DE102021127557A1 - System zur Risikoermittlung für Vorhofflimmern-induzierte Kardiomyopathie bzw. Herzinsuffizienz bei einem Individuum - Google Patents

Abstract

Beschrieben wird ein System zur Risikoermittlung für Vorhofflimmern-induzierte Kardiomyopathie (AF-CMP) bzw. Herzinsuffizienz bei einem Individuum mit einem Mittel zur Bereitstellung eines am Individuum erfassten Herzschlag-Datensatzes, der zumindest eine zeitliche Abfolge einer Vielzahl von Herzschlägen des Individuums umfasst, sowie einer Analyseeinheit, die den erfassten Herzschlag-Datensatzes in folgender Weise analysiert:a) Ermitteln jeweils eines zeitlichen Abstandes zwischen jeweils zwei aufeinanderfolgenden Herzschlägen zum Erhalt eines Datensatzes von zeitlichen Herzschlag-Intervallen, undb) Durchführen einer binären Klassifizierung der in dem Datensatz enthaltenen zeitlichen Herzschlag-Intervallen unter Verwendung einer Entscheidungsbaums-Logik mit folgenden Entscheidungsbaum-Klassifikatoren: Spektralentropie (SpecEnRR), relatives Herzschlag-Intervall (relRR) sowie Wurzel des mittleren Quadrats von aufeinanderfolgenden Differenzen zwischen den Herzschlägen (RMSSDrelRR).

Description

• Technisches Gebiet
• Die Erfindung bezieht sich auf ein System zur Risikoermittlung für Vorhofflimmern-induzierte Kardiomyopathie bzw. Herzinsuffizienz bei einem Individuum.
• Stand der Technik
• Vorhofflimmern (AF- Atrial Fibrillation) und Herzinsuffizienz besitzen viele gemeinsame Risikofaktoren, prädisponieren füreinander und treten häufig nebeneinander auf, s. Cha Y-M, Redfield MM, Shen W-K, Gersh BJ. Atrial Fibrillation and Ventricular Dysfunction, Circulation, 2004;109(23):2839-43. Vorhofflimmern kann gleichzeitig mit oder neben einer Herzinsuffizienz auftreten, ohne dass ein ursächlicher Zusammenhang zwischen beiden kardiologischen Dysfunktionalitäten besteht. Eine Wiederherstellung des Sinusrhythmus führt in diesen Fällen bei Patienten lediglich zu einer geringfügigen Verbesserung der linksventrikulären systolischen Dysfunktion (LVSD). Bei einer potenziell großen Gruppe von Patienten mit Vorhofflimmern und Herzinsuffizienz führt die Wiederherstellung des Sinusrhythmus jedoch innerhalb von Tagen bis Wochen zu einer signifikanten Verbesserung oder Normalisierung der linksventrikulären systolischen Dysfunktion (LVSD), siehe Müller-Edenborn B, Minners J, Allgeier J, Burkhardt T, Lehrmann H, Ruile P, et al., „Rapid improvement in left ventricular function after sinus rhythm restoration in patients with idiopathic cardiomyopathy and atrial fibrillation“, 2019, 21 (6):871-8, https://doi.org/10.1093/europace/euz013; Prabhu S, Taylor AJ, Costello BT, Kaye DM, McLellan AJA, Voskoboinik A, et al., „Catheter Ablation Versus Medical Rate Control in Atrial Fibrillation and Systolic Dysfunction“, The CAMERA-MRI Study. J Am Coll Cardiol [Internet]. 2017;70(16):1949-61, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S073510971739349X; Anselmino M, Matta M, D'Ascenzo F, Bunch TJ, Schilling RJ, Hunter RJ, et al., „Catheter Ablation of Atrial Fibrillation in Patients With Left Ventricular Systolic Dysfunction“, Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2014,7(6):1011-8; Hsu L-F, Jaïs P, Sanders P, Garrigue S, Hocini M, Sacher F, et al., „Catheter Ablation for Atrial Fibrillation in Congestive Heart Failure“, N Engl J Med [Internet], 2004,351 (23):2373-83, https://doi.org/10.1056/NEJMoa041018.
• Derzeit ist noch nicht vollständig geklärt, warum bestimmte Patienten bei Vorhofflimmern mitunter schwere Herzinsuffizienzsymptome und LVSD entwickeln, d.h. Vorhofflimmern(AF) -induzierte Kardiomyopathie(CMP), kurz AF-CMP. Aktuelle Leitlinien betonen die Bedeutung von Vorhofflimmern in diesem Zusammenhang und empfehlen eine routinemäßige klinische Nachsorge bei Vorhofflimmern-Patienten, um eine kardiale Verschlechterung frühzeitig zu erkennen, siehe Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, et al., „2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC; Eur Heart J [Internet]. 2020;42(5):373-498, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa612.
• Angesichts der ständig steigenden Prävalenz von Vorhofflimmern in der europäischen Bevölkerung sind leicht anwendbare Screening-Instrumente zur Identifizierung von Risikopatienten wünschenswert, um die Betreuung der Patienten individuell anzupassen und die Kosten für die Gesundheitssysteme zu senken.
• Darstellung der Erfindung
• Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein System zur Risikoermittlung für Vorhofflimmern-induzierten Kardiomyopathie bei einem Individuum anzugeben, das eine zuverlässige und belastbare Aussage darüber treffen kann, ob ein Patient unter AF-CMP leidet.
• Dem System liegt die Erkenntnis zugrunde, dass bestimmte Muster von Herzschlagzu-Herzschlag-Variationen und Arrhythmie-Charakteristika bei Vorhofflimmern mit dem klinischen Phänotyp von Vorhofflimmern-CMP assoziiert sind, wodurch eine frühzeitige Identifizierung von anfälligen Patienten ermöglich wird.
• Die Erkenntnis gründet auf einer prospektiven Beobachtungsstudie, an der eine Vielzahl von Patienten teilgenommen haben. An der Studie nahmen Patienten teil, die persistierendes oder lang anhaltendes Vorhofflimmern mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion bei Vorhofflimmern von ≤40 % unter Verwendung der biplanen Simpson-Methode gemittelt über drei aufeinanderfolgende Herzschläge zeigten, keine signifikante linksseitige oder rechtsseitige Valvulopathien (mäßig oder schwer) und keine relevanten Koronararterienerkrankungen besaßen, die mittels Koronarangiographie oder nichtinvasiver Bildgebung innerhalb von 12 Monaten vor der Untersuchung nachgewiesen wurde. Zudem wurden Patienten unter 18 Jahren, Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung in der Vorgeschichte, die eine Revaskularisierung mit oder ohne Myokardinfarkt erforderte, sowie Patienten mit signifikanten Valvulopathien oder früherem Klappenersatz von der Studie ausgeschlossen.
• Bei allen Studienteilnehmern wurden innerhalb von 24 Stunden nach Studieneinschluss ein standardmäßiges 12-Kanal-EKG, ein 24h-Holter-EKG und eine transthorakale Echokardiographie durchgeführt. Patienten mit einer LVEF <40% wurden am nächsten Werktag für eine Elektrokardioversion vorgesehen und unterzogen sich am Tag 40 einer zusätzlichen Nachuntersuchung einschließlich Echokardiographie. Diejenigen Patienten, die innerhalb von 40 Tagen im Sinusrhythmus eine absolute Verbesserung der LVEF von 15 % oder mehr erfuhren, wurden als Patienten mit Vorhofflimmern induzierter Kardiomyopathie eingestuft und blieben für die weitere Analyse in der Studie. Patienten, bei denen entweder innerhalb von 40 Tagen nach der Kardioversion ein erneutes Auftreten von Vorhofflimmern auftrat oder die trotz Sinusrhythmus eine Verbesserung der LVEF von <15 % erfuhren, wurden aus der aktuellen Studie ausgeschlossen. Patienten mit einer LVEF >50% bei Vorhofflimmern wurden als Kontrollgruppe (CTR) betrachtet. Insgesamt wurden 52 Patienten in die endgültige Analyse der aktuellen Studie aufgenommen: 26 Patienten mit Vorhofflimmern-CMP und 26 CTR. Das primäre Ziel war die Bestimmung und Validierung eines Algorithmus zur Identifizierung von AF-CMP-Patienten anhand von 5-Minuten-Holter-EKG-Segmenten, die während der Tageszeit (8 bis 22 Uhr) aufgezeichnet wurden. Sekundäre Ziele waren die Leistung des Merkmalsatzes für die Nachtzeit (22.00 Uhr bis 8.00 Uhr) und die Ganztageszeit (8.00 Uhr bis 8.00 Uhr).
• Konsekutive RR-Intervalle (RR) wurden aus einem 24-Stunden-1-Kanal-Holter-EKG-Rohdatensatz mit Hilfe der Cardioday-Software (Getemed Medizintechnik, Teltow, Deutschland) extrahiert. Die relativen RR-Intervalle (reIRR) wurden als prozentualer Anteil des aktuellen RR-Intervalls N am vorherigen RR-Intervall N-1 berechnet.
• Basierend auf den konventionellen Standards für Kurzzeitaufzeichnungen, siehe Europäische Gesellschaft für Kardiologie und der Nordamerikanischen Gesellschaft für Schrittmacher-Elektrophysiologie TF, Herzfrequenz-Variabilität. Circulation. 1996;93(5):1043-65, wurden die Intervalle in Segmente von jeweils 5 Minuten gruppiert, was insgesamt 10.234 Segmente ergab. Die Analyse der Tagessegmente (aufgezeichnet zwischen 8 Uhr morgens und 22 Uhr abends) wurde mit 2.104 AF-CMP- und 2.301 CTR-Segmenten durchgeführt. Das Ganztags-Set bestand aus 5.266 Segmenten in der AF-CMP-Gruppe und 4.968 Segmenten in der CTR-Gruppe, während das Nacht-Set aus 3.162 AF-CMP- und 2.667 CTR-Segmenten zusammengesetzt war.
• Insgesamt wurden vierzehn Merkmale aus den Signalen extrahiert, 8 aus den RR und 6 aus den reIRR-Serien, wobei mehrere klinische Parameter, die häufig bei der Analyse der Herzrhythmusvariabilität (HRV) berücksichtigt werden, sowie fortschrittliche Biosignalverarbeitungsmethoden verwendet wurden, aus denen Informationen über die Regelmäßigkeit und Stabilität von Herzsignalen abgeleitet werden können:
• - das mittlere RR- und das mittlere reIRR-Intervall (RR and relRR),
• - die Zeit zwischen allen benachbarten Herzschlägen;
• - die Standardabweichung der RR- und reIRR-Intervalle (SDRR and SDRR_rel), sie messen, wie diese Intervalle im Laufe der Zeit variieren;
• - die Wurzel des mittleren Quadrat der aufeinanderfolgenden Differenzen zwischen den Herzschlägen (RMSSD_RR and RMSSD_relRR), diese Werte spiegeln die Schlag-zu-Schlag-Varianz im Herzrhythmus (HR) wider, siehe auch Shaffer F, Ginsberg JP, „An Overview of Heart Rate Variability Metrics and Norms“, Front Public Heal [Internet]. 2017;5:258, https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fpubh.2017.00258;
• - die Dezelerationskapazität (DC), sie ist ein Maß für die vagalen Modulationen des Herzens;
• - die Verlangsamungsreserve (DR), die auf das Ungleichgewicht zwischen Verlangsamungs- und Beschleunigungskapazitäten anspricht und die asymmetrisch ansteigenden und abfallenden HR-Trends sowie die Nicht-Stationarität hervorhebt, s. Rivolta MW, Stampalija T, Frasch MG, Sassi R, „Theoretical Value of Deceleration Capacity Points to Deceleration Reserve of Fetal Heart Rate“, IEEE Trans Biomed Eng. 2020;67(4):1176-85;
• - die Shannon-Entropie der RR- und relRR-Reihen (ShanEn_RR and ShanEn_relRR) zur Bewertung der Komplexität der Signale auf der Grundlage der Informationstheorie;
• - die Stichprobenentropie (SampEn_RR and SampEn_relRR), die die Regelmäßigkeit und Komplexität der Zeitreihen misst, s. Shaffer F, Ginsberg JP, wie vorstehend, und
• - die Spektralentropie (SpecEn_RR and SpecEn_relRR), die die spektrale Komplexität der Zeitreihendaten angibt, s. Staniczenko PPA, Lee CF, Jones NS, „Rapidly detecting disorder in rhythmic biological signals: A spectral entropy measure to identify cardiac arrhythmias“, Phys Rev E [Internet]. 2009 Jan;79(1):11915, https://link.aps.org/doi/10.1103/PhysRevE.79.011915
• Zur Auswahl eines Merkmalsatzes wurde eine sogenannte „Greedy Vorwärtsauswahltechnik“ (greedy forward selection technique) implementiert. Dieser Algorithmus begann mit einem leeren Merkmalssatz und fügte in jeder Iteration das Merkmal hinzu, das zur höchsten Steigerung der Klassifizierungsleistung führte, die anhand der Genauigkeit eines Entscheidungsbaum-Klassifizierers bewertet wurde
• Der Algorithmus wurde gestoppt, wenn die Leistung auf der Grundlage des Validierungssatzes, d.h. Teilmenge von Daten, die zur Abstimmung der Algorithmusparameter verwendet wird, nicht weiter gesteigert werden konnte. Kandidatenmerkmale, die dem Satz hinzugefügt werden sollten, wurden hinzugefügt, wenn der Korrelationskoeffizient mit einem der bereits enthaltenen Merkmale < 0,6 war. Die Korrelationsschwelle wurde optimiert, um den besten Kompromiss zwischen redundanter Information und physiologischer Erklärung zu finden.
• Zudem wurde die Shapley-Berechnung implementiert, um a posteriori die Bedeutung der für die Klassifizierung ausgewählten Merkmale zu analysieren, nachdem das Modell trainiert wurde, s. Shapley LS., „A value for n-person games“, In: Roth AEE, The Shapley Value: Essays in Honor of Lloyd S Shapley. Cambridge University Press; 1988. p. 31-40. Die Shapley-Berechnung wurde 1000 Mal mit Zufallsstichproben durchgeführt, um die Standardabweichung (SD) zu berechnen.
• Ein Entscheidungsbaum-Klassifikator wurde für die binäre Klassifizierung (AF-CMP vs. CTR) für den Tagessatz implementiert. Der Entscheidungsbaum-Algorithmus wurde aufgrund seiner Einfachheit und Erklärbarkeit ausgewählt. Der Entscheidungsbaum wurde mit den MATLAB-Funktionen fitctree und predict trainiert und angewendet.
• Die Multi-Feature-Klassifikation wurde anhand der vorstehend genannten 14 Signalen durchgeführt. Eine 5-fache Kreuzvalidierung wurde nach dem Zufallsprinzip durchgeführt, wobei der Datensatz in einen Trainings-, einen Validierungs- und einen Testsatz, mit jeweils 32, 8 bzw. 12 Patienten aufgeteilt wurde, siehe 2, die ein Flussdiagramm zeigt, das die Aufteilung des Datensatzes der 52 Patientensignale auf Trainings-, Validierungs- bzw. Testgruppen zeigt. Die Anzahl aller 5-Minuten-Segmente, die von den Patienten erfasst wurden, ist ebenfalls angegeben.
• Die Trainings- und Validierungs-Sets wurden in jeder Schleife neu berechnet, während der Test-Set gespeichert und nur einmal für die endgültigen Klassifikatoren verwendet wurde. Die endgültigen Klassifikatoren wurden durch erneutes Training mit allen Daten (Trainings- und Validierungssets) und den sich daraus ergebenden Merkmalssets aus der vorherigen Analyse ermittelt. Dieser Ansatz ermöglichte es, RR-Serien desselben Patienten nicht in verschiedene Sätze aufzunehmen und den Test-Set während der Algorithmusentwicklung nicht zu verwenden, wodurch eine Überanpassung der Daten vermieden wurde.
• Die Klassen waren stets zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen, jedoch wurde der Parameter des Prior-Modells in der MATLAB-Funktion fitctree wohlweislich auf einheitlich gesetzt. Sensitivität, Spezifität und positiver prädiktiver Wert (PPV) wurden berechnet, wobei die Fallgruppe als positiv und die Kontrollgruppe als negativ angesehen wurde.
• Darüber hinaus wurde eine Entscheidungsbaum-Einzelmerkmal-Klassifikation mit jedem einzelnen Merkmal aus der Merkmalsgruppe implementiert, um ihre individuelle Klassifikationsleistung mit der des Multi-Merkmal-Klassifikators zu vergleichen.
• Für die Ganztags- und die Nachtgruppe wurde zunächst jeweils ein Klassifikator unter Verwendung des für die Taggruppe extrahierten Merkmalsatzes berechnet. Dann implementierten wir zwei neue Klassifikatoren, bei denen die Merkmalsmengen für die Ganztags- bzw. Nachtmenge durch Greedy Selection optimiert wurden. Das oben beschriebene Verfahren wurde sowohl für die Ganztags- als auch für die Nachtgruppe wiederholt. Die Parameter der Klassifikatoren wurden entsprechend der Beschreibung in den vorangegangenen Abschnitten implementiert.
• Die statistische Analyse wurde mit SPSS Version 25.0 für Macintosh (IBM Corporation, Armonk, New York) oder GraphPad Prism Version 8 für Macintosh (GraphPad Software, La Jolla, Kalifornien) durchgeführt. Normal verteilte Daten werden als Mittelwert±SD (mean±SD) angegeben, und nicht normal verteilte Daten werden als Median (Interquartilsbereich) angegeben. Vergleiche zwischen den Gruppen wurden je nach Normalität mit dem Studenten T-Test oder dem Mann-Whitney-Test durchgeführt.
• Die Leistung des Klassifikators wurde anhand der Genauigkeit (ACC), Sensitivität, Spezifität und des PPV bewertet. Die Genauigkeit wurde auch für jeden einzelnen Patienten im Test-Set (ACCi, mit i als Patientennummer des Test-Sets, siehe Tabelle in 6, berechnet, indem gezählt wurde, wie viele Segmente desselben Patienten im Vergleich zu ihrer Gesamtzahl korrekt klassifiziert wurden. 6 illustriert Anzahl der Segmente und Genauigkeit für jeden einzelnen Patienten im Testsatz (%) für den Tagesdatensatz. Patienten, die über alle Segmente hinweg korrekt klassifiziert wurden, d.h. ACC_Pi > 50%, und Patienten, die über alle Segmente hinweg falsch klassifiziert wurden, d.h. ACC_Pi < 50%.
• Der Vergleich zwischen den Merkmalsverteilungen sowie zwischen Fall- und Kontrollgruppen wurde mit dem Wilcoxon-Rang-Summentest durchgeführt (einseitig, p-Werte <0,05 gelten als signifikant).
• Zu den Ergebnisse der Patientenuntersuchung, in der insgesamt 52 Patienten, 26 mit Vorhofflimmern-CMP und 26 mit CTR, aufgenommen wurden, kann folgendes festgehalten werden:
1. 1. Die deskriptiven Daten der Studienteilnehmer sind in Tabelle gemäß 7 aufgeführt, mit Body-Mass-Index (BMI), New York Heart Association (NYHA), Angiotensin Converting Enzyme (ACE), all-trans-Retinsäure (ATRA), linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF), linksventrikulärer end-systolischer Durchmesser (LVESD), linksventrikulärer end-diastolischer Durchmesser (LVEDD), linksatrialer Durchmesser (LAD), linksatriales Volumen (LAV), linksatrialer Volumenindex (LAVI). Die Werte werden als Mittelwert (± Standardabweichung) oder Anzahl (%) angegeben. Patienten mit Vorhofflimmern-CMP hatten höhere NYHA-Stufen, höhere durchschnittliche Herzfrequenzen und nahmen häufiger ACE-Hemmer und Aldosteron-Antagonisten sowie Antiarrhythmika ein.
2. 2. Zur Auswahl von Merkmalen und Leistung des Algorithmus zur Erkennung von Vorhofflimmern-induzierter Herzinsuffizienz:
   • Die Aufteilung der longitudinalen Holter-EKG-Daten in Intervalle von jeweils fünf Minuten und die Auswahl von Segmenten, die tagsüber (8 bis 22 Uhr) aufgezeichnet wurden, ergab insgesamt 4.405 Segmente, d.h. 2.104 Segmente für die AF-CMP- und 2.301 Segmente für die CTR-Gruppe. Die Greedy-Vorwärts-Selektion auf diesen Daten führte zu einem Merkmalssatz, der aus drei der insgesamt 14 extrahierten Merkmalen bestand: $$SpecE{n}_{RR},\overline{relRR},andRMSS{D}_{relRR}$$
     
     Die Auswertung des relativen Beitrags der einzelnen Merkmale zur Gesamtklassifizierung ergab den höchsten Beitrag von SpecEn_RR, gefolgt von relRR und RMSSD_relRR, siehe Fehler! Verweisquelle konnte nicht gefunden werden..
• Die Anwendung des Entscheidungsbaum-Klassifikators mit diesem Merkmalssatz auf die Patienten im Test-Set (475 AF-CMP- und 525 CTR-Fünf-Minuten-Segmente von sechs AF-CMP- und sechs CTR-Patienten) ergab eine Gesamtgenauigkeit für die korrekte Zuordnung eines gegebenen Fünf-Minuten-Segments zu AF-CMP oder CTR von 73,51 %, mit einer Spezifität von 91,38 %, einer Sensitivität von 64,67 % und einem PPV von 87,00 %, siehe 3a, zeigt eine visuelle Darstellung der Anzahl der Segmente im Testsatz, die sowohl für die CTR- als auch für die AF-CMP-Gruppe korrekt klassifiziert wurden (91,38 % bzw. 64,67 % der Segmente wurden für jede Gruppe korrekt klassifiziert). Hinsichtlich des Anteils der korrekt klassifizierten Segmente für einen bestimmten Patienten wurden 10 von 12 Patienten (83,33 %) korrekt AF-CMP oder CTR zugeordnet (6 von 6 Patienten der CTR-Gruppe und 4 von 6 der AF-CMP-Gruppe; 3b,zeigt eine Visuelle Darstellung der Anzahl der einzelnen Patienten in der Testgruppe, die sowohl für die CTR- als auch für die AF-CMP-Gruppe korrekt klassifiziert wurden (100 % bzw. 83,33 % der Patienten, die für jede Gruppe korrekt klassifiziert wurden). Die roten Punkte stellen falsch klassifizierte Segmente/Patienten dar; die grünen Punkte stellen korrekt klassifizierte Segmente/Patienten dar. Die für jeden einzelnen Patienten in der Tages-Testgruppe erzielte Genauigkeit ist in Tabelle gemäß 6 angegeben.
• 3. Zirkadiane Leistungsunterschiede bei der Klassifizierung Die Entscheidungsbaum-Klassifikatoren, die wie oben beschrieben, aus Holter-Aufzeichnungen während des Tages abgeleitet wurden (relRR, RMSSD_relRR, und SpecEn_RR) ergaben eine Genauigkeit von nur 56. 48 %, wenn sie auf alle verfügbaren 5-Minuten-Segmente (aufgezeichnet zwischen 8 Uhr morgens und 8 Uhr morgens am nächsten Tag, n=2.261) angewendet wurde, und 49,26 % für Segmente, die während der Nachtzeit (22 Uhr bis 8 Uhr morgens, n=1.261) aufgezeichnet wurden.
• Ein optimierter Merkmalsatz für alle Segmente (aufgezeichnet zwischen 8 Uhr morgens und 8 Uhr am nächsten Tag), der auf der Greedy-Vorwärts-Auswahl basiert, bestand aus 10 der 14 extrahierten Merkmale: (ShanEn_RR, RMSSD_relRR, ShanEn_relRR, RR, DR, SampEn_RR, SpecEn_RR, DC, SpecEn_relRR, und SDRR).
  Der mit diesem optimierten Merkmalssatz trainierte Klassifikator ergab eine verbesserte Genauigkeit für alle Segmente des Testsatzes von 60,52 %, eine Spezifität und Sensitivität von 64,16 % bzw. 57,28 % und einen PPV von 62,16 %.
• In Bezug auf die Gesamtzahl der Segmente für jeden Patienten wurden 10 von 12 Patienten (83,33 %) korrekt klassifiziert (5 von 6 für Patienten der Kontrollgruppe und 5 von 6 für Patienten der Fallgruppe.
• Die Optimierung für Segmente, die während der Nachtzeit (22.00 bis 8.00 Uhr) aufgezeichnet wurden, führte zu einem Merkmalssatz, der vier der 14 extrahierten Merkmale umfasste (DC, SDRR, SpecEn_relRR, und RMSSD_relRR).
• Der mit diesem optimierten Merkmalssatz trainierte Klassifikator ergab eine Genauigkeit von 50,39 %, eine Spezifität von 47,58 %, eine Sensitivität von 53,24 % und einen PPV von 50,68 %. 7 von 12 Patienten (58,33 %) wurden korrekt klassifiziert (3 von 6 Patienten aus der Kontrollgruppe und 4 von 6 Patienten aus der Fallgruppe). Der Unterschied in der Genauigkeit zwischen den drei verschiedenen Klassifikatoren wird in 4 visuell dargestellt, die die Genauigkeit der vorgeschlagenen Klassifikatoren für die Sätze Ganztag (8AM - 8AM), Tag (8AM - 10PM) und Nacht (10PM - 8AM) zeigt, während ein Überblick über die Leistung, die der Entscheidungsbaum-Klassifikator in den verschiedenen Datensätzen unter Verwendung der jeweiligen Merkmalsätze erzielt hat, ist in 5 gezeigt, die eine Übersicht über einen vollständigen Datensatz darstellt.
• Somit können drei Hauptergebnisse wie folgt festgehalten werden:
1. 1. Erstens unterscheiden sich Patienten mit AF-CMP von CTR-Patienten ohne Herzinsuffizienz hinsichtlich der Herzschlag-Entropie (SpecEn_RR) und der Schlag-zu-Schlag- Variation (relRR, and RMSSD_relRR) bei AF.
2. 2. Zweitens wird durch die Einbeziehung dieser individuellen Merkmale in einen Algorithmus für maschinelles Lernen eine Mehrheit der Testpatienten korrekt in AF-CMP oder CTR qualifiziert.
3. 3. Drittens zeigt eine zirkadiane Analyse der Algorithmusleistung, dass die diskriminierenden Eigenschaften tagsüber besser sind.
• Epidemiologische Studien zeigen, dass sich Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern (AF) gegenseitig begünstigen und häufig nebeneinander bestehen, s. Santhanakrishnan R, Wang N, Larson MG, Magnani JW, McManus DD, Lubitz SA, et al., „Atrial Fibrillation Begets Heart Failure and Vice Versa“, Circulation, 2016;133(5):484-92. Vorhofflimmern kann die Symptome der Herzinsuffizienz bei Patienten mit verschiedenen zugrundeliegenden Kardiomyopathien wie ischämischen oder Herzklappenerkrankungen verschlimmern („Vorhofflimmernassoziierte“ Kardiomyopathie) oder als einzige Ursache für eine Herzinsuffizienz dienen („Vorhofflimmern-induzierte“ Kardiomyopathie, AF-CMP). Die Pathophysiologie der Vorhofflimmern-CMP ist noch nicht vollständig geklärt. Zu den vorgeschlagenen Mechanismen gehören immunologische Veränderungen, s. Mueller KAL, Heinzmann D, Klingel K, Fallier-Becker P, Kandolf R, Kilias A, et al., „Histopathological and Immunological Characteristics of Tachycardia-Induced Cardiomyopathy“, J Am Coll Cardiol [Internet]. 2017;69(17):2160-72, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109717359740, sowie Anomalien des Energiestoffwechsels oder der Kalziumverarbeitung, s. Martin CA, Lambiase PD., „Pathophysiology, diagnosis and treatment of tachycardiomyopathy. Heart“, 2017;103(19):1543-52, https://heart.bmi.com/content/103/19/1543.
• Schnelle ventrikuläre Herzfrequenzen bei Vorhofflimmern werden häufig mit Vorhofflimmern-CMP in Verbindung gebracht. Daher ist die schnelle atriale Stimulation ein gängiges Modell zur Auslösung von LVSD bei Tieren, und in älteren Studien zur Herzinsuffizienz erwies sich die Herzfrequenzkontrolle als nicht schlechter als die Rhythmuskontrolle, s. Roy D, Talajic M, Nattel S, Wyse DG, Dorian P, Lee KL, et al., „Rhythm Control versus Rate Control for Atrial Fibrillation and Heart Failure“, N Engl J Med, 2008;358(25):2667-77, https://doi.org/10.1056/NEJMoa0708789. Allerdings können durchschnittliche Herzfrequenzen unter 100 Schlägen pro Minute bei Vorhofflimmern auch zu schweren Formen von Vorhofflimmern-CMP führen, was zeigt, dass die Herzfrequenz allein in der klinischen Praxis ein ungeeignetes Unterscheidungsmerkmal für Vorhofflimmern-CMP sein kann.
• In der aktuellen Studie untersuchten wir verschiedene Merkmale, die die Entropie, die Variabilität, aber auch die Schlag-zu-Schlag-Herzfrequenz bei Patienten mit Vorhofflimmern-CMP beschreiben. Die wichtigsten Merkmale zur Unterscheidung von Patienten mit Vorhofflimmern von Kontrollpatienten bezogen sich alle auf Entropie und Variabilität (SpecEn_RR, RMSSD_relRR, and relRR), während sich die mittlere Herzfrequenz (angegeben als RR) nicht zwischen den Gruppen unterschied. Dies steht im Einklang mit der klinischen Beobachtung, dass eine durch Arrhythmie verursachte Herzinsuffizienz nicht nur bei chronischer Tachykardie, sondern auch bei häufigen vorzeitigen atrialen oder ventrikulären Kontraktionen auftritt, s. Martin CA, Lambiase PD, „Pathophysiology, diagnosis and treatment of tachycardiomyopathy. Heart“, 2017;103(19):1543-52, https://heart.bmj.com/content/103/19/1543.
• Für die aktuelle Studie wurden aus 5-Minuten-RR-Segmenten vierzehn Merkmale extrahiert, die üblicherweise für die Analyse der Herzfrequenzvariabilität und - regelmäßigkeit verwendet werden. Die 5-Minuten-Intervalle wurden in Anlehnung an die Richtlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie und der Nordamerikanischen Gesellschaft für Stimulationselektrophysiologie zur Standardisierung physiologischer und klinischer Studien gewählt, s. European Society of Cardiology the North American Society of Pacing Electrophysiology TF. Heart Rate Variability. Circulation. 1996;93(5):1043-65.
• Die Entscheidungsbaum-Klassifikatoren für die binäre Klassifizierung von AF-CMP vs. CTR erreichten mit nur drei Merkmalen (SpecEn_RR, relRR, and RMSSD_relRR) eine klinisch nützliche Spezifität und einen positiv-prädiktiven Wert von 91,4 % bzw. 87,0 %. Den wichtigsten Beitrag zur Leistung des Algorithmus lieferte SpecEn_RR, siehe 1, die eine Berechnung der Shapley-Merkmalsbedeutung für die drei Merkmale illustriert, die für die tägliche binäre Klassifizierung von Fall und Kontrollgruppe ausgewählt wurden. Die Shapley-Berechnung wurde 1000 Mal mit Zufallsstichproben durchgeführt, um die SD zu berechnen (Fehlerbalken im Diagramm), wobei niedrigere SpecEn_RR-Werte einer geringeren spektralen Komplexität (der Anzahl der Frequenzen, aus denen sich das Signal zusammensetzt) bei Patienten mit Vorhofflimmern-CMP entsprechen.
• Bemerkenswerterweise sind die oben genannten Merkmale, die für den Klassifikator ausgewählt wurden, neu, und es gibt nur wenig wissenschaftliche Literatur, die über ihre Anwendung bei Patienten mit Vorhofflimmern berichtet.
• In den aktuellen klinischen Leitlinien Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J [Internet]. 2020;42(5):373-498, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa612, wird der Zusammenhang zwischen Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern sowohl bei der Erstdiagnose von neu aufgetretenem Vorhofflimmern als auch bei der Nachsorge hervorgehoben: Bei Patienten mit neu aufgetretenem Vorhofflimmern wird ein Echokardiogramm gefordert, und bei Patienten mit bekanntem Vorhofflimmern wird eine regelmäßige klinische Nachsorge im Hinblick auf die Entwicklung einer Herzinsuffizienz empfohlen. Der vorgestellte Algorithmus könnte sich insbesondere für den letztgenannten Aspekt, d. h. die Erkennung von LVSD bei Patienten mit Vorhofflimmern, als nützlich erweisen. Aufgrund seiner hohen Spezifität und seines positiven Vorhersagewerts kann er als Indikator für eine sofortige klinische Nachsorge dienen, um eine Herzinsuffizienz frühzeitig zu erkennen und zu behandeln und so möglicherweise die Sterblichkeit zu verringern. In diesem Zusammenhang könnte seine allgemeine Anwendbarkeit auf alle Arten von 5-Minuten-Proben von RR-Intervallen, für die nicht mehr als eine Ableitung erforderlich ist (wie z. B. Daten aus der Pulswellenanalyse, von der Oximetrie abgeleitete Herzfrequenz oder 1-Kanal-Aufzeichnungen von Smartwatches), die Übertragung auf eine Vielzahl von Wearables und Taschen-EKG-Monitoren ermöglichen.
• Die vorliegenden Erkenntnisse zeigen, dass maschinelles Lernen mit der einfachen Eingabe von Schlag-zu-Schlag-Intervallen aus einem 1-Kanal-EKG die Unterscheidung von Vorhofflimmern-Patienten mit und ohne Vorhofflimmern mit diagnostischen Eigenschaften ermöglicht, die sofort klinisch anwendbar sind. In Anbetracht der ständig steigenden Prävalenz von Vorhofflimmern könnte der in dieser Studie beschriebene Algorithmus in Zukunft ermöglichen, Patienten, die eine kardiologische Betreuung benötigen, früher zu identifizieren und die klinische Nachsorge kosteneffizienter zu gestalten.
• Die aktuelle Studie war auf die Analyse von Schlag-zu-Schlag-Intervallen beschränkt, die aus einem 1-Kanal-EKG extrahiert wurden. Dieser Ansatz ist jedoch potenziell auch auf jedes Gerät anwendbar, das Schlag-zu-Schlag-Signale des Herzzyklus zu erfassen vermag, wodurch Geräte wie z. B. die Foto-Plethysmographie in Smartphones mit umfasst sind. Ebenso sind Pulsoxymeter oder Ultraschallwellen- oder Tomographie- basierte Detektoren denkbar.
• Somit zeichnet sich ein lösungsgemäßes System zur Risikoermittlung für Vorhofflimmern-induzierte Kardiomyopathie (AF-CMP) bzw. Herzinsuffizienz bei einem Individuum durch ein Mittel zur Bereitstellung eines am Individuum erfassten Herzschlag-Datensatz, der zumindest eine zeitliche Abfolge einer Vielzahl von Herzschlägen des Individuums umfasst, sowie durch eine Analyseeinheit aus, die den erfassten Herzschlag-Datensatz in folgender Weise analysiert:
1. a) Ermitteln jeweils eines zeitlichen Abstandes zwischen jeweils zwei aufeinanderfolgenden Herzschlägen, zum Erhalt eines Datensatzes von zeitlichen Herzschlag-Intervallen,
2. b) Durchführen einer binären Klassifizierung der in dem Datensatz enthaltenen zeitlichen Herzschlag-Intervalle unter Verwendung einer Entscheidungsbaums-Logik mit folgenden Entscheidungsbaum-Klassifikatoren: Spektralentropie (SpecEn_RR), relatives Herzschlag-Intervall (relRR) sowie Wurzel des mittleren Quadrats von aufeinanderfolgenden Differenzen zwischen den Herzschlägen (RMSSD_relRR).
• Vorzugsweise ist das Mittel zur Bereitstellung eines am Individuum erfassten Herzschlag-Datensatz in Form eines a) digitalen n-Kanal-EKG-Aufnahmegerätes, oder b) eines Speichermediums ausgebildet ist, auf dem der am Individuum erfasste erfassten EKG-Datensatz in digitaler Form gespeichert ist oder c) in Form eines Körperoberflächen-EKG-Aufnahmesystems ausgebildet, wobei, das n Elektroden nutzt, wobei die Anzahl n der vorstehenden Geräte bzw. Systeme wenigstens 1 umfasst. So eignet sich, wie vorstehend erläutert auch ein 1 Kanal Holter-EKG-Aufzeichnungsgerät. Unabhängig vom Mittel, das auch abweichend zu einem EKG bspw. in Form eines Pulsoxymeters oder eines Photo-Pletyshmographen oder eines Ultraschallwellen- oder Tomographie-basierten Detektors ausgebildet sein kann, entsprechen die Herzschlag-Intervalle den sogenannten RR-Intervallen, die im Falle eines EKGs, den zeitlichen Abständen zwischen den R-Zacken zweier aufeinanderfolgender Herzschlägen entspricht. Somit sind die Begriffe Herzschlag-Intervall und RR-Intervall synonym zu verstehen.
• Die Analyseeinheit ist derart ausgebildet, dass sie zu den im Datensatz enthaltenen zeitlichen Herzschlag-Intervall bzw. RR-Intervallen jeweils die Spektralentropie (SpecEn_RR), das relative RR-Intervall (relRR) sowie die Wurzel des mittleren Quadrats von aufeinanderfolgenden Differenzen zwischen den Herzschlägen (RMSSD_relRR) ermittelt. Hierzu weist die Analyseeinheit eine Recheneinheit auf, in der oder in einer weiteren Recheneinheit unter Zugrundelegung eines zum maschinellen Lernen befähigter numerischer Algorithmus implementiert ist, der in jedem Entscheidungsknoten des Entscheidungsbaums wenigstens einen der drei Entscheidungsbaum-Klassifikatoren (SpecEn_RR), (relRR) sowie (RMSSD_relRR) auswählt sowie einen Klassifikator-spezifischen Schwellwert festlegt. Ein in der Analyseeinheit enthaltener Komparator nimmt an jedem Entscheidungsknoten eine binäre Entscheidung vor, ob der jeweils zu den im Datensatz enthaltenen zeitlichen Herzschlag-Intervallen bzw. RR-Intervallen ermittelte Wert (SpecEn_RR), (relRR) sowie (RMSSD_relRR) über oder unter dem jeweils ausgewählten Klassifikator-spezifischen Schwellwert liegt. Die Recheneinheit der Analyseeinheit ermittelt auf der Grundlage des Algorithmus oder eines weiteren zum maschinellen Lernen befähigten numerischen Algorithmus einen Grad an Zuverlässigkeit, ob das Individuum AF-CMP erleidet oder erleiden wird. Zudem ist eine Signaleinheit vorgesehen, die bei Überschreiten des ermittelten Grades an Zuverlässigkeit über einen Schwellwert ein Signal erzeugt, andernfalls wird die Klassifizierung mittels der Entscheidungsbaums-Logik fortgesetzt wird, bis ein Abbruchkriterium erfüllt ist

Claims (8)

1. System zur Risikoermittlung für Vorhofflimmern-induzierte Kardiomyopathie (AF-CMP) bzw. Herzinsuffienz bei einem Individuum mit einem Mittel zur Bereitstellung eines am Individuum erfassten Herzschlag-Datensatzes, der zumindest eine zeitliche Abfolge einer Vielzahl von Herzschlägen des Individuums umfasst, einer Analyseeinheit, die den erfassten Herzschlag-Datensatzes in folgender Weise analysiert: a) Ermitteln jeweils eines zeitlichen Abstandes zwischen jeweils zwei aufeinanderfolgenden Herzschlägen zum Erhalt eines Datensatzes von zeitlichen Herzschlag-Intervallen, b) Durchführen einer binären Klassifizierung der in dem Datensatz enthaltenen zeitlichen Herzschlag-Intervallen unter Verwendung einer Entscheidungsbaums-Logik mit folgenden Entscheidungsbaum-Klassifikatoren: Spektralentropie (SpecEn_RR), relatives Herzschlag-Intervall (relRR) sowie Wurzel des mittleren Quadrats von aufeinanderfolgenden Differenzen zwischen den Herzschlägen (RMSSD_relRR).
2. System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zur Bereitstellung eines am Individuum erfassten Herzschlag-Datensatzes in Form eines a) digitalen n-Kanal-EKG-Aufnahmegerätes, oder b) eines Speichermediums ausgebildet ist, auf dem der am Individuum erfasste erfassten EKG-Datensatz in digitaler Form gespeichert ist oder c) eines Körperoberflächen-EKG-Aufnahmesystems, das n Elektroden nutzt und, dass n ≥1 ist oder d) in Form eines Pulsoxymeters oder e) eines Photo-Pletyshmographen oder f) eines Ultraschallwellen- oder Tomographie-basierten Detektors ausgebildet ist.
3. System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zur Bereitstellung eines am Individuum erfassten Herzschlag-Datensatzes ein Holter-EKG ist.
4. System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Analyseeinheit den erfassten Herzschlag-Datensatzes derart analysiert, dass die ermittelten Herzschlagintervalle sogenannten RR-Intervallen entsprechen, die dem zeitlichen Abstand von ansonsten mit einem EKG gemessenen R-Zacken zweier aufeinanderfolgender Herzschläge entsprechen.
5. System nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Analyseeinheit zu den im Datensatz enthaltenen zeitlichen Herzschlag-Intervallen jeweils die Spektralentropie (SpecEn_RR), das relative RR-Intervall (relRR) sowie die Wurzel des mittleren Quadrats von aufeinanderfolgenden Differenzen zwischen den Herzschlägen (RMSSD_relRR) ermittelt.
6. System nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Analyseeinheit eine Recheneinheit umfasst, in der unter Zugrundelegung eines zum maschinellen Lernen befähigter numerischer Algorithmus implementiert ist, der in jedem Entscheidungsknoten des Entscheidungsbaums wenigstens einen der drei Entscheidungsbaum-Klassifikatoren (SpecEn_RR), (relRR) sowie (RMSSD_relRR) auswählt sowie einen Klassifikator-spezifischen Schwellwert festlegt.
7. System nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Analyseeinheit einen Komparator umfasst, der an jedem Entscheidungsknoten eine binäre Entscheidung vornimmt, ob der jeweils zu den im Datensatz enthaltenen zeitlichen Herzschlag-Intervallen ermittelte Wert (SpecEn_RR), (relRR) sowie (RMSSD_relRR) über oder unter dem jeweils ausgewählten Klassifikator-spezifischen Schwellwert liegt.
8. System nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Recheneinheit der Analyseeinheit auf der Grundlage des Algorithmus oder eines weiteren zum maschinellen Lernen befähigten numerischen Algorithmus einen Grad an Zuverlässigkeit ermittelt, ob das Individuum AF-CMP erleidet oder erleiden wird, und dass eine Signaleinheit vorgesehen ist, die bei Überschreiten des ermittelten Grades an Zuverlässigkeit über einen Schwellwert ein Signal erzeugt, andernfalls wird die Klassifizierung mittels der Entscheidungsbaums-Logik fortgesetzt wird, bis ein Abbruchkriterium erfüllt ist

Images