DE102021112251A1 - opto-electronic chip - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft einen opto-elektronischen Chip zur Aufnahme einer Probe bei der Visualisierung temperatur-abhängiger Prozesse, mit einer Trägerschicht, einem Dünnschicht-Lichtleiter und einem Dünnschicht-Heizelement, wobei der Dünnschicht-Lichtleiter und das Dünnschicht-Heizelement vorzugsweise auf einander gegenüberliegenden Seiten der Trägerschicht angeordnet sind.The present invention relates to an opto-electronic chip for recording a sample in the visualization of temperature-dependent processes, with a carrier layer, a thin-film light guide and a thin-film heating element, the thin-film light guide and the thin-film heating element preferably being on opposite sides the carrier layer are arranged.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft einen opto-elektronischen Chip zur Aufnahme einer Probe bei der Visualisierung temperatur-sensitiver Prozesse sowie ein optisches System mit einem derartigen Chip, insbesondere ein Mikroskop zur internen Totalreflexionsmikroskopie (TIRM).The present invention relates to an opto-electronic chip for recording a sample when visualizing temperature-sensitive processes and an optical system with such a chip, in particular a microscope for total internal reflection microscopy (TIRM).
TIR-Mikroskopie kommt bevorzugt zur Untersuchung von Strukturen zum Einsatz, welche sich sehr nahe (zwischen 0 und 200 nm für sichtbares Licht) an einer Oberfläche, beispielsweise einer in Kontakt mit einer Probe stehenden Oberfläche eines Objektträgers, insbesondere eines opto-elektronischen Chips, befinden. Dies können beispielsweise fluoreszent markierte Moleküle oder Streuzentren in der Membran einer Zelle oder nahe an dieser, einzelne an die Oberfläche gebundene DNA-Moleküle oder auch andere Strukturen sein. Im Gegensatz zu klassischer Mikroskopie bietet TIR-Mikroskopie den Vorteil einer besseren Signalauflösung. Diese entsteht durch eine selektive Beleuchtung des oberflächennahen Bereichs des Deckglases in der klassischen TIR-Mikroskopie oder im speziellen im oberflächenahen Bereich des optisch-elektronischen Chips. Diese Beleuchtung wird durch ein in seiner Intensität von der Oberfläche exponentiell abfallendes Feld, auch evaneszentes Feld genannt, erzeugt. Dadurch wird ein hoher Kontrast zwischen dem oberflächennahen Signal und dem Hintergrundstreulicht generiert.TIR microscopy is preferably used to examine structures that are very close (between 0 and 200 nm for visible light) to a surface, for example a surface of a slide that is in contact with a sample, in particular an opto-electronic chip . These can be, for example, fluorescently labeled molecules or scattering centers in the membrane of a cell or close to it, individual DNA molecules bound to the surface, or other structures. In contrast to classic microscopy, TIR microscopy offers the advantage of better signal resolution. This is created by selectively illuminating the area of the cover glass close to the surface in classic TIR microscopy or specifically in the area close to the surface of the opto-electronic chip. This illumination is generated by a field whose intensity decreases exponentially from the surface, also known as an evanescent field. This generates a high contrast between the signal near the surface and the background scattered light.
Herkömmlicherweise kommt bei der TIR-Mikroskopie ein Objektiv mit einer sehr hohen numerischen Apertur zum Einsatz, um zu gewährleisten, dass das Licht zur optischen Erregung der Probe mit einem flacheren Winkel als der kritische Winkel an der Grenzfläche zwischen dem Deckglas und der Probe totalreflektiert wird. Die Beleuchtungsgeometrie, im speziellen der exponentielle Abfall des evaneszenten Feldes, hängt unmittelbar mit dem Winkel zusammen, unter dem das Licht aus dem Objektiv austritt. Die Systeme zum Einstellen dieses Winkels sind jedoch sehr temperaturempfindlich und das Beobachtungsfeld ist auf eniger hundert µm2 eingeschränkt. Sobald die Temperatur der Probe und somit oft auch des Objektivs um nur wenige Grad Celsius verändert wird, ändert sich die Probenbeleuchtung signifikant.Traditionally, TIR microscopy uses an objective with a very high numerical aperture to ensure that the light for optical excitation of the sample is totally reflected at an angle shallower than the critical angle at the interface between the coverslip and the sample. The illumination geometry, in particular the exponential decay of the evanescent field, is directly related to the angle at which the light exits the lens. However, the systems for adjusting this angle are very temperature sensitive and the field of view is limited to a few hundred µm 2 . As soon as the temperature of the sample and thus often also the lens changes by just a few degrees Celsius, the sample illumination changes significantly.
Da die TIR- Mikroskopie jedoch häufig zur. Untersuchung temperatursensitiver biologischer Prozesse eingesetzt wird (beispielsweise zur Bestimmung der Bindungsaffinität zwischen einem Protein und einem Antikörper oder von lebenden Zellen), ist es für den Erhalt verwertbarer Daten bei vielen Anwendungen essentiell, die Probe auf eine bestimmte Temperatur einzustellen.However, since TIR microscopy is often used for When studying temperature-sensitive biological processes (e.g. to determine the binding affinity between a protein and an antibody or of living cells), it is essential for many applications to set the sample to a specific temperature in order to obtain usable data.
Vor diesem Hintergrund ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Probleme des Stands der Technik abzumildern oder gar ganz zu beseitigen. Insbesondere liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung zu schaffen, welche die Notwendigkeit eines Objektives mit einer sehr hohen numerischen Apertur beseitigt und eine Einstellung der Probe auf eine gewünschte Temperatur zuverlässig und schnell ermöglicht als auch die Beobachtung größerer Beobachtungsfelder von bis zu einigen mm2 ermöglicht,Against this background, it is an object of the present invention to mitigate or even completely eliminate the problems of the prior art. In particular, the present invention is based on the object of creating a device which eliminates the need for an objective with a very high numerical aperture and enables the sample to be set to a desired temperature reliably and quickly, as well as observing larger observation fields of up to a few mm 2 allows
Diese Aufgabe wird durch einen opto-elektronischen Chip mit den Merkmalen des Anspruchs 1 und ein optisches System mit den Merkmalen des Anspruchs 13 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen der vorliegenden Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.This object is achieved by an opto-electronic chip having the features of
Ein erfindungsgemäßer opto-elektronischer Chip dient zur Aufnahme einer Probe bei der Visualisierung temperaturabhängiger Prozesse und kann somit als Objektträger angesehen werden.An opto-electronic chip according to the invention is used to hold a sample in the visualization of temperature-dependent processes and can therefore be viewed as a slide.
Ein derartiger opto-elektronischer Chip weist eine Trägerschicht, einen Lichtleiter (nachstehend auch als Wellenleiter bezeichnet), vorzugsweise einen Dünnschicht-Lichtleiter, und ein Heizelement, vorzugsweise ein Dünnschicht-Heizelement, auf, wobei der Lichtleiter und das Heizelement vorzugsweise auf einander gegenüberliegenden Seiten der Trägerschicht angeordnet sind.Such an opto-electronic chip has a carrier layer, a light guide (also referred to below as a waveguide), preferably a thin-film light guide, and a heating element, preferably a thin-film heating element, with the light guide and the heating element preferably being on opposite sides of the Carrier layer are arranged.
Wird im Folgenden der Begriff Dünnschicht-Lichtleiter verwendet, so ist zu verstehen, dass dies lediglich eine bevorzugte Ausführungsform widerspiegelt und auch andere Lichtleiter von der Erfindung umfasst sind. Wird im Folgenden der Begriff Dünnschicht-Heizelement verwendet, so ist zu verstehen, dass dies lediglich eine bevorzugte Ausführungsform widerspiegelt und auch andere Heizelemente von der Erfindung umfasst sind.If the term thin-film light guide is used below, it is to be understood that this merely reflects a preferred embodiment and that other light guides are also encompassed by the invention. If the term thin-film heating element is used below, it is to be understood that this only reflects a preferred embodiment and that other heating elements are also encompassed by the invention.
Das Heizelement und / oder der Lichtleiter ist / sind vorzugsweise optisch transparent.The heating element and/or the light guide is/are preferably optically transparent.
Optisch transparentes Material ist hierbei vorzugsweise für Licht im für den Menschen sichtbaren Bereich eher durchlässig, wobei die Transmission des Lichts durch das optisch transparente Material vorzugsweise mindestens 0,5, insbesondere mindestens 0,8 beträgt. Optisch opakes Material ist hierbei vorzugsweise für Licht im für den Menschen sichtbaren Bereich eher undurchlässig, wobei die Transmission des Lichts durch das optisch opake Material vorzugsweise maximal 0,49, insbesondere maximal 0,3, beträgt.In this case, optically transparent material is preferably more transmissive for light in the range visible to humans, with the transmission of the light through the optically transparent material preferably being at least 0.5, in particular at least 0.8. In this case, optically opaque material is preferably rather impermeable to light in the range visible to humans, with the transmission of the light through the optically opaque material preferably being at most 0.49, in particular at most 0.3.
Der Lichtleiter und / oder das Heizelement können unmittelbar an einer Oberfläche der Trägerschicht angeordnet sein oder von dieser über eine oder mehrere Zwischenschichten beabstandet sein.The light guide and/or the heating element can be arranged directly on a surface of the carrier layer or can be spaced apart from it by one or more intermediate layers.
Zudem können der Lichtleiter und / oder das Heizelement und / oder die Trägerschicht jeweils als eine einzige Schicht oder als Verbund zweier oder mehrerer Sub-Schichten ausgestaltet sein.In addition, the light guide and/or the heating element and/or the carrier layer can each be designed as a single layer or as a composite of two or more sub-layers.
Vorzugsweise besteht die Trägerschicht vollständig oder zumindest teilweise aus einem opaken oder transparenten Material, vorzugsweise aus Si oder einem SiO2 basiertem Glas oder Kristall.The carrier layer preferably consists entirely or at least partially of an opaque or transparent material, preferably of Si or an SiO 2 -based glass or crystal.
Die Trägerschicht besteht somit beispielsweise aus Glas, insbesondere Borosilikatglass, und ist vorzugsweise dazu ausgelegt, dem opto-elektronischen Chip mechanische Stabilität zu verleihen.The carrier layer thus consists, for example, of glass, in particular borosilicate glass, and is preferably designed to impart mechanical stability to the optoelectronic chip.
Weiterhin kann sich zwischen der Trägerschicht und dem Dünnschichtwellenleiter eine weitere transparente Schicht befinden, die einen niedrigeren Brechungsindex als die Trägerschicht, vorzugsweise einen Brechungsindex zwischen 1.2 und 1.5, aufweist.Furthermore, a further transparent layer can be located between the carrier layer and the thin-film waveguide, which has a lower refractive index than the carrier layer, preferably a refractive index between 1.2 and 1.5.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist die Trägerschicht vollständig oder zumindest teilweise aus einem Halbleitermaterial, vorzugsweise aus Si, gefertigt und vorzugsweise ist weiterhin eine transparente Schicht, insbesondere eine Trennschicht, zwischen der Trägerschicht und dem Lichtleiter, vorzugsweise dem Dünnschicht-Lichtleiter, vorhanden.According to one embodiment of the invention, the carrier layer is made entirely or at least partially from a semiconductor material, preferably from Si, and preferably there is also a transparent layer, in particular a separating layer, between the carrier layer and the light guide, preferably the thin-film light guide.
Weiterhin ist das Dünnschicht-Heizelement vorzugsweise mit einem TemperaturSensor, vorzugsweise in Form eines Dünnschicht-Temperatur-Sensors, verbunden und / oder ausgestattet, welcher vorzugsweise zumindest einen Teilbereich einer Oberfläche des opto-elektronischen Chips bildet, welche dazu ausgelegt ist, mit einer Probe unmittelbar oder mittelbar in Kontakt zu treten.Furthermore, the thin-film heating element is preferably connected and/or equipped with a temperature sensor, preferably in the form of a thin-film temperature sensor, which preferably forms at least a partial area of a surface of the opto-electronic chip, which is designed to be directly in contact with a sample or to get in touch indirectly.
Beispielsweise kann im Rahmen des Temperatur-Sensors eine Sensor-Schicht zur Erfassung der Temperatur der Probe vorgesehen sein, welche vorzugsweise Metall aufweist und / oder aus Metall besteht und welche vorzugsweise eine Außenoberfläche des opto-elektronischen Chips zumindest teilweise bedeckt und weiterhin vorzugsweise dazu ausgelegt ist, mit einer Probe in Kontakt zu treten.For example, as part of the temperature sensor, a sensor layer for detecting the temperature of the sample can be provided, which preferably has metal and/or consists of metal and which preferably at least partially covers an outer surface of the optoelectronic chip and is also preferably designed for this purpose to contact a sample.
Vorzugsweise erfolgt die Messung der Temperatur mittels des Temperatursensors an mindestens einem Ort in der Probe, vorzugsweise an einer Mehrzahl an Orten, um einen verlässlicheren Messwert zu erhalten.The temperature is preferably measured using the temperature sensor at at least one location in the sample, preferably at a plurality of locations, in order to obtain a more reliable measured value.
Vorzugsweise kommt im Rahmen des Temperatur-Sensors eine Vierleitermessung zum Einsatz.A four-wire measurement is preferably used as part of the temperature sensor.
Weiterhin weist der opto-elektronische Chip vorzugsweise eine Steuerungseinheit auf, um das Dünnschicht-Heizelement auf der Grundlage der mittels des Temperatur-Sensors erfassten Messdaten bezüglich der Probentemperatur zu steuern und / oder zu regeln.Furthermore, the opto-electronic chip preferably has a control unit in order to control and/or regulate the thin-film heating element on the basis of the measurement data relating to the sample temperature recorded by means of the temperature sensor.
Vorzugsweise ist ein im Rahmen der Erfindung zum Einsatz kommendes Dünnschicht-Heizelement ein Widerstandsheizelement oder umfasst ein solches. Beispielsweise können Karbon-Nanoröhren im Rahmen des Heizelements zum Einsatz kommen.Preferably, a thin film heating element used within the scope of the invention is or comprises a resistance heating element. For example, carbon nanotubes can be used as part of the heating element.
Um zu gewährleisten, dass zu untersuchende Partikel und / oder Objekte und / oder Moleküle nahe an einer Oberfläche des opto-elektronischen Chips und somit im Bereich der evaneszenten Wellen lokalisiert werden können, hat es sich in der Praxis als vorteilhaft erwiesen, wenn eine Außenoberfläche des opto-elektronischen Chips, welche dazu ausgelegt ist, mit der Probe in Kontakt zu treten, zumindest teilweise oder vollständig eine Oberflächenmodifikation und / oder Oberflächenfunktionalisierung aufweist, um in der Probe enthaltene Moleküle (oder sonstige Partikel und / oder Objekte), insbesondere biologische Moleküle, zu binden.In order to ensure that particles and/or objects and/or molecules to be examined can be localized close to a surface of the opto-electronic chip and thus in the area of the evanescent waves, it has proven advantageous in practice if an outer surface of the opto-electronic chip, which is designed to come into contact with the sample, has at least partially or completely a surface modification and/or surface functionalization in order to remove molecules contained in the sample (or other particles and/or objects), in particular biological molecules, to bind.
Eine Oberflächenfunktionalisierung kann beispielsweise ein Versehen der Oberfläche mit bestimmten funktionalen chemischen Gruppen, beispielsweise HydroxyGruppen, beinhalten, um eine gewünschte Molekülklasse gezielt an die Oberfläche zu binden.A surface functionalization can include, for example, providing the surface with specific functional chemical groups, for example hydroxyl groups, in order to specifically bind a desired class of molecules to the surface.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung eine Verwendung eines erfindungsgemäßen opto-elektronischen Chips zur Aufnahme einer Probe bei der Visualisierung temperaturabhängiger Prozesse, wobei eine Probe, vorzugsweise eine zumindest teilweise flüssige, feste oder gelförmige Probe derart auf den opto-elektronischen Chip aufgebracht wird, dass die Probe den Dünnschicht-Lichtleiter und vorzugsweise auch die Sensor-Schicht des Temperatursensors teilweise oder vollständig bedeckt. Ein erfindungsgemäßer Chip kann zudem mit einem Mikrofluidik-System verwendet werden.Furthermore, the present invention relates to a use of an opto-electronic chip according to the invention for recording a sample in the visualization of temperature-dependent processes, wherein a sample, preferably an at least partially liquid, solid or gel-like sample is applied to the opto-electronic chip such that the sample partially or completely covers the thin-film light guide and preferably also the sensor layer of the temperature sensor. A chip according to the invention can also be used with a microfluidic system.
Beispielsweise kann ein erfindungsgemäßer opto-elektronischer Chip dazu verwendet werden, einen temperatur-sensitiven Prozess bei einer exakt kontrollierten Temperatur der Probe zu beobachten. Ein erfindungsgemäßer opto-elektronischer Chip kann weiterhin dazu verwendet werden, die Temperaturabhängigkeit eines Prozesses zu untersuchen, indem der Prozess bei unterschiedlichen exakt kontrollierten Temperaturen der Probe beobachtet wird.For example, an opto-electronic chip according to the invention can be used to observe a temperature-sensitive process at a precisely controlled temperature of the sample. An opto-electronic chip according to the invention can also be used to examine the temperature dependence of a process by observing the process at different precisely controlled temperatures of the sample.
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzte Probe enthält vorzugsweise mindestens einen oder eine Mehrzahl an Partikeln und / oder Objekten und / oder Molekülen, welche dazu fähig und / oder ausgelegt ist / sind, mit einem geführten Modus (auch als Mode bezeichnet) des Dünnschicht-Lichtleiters in Wechselwirkung zu treten. Beispielsweise werden die Moleküle durch das von dem Lichtleiter geführte oder geleitete Licht zur Fluoreszenz angeregt, lenken dieses Licht ab und / oder absorbieren das Licht.The sample used within the scope of the present invention preferably contains at least one or a plurality of particles and/or objects and/or molecules which are capable and/or designed to do so, with a guided mode (also referred to as mode) of the thin-film Light guide to interact. For example, the molecules are excited to fluoresce by the light guided or guided by the light guide, deflect this light and/or absorb the light.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein optisches System, vorzugsweise ein Mikroskop, besonders bevorzugt ein TIR-Mikroskop, welches dazu ausgelegt ist, mit einem erfindungsgemäßen opto-elektronischen Chip verwendet zu werden.A further aspect of the invention relates to an optical system, preferably a microscope, particularly preferably a TIR microscope, which is designed to be used with an optoelectronic chip according to the invention.
Ein erfindungsgemäßes optisches System weist vorzugsweise mindestens einen Emitter, welcher Licht zur optischen Anregung in den Dünnschicht Wellenleiter entsendet und mindestens einen Detektor auf, welcher von der Probe abgelenktes und / oder ausgehendes Licht normal zu der Ebene des Dünnschicht- Lichtleiters erfasst.An optical system according to the invention preferably has at least one emitter, which sends light into the thin-film waveguide for optical excitation, and at least one detector, which detects light deflected and/or emerging from the sample normal to the plane of the thin-film light guide.
Durch diesen Aufbau sind die Lichtpfade zur Anregung der Probe und zu Detektion des Lichts physisch voneinander getrennt, wodurch allgemeines Streulicht, das beim Einkoppeln des Lichts in den Wellenleiter oder bei der Führung des Lichts im Wellenleiter entsteht, und Streulicht aufgrund einer lokalen Streuung von Licht durch die Probe und Hintergrundlicht reduziert werden. Dies führt zu einem verbesserten Verhältnis zwischen den erwünschten detektierten Signalen aus der Probe gegenüber unerwünschter Signalen bedingt durch den Messaufbau.This setup physically separates the light paths used to excite the sample and detect the light, eliminating general stray light that occurs when the light is coupled into the waveguide or when the light is guided in the waveguide, and stray light due to local scattering of light through the sample and background light are reduced. This leads to an improved ratio between the desired detected signals from the sample compared to undesired signals caused by the measurement setup.
Um Licht in einer für den Lichtwellenleiter typischen Mode in diesem zu führen, kommen vorzugsweise Kopplungsmodule, wie beispielsweise Gitterkoppler, Prismenkoppler und / oder direkte Kopplungsmechanismen zwischen zwei Lichtleitern zum Einsatz. Diese Kopplungsmodule dienen dazu externes Licht in den Wellenleiter einzuführen. Effizientere Kopplungsmodule können die Effizienz der Interaktion zwischen dem Emitter und dem Lichtleiter zu erhöhen.In order to guide light in a mode that is typical for the optical waveguide, coupling modules such as, for example, grating couplers, prism couplers and/or direct coupling mechanisms between two optical waveguides are preferably used. These coupling modules are used to introduce external light into the waveguide. More efficient coupling modules can increase the efficiency of the interaction between the emitter and the light guide.
Der Lichtleiter leitet das Licht des angeregten geführten Modus über den opto-elektronischen Chip und somit auch durch das Volumen der Probe.The light guide directs the light of the excited guided mode over the opto-electronic chip and thus also through the volume of the sample.
Das von dem Lichtleiter geleitete Licht kann zurückreflektiert werden und / oder ausgekoppelt werden. Hierfür kommen vorzugsweise ebenfalls Kopplungsmodule, wie beispielsweise Gitterkoppler, Prismenkoppler und / oder direkte Kopplungsmechanismen zwischen zwei Lichtleitern zum Einsatz.The light guided by the light guide can be reflected back and/or coupled out. Coupling modules such as grating couplers, prism couplers and/or direct coupling mechanisms between two light guides are preferably also used for this purpose.
Ebenso ist es denkbar, dass mittels zusätzlicher Kopplungsmodule eine zeitgleich durch den Lichtleiter propagierende optische Mode einer anderen Wellenlänge, verschiedene optische Moden derselben Wellenlänge oder deren Kombination geführt werden. Eine Interaktion dieser innerhalb des Wellenleiters und deren Detektion kann für hochsensitive Messungen des Brechungsindex auf der Chipoberfläche verwendet werden.It is also conceivable that, by means of additional coupling modules, an optical mode of a different wavelength propagating simultaneously through the light guide, different optical modes of the same wavelength or a combination thereof are guided. An interaction of these within the waveguide and their detection can be used for highly sensitive measurements of the refractive index on the chip surface.
Vorzugsweise ist bei einem erfindungsgemäßen optischen System der Detektor ein Array-Detektor und / oder das optische System ist ein Mikroskop.In an optical system according to the invention, the detector is preferably an array detector and/or the optical system is a microscope.
Weiterhin betrifft die Erfindung eine Verwendung eines erfindungsgemäßen optoelektronischen Chips und / oder eines erfindungsgemäßen optischen Systems zur Bestimmung eines Phasenüberganges eines in der Probe enthaltenden (organischen oder eines anorganischen) Partikels oder eines räumlich ausgedehnten Materials. Dieser Phasenübergang kann beispielsweise die Veränderung eines biologischen Moleküls, beispielsweise eines Enzyms, eines Proteins oder einer Desoxyribonukleinsäure (DNA) oder Ribonukleinsäure (RNA) beinhalten.Furthermore, the invention relates to the use of an optoelectronic chip according to the invention and/or an optical system according to the invention for determining a phase transition of an (organic or an inorganic) particle contained in the sample or of a spatially extended material. This phase transition can include, for example, the change in a biological molecule, for example an enzyme, a protein or a deoxyribonucleic acid (DNA) or ribonucleic acid (RNA).
Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verwendung eines erfindungsgemäßen opto-elektronischen Chips und / oder eines erfindungsgemäßen optischen Systems im Rahmen einer Hochdurchsatz-Sequenzierung, vorzugsweise auf der Grundlage der Analyse einzelner Moleküle.Another aspect of the invention relates to the use of an optoelectronic chip according to the invention and/or an optical system according to the invention in the context of high-throughput sequencing, preferably based on the analysis of individual molecules.
Ein wieder anderer Aspekt der Erfindung betrifft eine Verwendung eines erfindungsgemäßen opto-elektronischen Chips und / oder eines erfindungsgemäßen optischen Systems zur Untersuchung der Bindungsaffinitäten zwischen mindestens einem Protein und mindestens einem Antikörper in Abhängigkeit von der Temperatur. Weiterhin betrifft die Erfindung eine Verwendung eines erfindungsgemäßen optoelektronischen Chips und / oder eines erfindungsgemäßen optischen Systems zur Untersuchung lebender Zellen unter temperatur-kontrollierten Bedingungen und deren Wechselwirkungen mit einzelnen Partikeln.Yet another aspect of the invention relates to the use of an optoelectronic chip according to the invention and/or an optical system according to the invention for investigating the binding affinities between at least one protein and at least one antibody as a function of temperature. Furthermore, the invention relates to the use of an optoelectronic chip according to the invention and/or an optical system according to the invention for examining living cells under temperature-controlled conditions and their interactions with individual particles.
An dieser Stelle wird darauf hingewiesen, dass die Begriffe „ein“ und „eine“ nicht zwingend auf genau eines der Elemente verweisen, wenngleich dies eine mögliche Ausführung darstellt, sondern auch eine Mehrzahl der Elemente bezeichnen können. Ebenso schließt die Verwendung des Plurals auch das Vorhandensein des fraglichen Elementes in der Einzahl ein und umgekehrt umfasst der Singular auch mehrere der fraglichen Elemente.At this point it is pointed out that the terms "a" and "an" do not necessarily refer to exactly one of the elements, although this represents a possible embodiment, but can also refer to a plurality of elements. Likewise, the use of the plural also excludes the presence of the element in question in the singular one and vice versa the singular also includes several of the elements in question.
Weitere Vorteile, Merkmale und Effekte der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachstehenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsbeispiele unter Bezugnahme auf die Figuren. Hierbei zeigt:
-
1 schematisch einen erfindungsgemäßen opto-elektronischen Chip; -
2 schematisch ein erfindungsgemäßes opto-elektronisches System; -
3 einen Querschnitt eines anderen erfindungsgemäßen opto-elektronischen Chips; und -
4 eine Draufsicht des erfindungsgemäßen opto-elektronischen Chips aus 3 .
-
1 schematically an opto-electronic chip according to the invention; -
2 schematically an opto-electronic system according to the invention; -
3 a cross section of another opto-electronic chip according to the invention; and -
4 a plan view of the opto-electronic chip according to theinvention 3 .
Zwischen der Trägerschicht 2 und dem Dünnschicht-Lichtleiter 3 ist eine Trennschicht 5 aus einem transparenten Material angeordnet.A
Auf der der Trägerschicht 2 abgewandten Seite des Lichtleiters 3 ist eine weitere Trennschicht 6 angeordnet, welche zwischen dem Lichtleiter 3 und einer metallischen Sensor-Schicht 7, welche zur Erfassung der Temperatur der Probe 8 dient, positioniert ist. In der Probe 8 ist in dieser Darstellung ein Partikel 10 oder auch ein sonstiges Objekt, beispielsweise ein Molekül, enthalten.A
Die Sensor-Schicht 7 ist in dieser Ausgestaltung mit einer nicht gezeigten Steuerungseinheit verbunden, welche das Heizelement 4 auf der Grundlage der mittels der Sensor-Schicht 7 erfassten Daten steuert und / oder regelt. Der elektronische Schaltkreis zur Steuerung und / oder Regelung des Heizelements 4 ist in
Das Heizelement 4 kann in einem Feedbackmodus betrieben werden, bei welchem der ausgelesene Wert des Temperatursensors, insbesondere der Sensor-Schicht 7, als Feedbackparameter verwendet wird. Die Regulierung findet vorzugsweise elektronisch statt. Es besteht auch die Möglichkeit, das Heizelement 4 nicht reguliert oder ohne eine Feedback-Regelung zu verwenden.The
Licht wird von einem nicht gezeigten Emitter zur Anregung des Lichtleiters 3 in diesen eingekoppelt. In der Darstellung in
Der Partikel 10, welcher sich sehr nahe an der Oberfläche des Lichtleiters 3 befindet, kann mit dem Licht des propagierenden geführten Modus des Lichtleiters 3 interagieren, beispielsweise, indem der Partikel das Licht absorbiert oder von dem Licht zur Fluoreszenz angeregt wird. Beispielsweise kann durch den Partikel 10 das Licht abgelenkt, gestreut und / oder reflektiert werden, wie dies in
Derart von dem Partikel 10 beeinflusstes und abgelenktes Licht kann beispielsweise mittels Detektoren 11, z.B. Bildgebungssystemen, erfasst werden. Hierbei verläuft der Pfad des derart erfassten Lichts vorzugsweise normal, d.h. rechtwinklig, zu der Ebene des Dünnschicht- Lichtleiters 3 und somit auch normal bzw. rechtwinklig zu der Propagationsrichtung des angeregt geführten Modus des Lichtleiters 3.Such light influenced and deflected by the
Der Lichtpfad zur Anregung des Lichtleiters 3 (in
In anderen Worten erfolgt somit eine räumlich aufgelöste Erfassung des von der Probe rechtwinklig zu der Ebene des Lichtleiters 3 abgelenkten Lichts von oben und / oder von unten durch die Trägerschicht des Chips 1. Das von der Probe rechtwinklig zu der Ebene des Lichtleiters 3 abgelenkte Licht kann beispielsweise rot-verschoben oder blau-verschoben relativ zu dem geführten Modus des Lichtleiters sein oder auch zu diesem resonant sein.In other words, the light deflected by the sample at right angles to the plane of the
Die Probe und / oder darin enthaltene Partikel interagiert bzw. interagieren mit einer von dem geführten Modus des Lichtleiters herrührenden evaneszenten Welle, wodurch das Licht des geführten Modus beispielsweise gestreut, absorbiert oder mit einer anderen Wellenlänge re-emittiert wird.The sample and/or particles contained therein interact(s) with an evanescent wave originating from the guided mode of the light guide, as a result of which the light of the guided mode is, for example, scattered, absorbed or re-emitted with a different wavelength.
Darüber hinaus kann mittels Photodetektoren 12 das in dem Lichtleiter 3 im geführten Modus geleitete resonante Licht erfasst werden und / oder das in den geführten Modus des Lichtleiters 3 gestreute Licht erfasst werden. Das in den geführten Modus des Lichtleiters 3 gestreute Licht ist beispielsweise rot-verschoben oder blau-verschoben relativ zu dem geführten Modus des Lichtleiters.In addition, the resonant light conducted in the
Ein typisches Vorgehen zur optischen Anregung und Detektion, wie es im Rahmen eines Systems gemäß
- Licht wird über ein Kopplungsmodul in die Wellenleitermode geschickt oder eingeleitet. Ein Anteil des Einkopplungslichts kann reflektiert werden, ein anderer Anteil des Lichts kann durch die Mode transmittiert werden. Das transmittierte Licht kann in einem zweiten Kopplungsbereich wieder gestreut werden.
- Light is launched or launched into the waveguide mode via a coupling module. A proportion of the in-coupling light can be reflected, another proportion of the light can be transmitted through the mode. The transmitted light can be scattered again in a second coupling area.
Beide Anteile des Lichts können über einen Photodetektor detektiert werden und beispielsweise als Feedbacksignal oder Regelparameter zur Intensitätsstabilisierung des im Wellenleiter geführten Lichtanteils genutzt werden. Zur einer derartigen Intensitätsstabilisierung kann das im Einkopplungsbereich reflektierte Licht und / oder das im Auskopplungsbereich transmittierte Licht der Wellenleitermode als Feedbacksignal Anwendung finden, um die Intensität des Lichts im Wellenleiter zu stabilisieren bzw. kontrolliert zu verändern. Hierfür kann ein erfindungsgemäßer Chip eine entsprechend konfigurierte Steuerung aufweisen.Both parts of the light can be detected via a photodetector and used, for example, as a feedback signal or control parameter for stabilizing the intensity of the light part guided in the waveguide. For such intensity stabilization, the light reflected in the coupling-in area and/or the light of the waveguide mode transmitted in the coupling-out area can be used as a feedback signal in order to stabilize or change the intensity of the light in the waveguide in a controlled manner. For this purpose, a chip according to the invention can have a correspondingly configured controller.
Licht kann über mehr als ein Einkopplungsmodul in den Wellenleiter eingekoppelt werden. Alternativ oder zusätzlich kann auch Licht mit einer unterschiedlichen Polarisation, Wellenlänge, Propagationsrichtung etc. gleichzeitig oder sequenziell eingekoppelt werden. Über die Kopplungsbereiche gestreutes Licht kann zudem zur Analyse des Probenvolumens herangezogen werden.Light can be coupled into the waveguide via more than one coupling module. Alternatively or additionally, light with a different polarization, wavelength, direction of propagation, etc. can also be coupled in simultaneously or sequentially. Light scattered via the coupling areas can also be used to analyze the sample volume.
Ein Partikel 10 (bspw. Ein Biomolekül) kann mit der geführten Mode über den evaneszenten Lichtanteil wechselwirken (aktiver Probenbereich). Das durch den Partikel gestreute Licht (Fluoreszenz und / oder direktes Streulicht) kann über ein oder zwei optische Systeme oder Detektoren 11 örtlich aufgelöst detektiert werden, welche sich vorzugsweise oberhalb bzw. unterhalb des optoelektronischen Chips befinden. Durch den Partikel 10 gestreutes Licht kann auch in die Wellenleitermode einkoppeln und über die Kopplungsmodule gestreut und somit detektiert werden.A particle 10 (e.g. a biomolecule) can interact with the guided mode via the evanescent light component (active sample area). The light scattered by the particle (fluorescence and/or direct scattered light) can be detected in a locally resolved manner via one or two optical systems or
Die Schutzschicht 12 hat einen niedrigeren Brechungsindex als der Wellenleiter 3, vorzugsweise liegt der Brechungsindex der Schutzschicht im Bereich von 1.3 bis 1.5 im sichtbaren Bereich.The
Die adiabatische Überführung 13 vom Schutzbereich bzw. einem von dem aktiven Bereich 14 abgewandten oder beabstandeten Bereich der Schutzschicht 12 hin zu dem aktiven Bereich 14 ermöglicht ein Modenübergang ohne eine Erzeugung von Streulicht und / oder einen Verlust von Lichtleistung unabhängig von einem Brechungsindex des Probenvolumens.The
Weiterhin verhindert die Schutzschicht 12 das Auftreten von Verschmutzungen im Einkopplungsbereich und Streulicht durch einen etwaigen optionalen Behälter oder Kanal zur Aufnahme einer Probe auf oder in dem opto-elektronischen Chip. Bei der in
Das Heizelement 4 kann auf einer dem aktiven Bereich 14 entgegengesetzten Seite des Chips 1 angeordnet sein. Alternativ oder zusätzlich kann ein Heizelement 4 zwischen der Trennschicht 5 und der Trägerschicht 2 vorhanden sein. Bei einem Chip können auch mehrere Heizbereiche vorgesehen sein.The
Der Temperatursensor oder zumindest dessen Sensor-Schicht 7 kann zwischen wischen der Trennschicht 5 und der Trägerschicht 2 angeordnet sein. Grundsätzlich kann der Sensor oder zumindest dessen Sensor-Schicht 7 auch an einer anderen Stelle des Chips 1 angeordnet sein, hier ist jedoch grundsätzlich darauf zu achten, dass sich der Temperatursensor und / oder ein Bestandteil davon nicht im evaneszenten Feld des Wellenleiters 3 befindet.The temperature sensor or at least its
Der Temperatursensor bzw. die Sensor-Schicht 7, die Trennschicht 5 und die Schutzschicht 12 sind optional. Typische Schichtdicken der im Rahmen eines erfindungsgemäßen opto-elektronischen Chips zum Einsatz kommenden Schichten sind nachstehend wiedergegeben: Schutzschicht 12 (optional): 100 - 1000 nm, vorzugsweise 300-800nm, Wellenleiterschicht 3: 50- 1000 nm, vorzugsweise 75 - 250nm, Trennschicht 5 (optional): 100 - 1000 nm, vorzugsweise 100- 800nm, Trägerschicht 2: 150 - 1000 µm, vorzugsweise 170 - 500 µm, Heizelement 4: 5-100nm, vorzugsweise 10 - 50 nm. Der in
Die Kopplungsbereiche 15 und der Wellenleiter 3 sind vorzugsweise von der Schutzschicht 12 überdeckt und nur in dem aktiven Bereich 14 ist die Wellenleiterschicht 3 exponiert und kann direkt mit dem Probenvolumen in Kontakt treten. Die Wellenleiterschicht 3 kann teilweise oder vollständig chemisch funktionalisiert sein. Der aktive Bereich 14 hat vorzugsweise eine Fläche von 0.01 mm2 - 25 mm2 und die Gesamtfläche des optoelektronischen Chips 1 beträgt vorzugsweise 25 mm2- 2000 mm2.The
Die vorliegende Erfindung bietet signifikante technische Vorteile, insbesondere die nachstehenden Vorteile:
- Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Betrachtung eines großen optischen Beobachtungsfelds. Insbesondere durch die Trennung von Anregungs- und Detektionspfad wird es technisch möglich, einen größeren Probenbereich bzw. aktiven Bereich optisch anzuregen. Konventionelle TIR-Systeme beleuchten Probenbereiche von typischerweise wenigen 10-3 mm2, wohingegen die vorliegende Erfindung die optische Anregung von Flächen bis in den Bereich von einigen mm2 ermöglicht. Dies eröffnet neue Möglichkeiten, hochparalellisiert eine große Anzahl von Biomolekülen zu detektieren. Darüber hinaus ermöglicht es die vorliegende Erfindung, komplexere biologische Systeme wie Zellen bzw. Zellhaufen optisch anzuregen und zu beobachten.
- The present invention enables viewing of a large optical field of view. In particular, by separating the excitation and detection paths, it is technically possible to optically excite a larger sample area or active area. Conventional TIR systems illuminate sample areas of typically a few 10 -3 mm 2 , whereas the present invention enables the optical excitation of surfaces in the range of a few mm 2 . This opens up new possibilities to detect a large number of biomolecules in a highly parallelized manner. In addition, the present invention makes it possible to optically stimulate and observe more complex biological systems such as cells or cell clusters.
Darüber hinaus bietet ein erfindungsgemäßer optoelektronischer Chip im Vergleich zu konventionellen TIR-Systemen eine homogene Ausleuchtung des Probenbereichs bzw. aktiven Bereichs.In addition, an optoelectronic chip according to the invention offers homogeneous illumination of the sample area or active area in comparison to conventional TIR systems.
Auch das Signal-zu-Hintergrundverhältnis ist mit einem erfindungsgemäßen optoelektronischen Chip verbessert. Ein derartiger optoelektronischer Chip bietet im Vergleich zu konventionellen TIR-Systemen einen stark verminderten Streulichthintergrund, da das anregende Lichtfeld nicht durch die Detektionsoptik geleitet wird.The signal-to-background ratio is also improved with an optoelectronic chip according to the invention. In comparison to conventional TIR systems, such an optoelectronic chip offers a greatly reduced scattered light background, since the exciting light field is not guided through the detection optics.
Weiterhin bietet die vorliegende Erfindung den Vorteil, dass durch die geschickte Wahl der Wellenleiterschichtparameter und der Wellenlänge des Lichts die Eindringtiefe des evaneszenten Feldes in das Probenvolumen über einen großen Bereich variiert werden kann. Diese Eindringtiefe kann von einigen wenigen 10 nm bis hin zu mehreren 100 nm variieren, je nach Schicht- und Probeneigenschaften und Wellenlänge des Lichts.Furthermore, the present invention offers the advantage that the depth of penetration of the evanescent field into the sample volume can be varied over a large range by skillfully selecting the waveguide layer parameters and the wavelength of the light. This penetration depth can vary from a few 10 nm to several 100 nm, depending on the layer and sample properties and the wavelength of the light.
Zudem ist durch die optische Anregung über die Wellenleitermode die Verwendung von Objektiven mit einer hohen numerischen Apertur nicht mehr erforderlich, da der nötige Einfallwinkel des Lichts durch die Wellenleitermode unterstützt wird. Auch die Verwendung von Immersionsmedium ist für das Erreichen der Bedingungen der totalen internen Reflexion nicht mehr nötig, was die Nutzerfreundlichkeit stark verbessert.In addition, due to the optical excitation via the waveguide mode, the use of lenses with a high numerical aperture is no longer necessary, since the required angle of incidence of the light is supported by the waveguide mode. Also, the use of immersion media is no longer necessary to achieve total internal reflection conditions, which greatly improves usability.
Weiterhin kann durch ein lokales Heizen des Probenvolumens mittels eines erfindungsgemäßen Chips die Temperatur der Probe sehr schnell eingestellt werden. Erfindungsgemäß sind Heizraten mit bis zu 100°C/s möglich. Da nur kleine Probenvolumina geheizt werden, ist die Wärmekapazität gering und bereits die Umgebung ermöglicht ein schnelles Abkühlen der Probe auf Umgebungstemperatur mit (Ab-)kühlraten von mehr als -20°C/s.
Herkömmliche Ansätze zur makroskopischen Temperaturregulierung ziehen diverse Nachteile mit sich, wie z.B. lange Equilibrierungszeiten, thermische Drifts, verschlechterte optische Abbildungseigenschaften etc., die durch die vorliegende Erfindung umgangen werden.Furthermore, the temperature of the sample can be set very quickly by locally heating the sample volume using a chip according to the invention. According to the invention, heating rates of up to 100° C./s are possible. Since only small sample volumes are heated, the heat capacity is low and the environment alone enables the sample to cool down quickly to ambient temperature with (cooling) cooling rates of more than -20°C/s.
Conventional approaches to macroscopic temperature regulation involve various disadvantages, such as long equilibration times, thermal drifts, deteriorated optical imaging properties, etc., which are circumvented by the present invention.
Darüber hinaus wird durch die Integration eines Dünnschichttemperatursensors in den opto-elektronischen Chip eine direkte Feedback-Regelung des Heizelements möglich. Auf diese Weise wird eine hochpräzise und dynamische Temperaturregulierung des Probenvolumens gewährleistet.In addition, the integration of a thin-film temperature sensor into the opto-electronic chip enables direct feedback control of the heating element. This ensures highly precise and dynamic temperature regulation of the sample volume.
Die hohe Sensitivtität des optoelektronischen Chips bezüglich optischer Anregung und thermische Veränderungen ermöglicht darüber hinaus die calorimetrische Detektion von Phasenübergängen.The high sensitivity of the optoelectronic chip with regard to optical excitation and thermal changes also enables the calorimetric detection of phase transitions.
Durch die Integration einer hochsensitiven Anregung, eines Heizelements und optional eines Temperatursensors in den opto-elektronischen Chip, kann das Gesamtsystem zudem in Größe und Komplexität stark reduziert werden.By integrating a highly sensitive excitation, a heating element and optionally a temperature sensor into the opto-electronic chip, the overall system can also be greatly reduced in size and complexity.
Da der opto-elektronische Chip über keine beweglichen Elemente verfügt, wird ein mechanischer Verschleiß bzw. eine Vibration des Gesamtsystems vermieden und die mechanische Stabilität des Systems optimiert.Since the opto-electronic chip does not have any moving elements, there is mechanical wear or vibration of the whole systems are avoided and the mechanical stability of the system is optimized.
Der Aufbau des opto-elektronischen Chips ist weiterhin grundsätzlich mit Mikrofluidikkanälen kompatibel. Insbesondere die Verwendung einer Schutzschicht mit adiabatischem Übergang zum aktiven Probenbereich gewährleistet die Funktionalität des Anregungssystems unabhängig von dem Brechungsindex des Probenvolumens, wenn dieser niedriger als der Modenindex des Wellenleiters ist, und / oder von einem potentiellen Probencontainer oder Kanal, welcher sich auf oder in dem optoelektronischen Chip befindet.The structure of the optoelectronic chip is still fundamentally compatible with microfluidic channels. In particular, the use of a protective layer with adiabatic transition to the active sample area ensures the functionality of the excitation system independent of the refractive index of the sample volume if it is lower than the mode index of the waveguide, and / or of a potential sample container or channel, which is on or in the optoelectronic chip is located.
Claims (15)
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2021
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