Software inklusive der Sensorsysteme sowie der Verbindungen zu anderen Überwachungs- und Steuersystemen besonders von Intensive- Care-Units. Contains storage containers such as B. Perfusors with Pressure control, supply hoses with connecting parts, Dosing and monitoring hardware and software included sensor systems and connections to others Monitoring and control systems, especially of intensive Care units.

Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Zeichnungen dargestellt und werden im folgenden näher beschrieben. Es zeigen Embodiments of the invention are shown in the drawings and are described in more detail below. Show it

Fig. 1 Beimischvorrichtungen für pulsatile (c) Verabreichung

a) Pumpen-Beimischer
b) Ventil-Beimischer

Fig. 1 admixing devices for pulsatile (c) administration

a) Pump admixer
b) Valve admixer

Fig. 2 Pulsatile In-vivo-Verabreichung von z. B. gasförmigem Wirkstoff oder Behandlungsgemisch in den intravasalen Blutstrom mittels Pumpen- Beimischer (P) oder Ventil-Beimischer (V) aus einem Vorratbehälter

a) einfach
b) multipel

Fig. 2 Pulsatile in vivo administration of e.g. B. gaseous active ingredient or treatment mixture in the intravascular blood stream by means of pump admixer (P) or valve admixer (V) from a storage container

a) easy
b) multiple

Fig. 3 Vormischvorrichtungen für pulsatile Vermischung

a) T-förmige synchrone Zusammenführung von 2 Mischpartnern, z. B. von Wirkstoffkonzentrat und Verdünnungsmittel
b) Y-förmige konsekutive Zusammenführung von 2 Mischpartnern, z. B. von volatilem Wirkstoff/Wirkstoffgemisch und Spacerfluid

Fig. 3 premixers for pulsatile mixing

a) T-shaped synchronous merging of 2 mixing partners, e.g. B. of active ingredient concentrate and diluent
b) Y-shaped consecutive merging of 2 mixed partners, e.g. B. of volatile drug / drug mixture and spacer fluid

Fig. 4 T-förmige pulsatile Vormischung, z. B. extrakorporal, und danach konventionelle intravasale Beimischung/Infusion zur Verabreichung z. B. eines unstabilen übersättigten Konzentrat- Verdünnungsmittelgemisches. Fig. 4 T-shaped pulsatile premix, e.g. B. extracorporeal, and then conventional intravascular admixture / infusion for administration z. B. an unstable supersaturated concentrate-diluent mixture.

Fig. 5 Y-förmige pulsatile Vormischung, z. B. extrakorporal, z. B. Spacerseparation, das heißt Mischung von volatilem Wirkstoff/Behandlungsgemisch und Spacerfluid und danach pulsatile intravasale Beimischung. Fig. 5 Y-shaped pulsatile premix z. B. extracorporeal, e.g. B. spacer separation, that is, mixture of volatile active ingredient / treatment mixture and spacer fluid and then pulsatile intravascular admixture.

Fig. 6 Pulsatile multiple In-vitro-Beimischung von z. B. gasförmigem Wirkstoff/Behandlungsgemisch in strömendes Medium, z. B. exkorporiertes Blut

a) aus 1 Vorratbehälter
b) aus 2 Vorratbehältern mit pulsatiler Vormischung von 2 Mischpartnern (z. B. Spacerseparation-Vormischung)

Fig. 6 Pulsatile multiple in vitro admixture of z. B. gaseous active ingredient / treatment mixture in flowing medium, for. B. Incorporated blood

a) from 1 storage container
b) from 2 storage containers with pulsatile premixing from 2 mixing partners (e.g. spacer separation premixing)

Fig. 7 Pulsatile Vormischung aus mehreren Vorratbehältern mit konsekutivem Zusammenführen der Mischpartner zu einem Behandlungsgemisch. Fig. 7 Pulsatile premixing from several storage containers with consecutive merging of the mixing partners into a treatment mixture.

Fig. 8 Pulsatile Vermischung aus mehreren Vorratbehältern mit konsekutivem Zusammenführen der Mischpartner zu einem Behandlungsgemisch in der Auswurfkammer einer pulsatilen Beimischerpumpe z. B. für intravasale Kombinationsbehandlungen verschiedener volatiler und flüssiger Wirkstoffe/Gemische. Fig. 8 Pulsatile mixing of several storage containers with consecutive merging of the mixing partners to a treatment mixture in the ejection chamber of a pulsatile admixer pump z. B. for intravascular combination treatments of various volatile and liquid active substances / mixtures.

Claims

1. Methods and devices for mixing fluids, in particular gaseous and / or difficult to formulate and / or poorly soluble active substances / medicinal substances as individual substances or in a mixture with one or more fluid mixing partners as individual substances or as a mixture and in particular as in vivo Admixture intravascularly directly into the blood stream or into the breathing air or as an in vitro admixture in nutrient or culture or perfusion solution or in incorporated blood or in other biological fluids, or as a premix in diluent and / or spacer fluid / s, characterized in that that the active ingredient (s) as a gaseous individual substance or as a gas in a gas mixture, and / or as an individual liquid or as a liquid mixture and in particular as an active substance-solvent concentrate and / or dispersed and / or emulsified in separate, portioned volumes / Quantities, pulsatile, accelerated, directed, controlled by pressure surges , volume and dose controlled in the fluid mixing partner (s) is / are administered.

2. The method according to claim 1, characterized in that the pulsatile Acceleration directly at the crossing point / opening of the Application device for mixing with the mixing partner.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that when added gaseous active ingredients in the mixing partner the portioned volumes when expelled into the mixing partner are accelerated so that they quickly from the outside of the transfer point / outlet of the Shear off the application device to the mixing partner and as a separate one Gas bubbles of limited size get into the mixing partner.

4. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that when added gaseous and poorly soluble active ingredients the portioned volumes can be accelerated so that the Distribution in and mixing with the mixing partner accelerated he follows.

5. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that when added difficult to formulate, in particular also poorly soluble active ingredients, as a concentrate or as a concentrate-solvent mixture or as stable or unstable supersaturated solvent Diluent mixture the portioned volumes are so small and can be accelerated so strongly that when ejected into the mixing partner the distribution, mixing and dilution in / with the mixing partner to tolerated concentrations so quickly that Drug formulations can be used, which at Mixing / application without pulsatile acceleration due to No side effects / intolerances on the part of the test person would be acceptable.

6. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the admixture of the administered active substances / active substance mixtures in a at the Application device flowing mixing partner, in particular the blood flow is directed, that is, as needed, against, across to or in the main flow direction of the mixing partner.

7. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the pulsatile admixture the administered active substances / active substance mixtures can be regulated, that is is done in such a way that the number and Size of the given in the mixing partner per unit of time Volumes / bubbles can be calculated.

8. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the pulsatile admixture the administered active substances / active substance mixtures is controllable, that is is done in such a way that the type of controlled mixing / administration varies be and taking into account the Mixing result / treatment success can be adapted to the situation.

9. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that by means of the Application device of attached sensors for dosing control and dosage determination of the administered active substances / active substance mixtures within a few seconds or fractions of a second Feedback regulations and situation-adapted Dose changes / adjustments are feasible.

10. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the profile of the pressure pulses can be optimized depending on the type of application, i.e. in the temporal sequence / sequence of the impulses and / or the intensity and / or the shape of the individual pulse or the pulse sequence.

11. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that for volume and Dosage control also a temperature control of the portioned Volumes / amounts of the administered active substances / active substance mixtures or when transferring to the mixed partner.

12. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the temperature control by one or more temperature sensors attached in in the immediate vicinity of the admixture.

13. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the temperature of the Components of the treatment mixture by a thermostat, attached in the immediate vicinity of the admixture, tax and / or is adjustable.

14. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the mixing is simple, that is, via a connection / opening or several times, that is, via several or a plurality of connections / openings one Partition between the mixing partners.

15. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that mixing is easy from one or more or a large number of preliminary and / or Mixing device / s or multiple of one or more or a large number of pre- and / or admixing device / s takes place.

16. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that during the mixing / s premixing and admixing takes place in the same chamber (s), that is to say that the same chamber as the premixing chamber for the premixing and also acts as an ejection chamber for the admixture (see Fig. 8).

17. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the admixture to the treating medium / external medium premixes for production are upstream of a treatment mixture.

18. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the premix in the Portioning of at least one transported in at least one channel Gas flow / gas flows through spacer fluid / s.

19. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the premix in the Preparation of at least one supersaturated solution of Active ingredient concentrate / s and diluents.

20. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the premix in the Preparation of at least one stable solution of Active ingredient concentrate / s and diluents.

21. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that at least 2 Premixes take place in parallel and to the application device to get redirected.

22. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that at least 2 Premixes are made consecutively, that is are connected in series that mixes downstream at least a mixture of upstream Mixtures arise.

23. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the pulse frequency at the Pulsatil premixing and / or admixing to over 10000 x / min can be increased.

24. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the premix Pressure surges are generated by piezo actuators.

25. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the admixture Pressure surges are generated by piezo actuators.

26. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that when admixing Active substance / treatment mixture which generates pressure surges be that depending on the rotational speed of a cylindrical wall one or more or all openings between lumens of the application device and the one to be treated Medium / external medium covered or open in the lumen of the Application of pressurized active ingredient / treatment mixture for Escaping from the lumen of the channel of the active ingredient Application device accessible in the medium to be treated become.

27. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that when admixing Active ingredient / treatment mixture by means of the portioned volumes Piezo actuators through at least one nozzle-like opening between Lumen of the active substance leading channel of the application device and medium to be treated / external medium into the medium to be treated Mediuml external medium to be transported.

28. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that when admixing Active substance / treatment mixture which generates pressure surges be that depending on the vibration frequency of as Valves acting piezo actuators one, several or all Openings between lumens of the active substance channel Application device and medium to be treated / external medium be covered or open to the pressurized gas in the lumen become accessible to the application device.

29. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that when admixing Active substance / treatment mixture which generates pressure surges be that depending on the rotational speed of a Rotor shaft to the gas through needle-like attachments Exit openings between lumens of the channel of the active ingredient Application device and medium to be treated / external medium is directed.

30. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that when admixing Active substance / treatment mixture which generates pressure surges that the treatment mixture through a hollow rotor shaft through needle-like attachments to the outlet openings of the Application device is directed to the medium to be treated.

31. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the pressure in the Lumen supplying active substance / treatment mixture kept higher is considered to be in the medium to be treated / external medium.

32. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the Flow rate of the portioned volumes in the range of Transition / exit of the openings of the mixing device to Mixed partner is controllable.

33. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the separation and Portioning the volumes / amounts of Active ingredient / treatment mixture by means of valves and / or pumps functioning piezo actuators.

34. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the separation and Portioning of the active ingredient / treatment mixture in one Ejection chamber by means of piezo actuators.

35. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that in the separation and Portioning of the gaseous volumes / amounts of Active ingredient / treatment mixture using piezo actuators if required liquid spacers are used, the spacer liquid being temporal and spatially mixed into a gas stream at regular intervals becomes.

36. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that a stationary spacer is used as a movable, floating elastic body is inserted into the ejection chamber, the other when ejecting Contents of the chamber in the medium to be treated in the Ejection chamber remains.

37. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that as a stationary spacer on the side facing the lumen of the ejection chamber as Piston of a pump functioning piezo element has an elastic Layer or an elastic attachment is attached so that when Penetration of the piezo element the complete emptying of the Ejection chamber is facilitated.

38. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that an elastic Material existing part of the wall of the ejection chamber Function of a stationary spacer fulfilled, so that when the Piezoelement the complete emptying of the ejection chamber is facilitated.

39. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the pulsatile Portioning / separation of the volatile active ingredient flow using spacer liquid in an extracorporeally attached premixing device and that resulting mixture downstream conventional, without pulsatile Mixing device into the medium to be treated / external medium is promoted.

40. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the pulsatile Portioning / separation of the volatile active ingredient flow using spacer liquid in a premixing device installed in the application device takes place and the resulting mixture downstream using a Mixing device pulsatile and portioned into the material to be treated Medium is transported.

41. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the pulsatile Portioning / separation of the volatile active ingredient flow using spacer liquid in the ejection chamber of one installed in the application device Mixing device takes place and the resulting mixture from the same ejection chamber directly pulsating and portioned into it treating medium is transported.

42. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the pulsatile premix to produce a stable or unstable supersaturated solution liquid active ingredient concentrate and diluent in one extracorporeally attached premixing device and that resulting treatment mixture downstream without conventional pulsatile admixing device in the to be treated Medium / external medium is transported.

43. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the pulsatile premix to produce a stable or unstable supersaturated solution liquid active ingredient concentrate and diluent in one in the Application device attached premixing device and the resulting treatment mixture downstream using a Mixing device pulsatile and portioned into the material to be treated Medium is transported.

44. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the pulsatile premix to produce a stable or unstable supersaturated solution liquid active ingredient concentrate and diluent in the Ejection chamber of one installed in the application device Mixing device takes place and the resulting treatment mixture directly pulsatile from the same ejection chamber and portioned into it treating medium is transported.

45. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that downstream after the Premixing device (s) at least one further device for pulsatile portioned admixture of Active ingredient / treatment mixture in the medium to be treated / external medium is appropriate.

46. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the to be treated Medium / external medium with released spacer fluids active substance / s contains which coagulation and / or fibrin coating Suppress / prevent foreign body surfaces.

47. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that in the to treating medium / external medium with released spacer fluid / s Contains active ingredients that shear off the gas bubbles from the Surface of the application device and / or from the to treating medium / external medium directed openings of the Outlet (s) from the discharge chamber of the Application device for the medium to be treated / external medium facilitate / enhance.

48. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that in the to treating medium external medium with released spacer fluid / s Contains active substances / drugs, which in the sense of a Combination treatment the effect of the spaced Supplement active ingredient / treatment mixture.

49. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that on the surface and / or pressure and / or expansion on the lumen side in the application device and / or temperature and / or flux sensors are attached.

50. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the printing and Strain sensors consist of piezo elements.

51. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that in the Application device as a start / stop mechanism Valve device, preferably attached by means of piezo element (s), with which the supply of fluids into the to be treated at any time Mediuml external medium can be prevented.

52. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that as devices for Application of gaseous active substances including multi-lumen catheters be used and so in the same application device intravascularly as a combination of both treatments with undissolved gaseous as well as dissolved in liquids can be.

53. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the spacer liquid contains dissolved or dispersed active ingredients and so in a single lumen Application device combines undissolved gaseous and in Spacer liquid dissolved active ingredients can be administered.

54. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the amount of the at Dispensed into the medium to be treated Active substance / treatment mixture preferably between 1 µl / h and 500 ml / h lies.

55. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that single servings in one Order of magnitude of a few picoliters in the mixing partner are administrable.

56. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that in the treatment with gaseous active substances as a single substance or as a mixture with other gases, nitrogen oxide (NO), oxygen (O2), noble gases and preferably xenon (Xe), anesthetic gases and of which preferably nitrous oxide (NO2), nitrogen (N2), carbon dioxide (CO ₂ ), carbon monoxide (CO), ozone (O3), gaseous anesthetics and analgesics.

57. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that when treated with gaseous active substances as individual substances or as a mixture with others Gases preferably by increasing the temperature in a volatile state Medicated drugs and active ingredients not mixed or mixed with other volatile as a carrier or diluent Substances or substances in a volatile state are used.

58. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that when treated with poorly soluble active substances as individual substances or as a mixture poorly soluble active ingredients undissolved as a fluid or in solvents dissolved and / or as solids, e.g. B. as nanoparticles, in liquid Carrier medium distributed / dispersed, or used as emulsions become.

59. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that when treated with poorly soluble active substances as a single substance or as a mixture of the Active ingredients directly as a solvent mixture, that is, also without Predilution with a diluent Tolerability improvement, in the to be treated Medium / external medium can be administered.

60. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the sparingly soluble Active substances as a single substance or as a mixture Tolerance improvement only in a premix with one Diluent are mixed and then the resulting Treatment mixture the medium to be treated / external medium, preferably intravascularly in the blood stream.

61. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that when premixing sparingly soluble substances to dilution medium at least one solution containing an active ingredient and one Dilution medium is.

62. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the process steps of Premixing and admixing in the external medium as required combined with each other and in a parallel or consecutive arrangement be carried out.

63. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the drug-containing solution is a drug concentrate and that oas active ingredient concentrate is an organic or organic aqueous Active ingredient concentrate and the dilution medium an aqueous or is aqueous organic diluent.

64. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the sparingly soluble Active ingredient (s) is selected from the group consisting of dihydropyridines, Anesthetics, antibiotics, antifungals, immunosuppressants, CNS effective agents, oncologics, steroids, barbiturates and vitamins consists.

65. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that in gaseous / n Solvents of distributed active ingredients directly into the one to be treated Medium / external medium to be administered.

66. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that in gaseous / n Active substances distributed in solvents after separation / portioning using spacer fluid in the medium to be treated / external medium is / are administered.

67. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that fluid active ingredient (s) gaseous and / or liquid as a single substance or in a mixture with one or several other active substances and / or other fluids in the Framework of premixes and / or admixtures.

68. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that from the mixing Aerosols result, which are preferably used as inhalation therapeutics can be used.

69. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that toxic formulations be administered if there is a positive depending on the indication Benefit / risk ratio for the treatment results.

70. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that toxic formulations to be administered as part of a targeted treatment limited / delimitable areas of tissue, preferably malignant To treat tumors.

71. Device for introducing gaseous active substance / drugs into the medium to be treated, at least one storage container and a metering device are connected in series and the Dosing device / s with sensor-armored if required Monitoring devices are networked and downstream at least one feed line in at least one application device flows, characterized in that the active ingredient (s) or the treatment mixture (s) in the gaseous state of at least one attached in the application device Mixer device pulsatile and portioned into the material to be treated Medium is / are preferably administered as an in vivo treatment directly into the intravascular bloodstream.

72. Device for introducing undiluted concentrate from Active substances / drugs as a solution or dispersion in the one to be treated Medium, with at least one storage container and one Dosing device are connected in series and the Dosing device / s with sensor-armored if required Monitoring devices are networked and downstream at least one feed line in at least one application device flows, characterized in that the active ingredient (s) or the treatment mixture (s) in the liquid state of at least one attached in the application device Mixer device pulsatile and portioned into the material to be treated Medium is / are preferably administered as an in vivo treatment directly into the intravascular bloodstream.

73. Device for introducing gaseous active substance / drugs into the medium to be treated, with at least one with Dosing device equipped storage container with the / n gaseous substances and at least one with dosing device Equipped storage container with spacer liquid, which if necessary are networked with sensor-armored monitoring devices, by means of Hose connections of the gaseous substances and the spacer fluid separated under continuous pressure to at least one Premixing device are conveyed and flow into it, characterized in that in this / n Premixing device (s) using gas flow (s) intermittent spacer liquid (s) is / are portioned and the resulting treatment mixture to at least one Mixing device transported in the application device will / will and from this / n pulsatile and portioned into the to be treated Medium is / are preferably administered as an in vivo treatment directly into the intravascular bloodstream.

74. Device for introducing gaseous active substance / drugs into the medium to be treated, with at least one with Dosing device equipped storage container with the / n gaseous substances and at least one with dosing device Equipped storage container with spacer liquid, which if necessary are networked with sensor-armored monitoring devices, by means of Hose connections of the gaseous substances and the spacer fluid separated under continuous pressure into at least one Application device are transported, characterized in that in the Application device at least one admixing device is attached, in which the gas flow (s) by means of intermittent spacer liquid (s) is / are portioned and the resulting treatment mixture of the same Mixing device / s pulsatile and portioned into the to be treated Medium is / are preferably administered as an in vivo treatment directly into the intravascular bloodstream.

75. Device for introducing dilute concentrate from Active substances / drugs as a solution and / or dispersion and / or emulsion in the medium to be treated, with at least one with Dosing device equipped storage container with the undiluted concentrate of active substances / drugs as a solution or Dispersion and at least one with metering device Equipped storage container with diluent, which if necessary are networked with sensor-armored monitoring devices, by means of Hose connections the undiluted concentrates and the spacer fluid (s) separately at least under continuous pressure are conveyed to a premixing device and flow into it, characterized in that in this / n Premixing device (s) the undiluted concentrates and the diluent (s) to at least one unstable supersaturated Solution are mixed and the resulting / n Treatment mixture (s) in an unstable state with at least one Mixing device transported in the application device will / will and from this / n pulsatile and portioned into the to be treated Medium is / are preferably administered as an in vivo treatment directly into the intravascular bloodstream.

76. Device for introducing dilute concentrate from Active substances / drugs as a solution and / or dispersion and / or emulsion in the medium to be treated, with at least one with Dosing device equipped storage container with the undiluted concentrate of active substances / drugs as a solution or Dispersion and at least one with metering device Equipped storage container with diluent, which if necessary are networked with sensor-armored monitoring devices, by means of Hose connections the undiluted concentrates and the spacer fluid (s) separately at least under continuous pressure an application device are transported, characterized in that in the Application device at least one admixing device in which the undiluted concentrate (s) and the diluent (s) to at least one unstable supersaturated solution and the resulting / n Treatment mixtures in the unstable state of the same Mixing device / s pulsatile and portioned into the to be treated Medium is / are preferably administered as an in vivo treatment directly into the intravascular bloodstream.

77. Device for introducing gaseous active substance / drugs into the medium to be treated, at least one storage container and a metering device are connected in series and the Dosing device / s with sensor-armored if required Monitoring devices are networked and downstream at least one feed line in at least one application device flows, characterized in that the active ingredient (s) or the treatment mixture (s) in the gaseous state of the gas-carrying lumen / lumens of the application device by means of at least one admixing device externally pulsatile and portioned as an in vitro treatment directly into the one to be treated Medium is / are administered.

78. Device for introducing gaseous active substance / drugs into the medium to be treated, at least one storage container and a metering device are connected in series and the Dosing device / s with sensor-armored if required Monitoring devices are networked and downstream at least one feed line in at least one application device flows, characterized in that the active ingredient (s) or the treatment mixture (s) in the gaseous state of the gas-carrying lumen / lumens of the application device by means of at least one mixing device pulsatile and portioned as in- vitro treatment administered directly into the medium to be treated will / will be, with the / the parts of the Application device wall with the / n outlet openings, through which of the active ingredient (s) or the treatment mixture (s) in the medium to be treated, part of a container or part of a tubular wall or walling of at least one Hose is through which the medium to be treated, preferably incorporated blood, which oxygenates in this way will flow.