DE102020134247A1

DE102020134247A1 - Device and method for detecting biomarkers

Info

Publication number: DE102020134247A1
Application number: DE102020134247.0A
Authority: DE
Inventors: Michael Kempe
Original assignee: Carl Zeiss AG
Current assignee: Carl Zeiss AG
Priority date: 2020-12-18
Filing date: 2020-12-18
Publication date: 2022-06-23

Abstract

Es wird eine Vorrichtung (10) zum Nachweis von Biomarkern bereitgestellt. Die Vorrichtung (10) umfasst eine Messkammer (11) und eine Referenzkammer (12). Eine lichtleitende Faser (13) verläuft durch die Messkammer (11) und die Referenzkammer (12) und weist ein Mess-Faser-Bragg-Gitter(14) und ein Referenz-Faser-Bragg-Gitter (15) auf.A device (10) for detecting biomarkers is provided. The device (10) comprises a measuring chamber (11) and a reference chamber (12). A light-conducting fiber (13) runs through the measurement chamber (11) and the reference chamber (12) and has a measurement fiber Bragg grating (14) and a reference fiber Bragg grating (15).

Description

Die vorliegende Anmeldung betrifft Vorrichtungen und Verfahren zur Detektion von Biomarkern wie zum Beispiel Viren oder Antigenen.The present application relates to devices and methods for detecting biomarkers such as viruses or antigens.

Faser-Bragg-Gitter (FBG, im Englischen „fiber bragg grating“) werden als optische Sensoren eingesetzt, die sensitiv auf eine Änderung des Brechungsindex in der Faser oder ihrer Umgebung sind. Derartige Faser-Bragg-Gitter sind beispielsweise in der US 5 818 585 A beschrieben. Ein auf Faser-Bragg-Gittern basierender Sensor benutzt im Wesentlichen eine relativ breitbandige Lichtquelle wie beispielsweise eine Superlumineszenzdiode (SLD) oder eine Lichtquelle mit Wellenlängenscanning (tunable Laserdiode), deren Licht in eine Faser eingekoppelt ist, die mit einem Bragg-Gitter versehen ist. Ein Faser-Bragg-Gitter reflektiert dabei Licht von einer Wellenlänge λ gemäß der Bedingung $λ=2 n_{eff} Λ$

wobei A die Gitterperiode des Bragg-Gitters und neff die effektive Brechzahl, die die in der Faser geführte Lichtmode erfährt, ist. Bei der in der US 5 818 585 A beschriebenen Vorrichtung kann dies beispielsweise zum Nachweis von Temperaturänderungen oder Änderungen einer mechanischen Spannung verwendet werden. Die Gitterkonstante A und der Wellenlängenbereich der Beleuchtung sind dabei aufeinander abgestimmt, so dass der Wellenlängenbereich der Lichtquelle die reflektierten Wellenlängen im Messbereich abdeckt.Fiber Bragg gratings (FBG) are used as optical sensors that are sensitive to a change in the refractive index in the fiber or its surroundings. Such fiber Bragg gratings are for example in U.S. 5,818,585 A described. A sensor based on fiber Bragg gratings essentially uses a relatively broadband light source such as a superluminescent diode (SLD) or a wavelength scanning light source (tunable laser diode), the light of which is coupled into a fiber equipped with a Bragg grating. A fiber Bragg grating reflects light of a wavelength λ according to the condition

λ=2 n_{eff} Λ

where A is the grating period of the Bragg grating and neff is the effective refractive index experienced by the light mode guided in the fiber. At the in the U.S. 5,818,585 A The device described can be used, for example, to detect changes in temperature or changes in mechanical stress. The grating constant A and the wavelength range of the illumination are matched to one another, so that the wavelength range of the light source covers the reflected wavelengths in the measuring range.

Bekmurzayeva, Aliya, et al. „Etched fiber Bragg grating biosensor functionalized with aptamers for detection of thrombin.“ Sensors 18.12 (2018): 4298 beschreibt die Verwendung derartiger Faser-Bragg-Gitter für den spezifischen Nachweis von Biomarkern. Hierfür wird eine verwendete lichtleitende Faser bis auf den Kern abgeätzt und so beschichtet, dass die nachzuweisenden Biomarker spezifisch an diese Beschichtung binden. Durch die Bindung wird dann die effektive Brechzahl neff geändert, was nach der obigen Formel zu einer Verschiebung der Wellenlänge führt, welche detektiert werden kann.Bekmurzayeva, Aliya, et al. "Etched fiber Bragg grating biosensor functionalized with aptamers for detection of thrombin." Sensors 18.12 (2018): 4298 describes the use of such fiber Bragg gratings for the specific detection of biomarkers. For this purpose, a used light-conducting fiber is etched down to the core and coated in such a way that the biomarkers to be detected bind specifically to this coating. The binding then changes the effective refractive index neff, which, according to the above formula, leads to a shift in the wavelength that can be detected.

Allerdings hängt die effektive Brechzahl nicht nur von der Bindung von Biomarkern an die Beschichtung ab, sondern auch von der Temperatur und gegebenenfalls anderen Umwelteinflüssen. Für eine zuverlässige und bezüglich des Nachweises des Biomarkers quantitative Messung ist daher eine Kalibrierung erforderlich.However, the effective refractive index depends not only on the binding of biomarkers to the coating, but also on the temperature and possibly other environmental influences. A calibration is therefore required for a reliable and, with regard to the detection of the biomarker, quantitative measurement.

Die US 5 818 585 A behandelt eine Kalibrierung, die allerdings vergleichsweise komplex ist und eine Datenverarbeitung auf Basis von als Referenz gespeicherten Wellenlängendaten benötigt. Für einen Einsatz zum Nachweis von Biomarken mit auf Faser-Bragg-Gittern basierenden Sonden, der beispielsweise als kostengünstiges Verbrauchsmittel bereitgestellt wird, wird eine kostengünstige und robuste Kalibrierung benötigt.the U.S. 5,818,585 A deals with a calibration, which is, however, comparatively complex and requires data processing on the basis of wavelength data stored as a reference. A low-cost and robust calibration is required for use in detecting biomarks with fiber Bragg grating-based probes, which is provided, for example, as a low-cost consumable.

Es ist daher eine Aufgabe, entsprechende Vorrichtungen und Verfahren bereitzustellen.It is therefore an object to provide corresponding devices and methods.

Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Vorrichtung gemäß Anspruch 1 sowie ein Verfahren gemäß Anspruch 13. Die Unteransprüche definieren weitere Ausführungsformen sowie ein System mit einer derartigen Vorrichtung.This object is achieved by a device according to claim 1 and a method according to claim 13. The subclaims define further embodiments and a system with such a device.

Gemäß einem Ausführungsbeispiel wird eine Vorrichtung zum Nachweis von Biomarkern, bereitgestellt, aufweisend:

eine Messkammer,
eine Referenzkammer
eine lichtleitende Faser, die durch die Messkammer und die Referenzkammer verläuft, wobei die lichtleitende Faser ein Mess-Faser-Bragg-Gitter in der Messkammer und ein Referenz-Faser-Bragg-Gitter in der Referenzkammer aufweist,

wobei zumindest bei dem Mess-Faser-Bragg-Gitter eine Oberfläche der Faser zum spezifischen Binden an den nachzuweisenden Biomarker eingerichtet ist.According to one embodiment, a device for detecting biomarkers is provided, comprising:

a measuring chamber,
a reference chamber
a light-guiding fiber running through the measurement chamber and the reference chamber, the light-guiding fiber having a measurement fiber Bragg grating in the measurement chamber and a reference fiber Bragg grating in the reference chamber,

wherein at least in the case of the measurement fiber Bragg grating, a surface of the fiber is set up for specific binding to the biomarker to be detected.

Durch die Verwendung einer Messkammer und einer Referenzkammer mit jeweils zugeordneten Faser-Bragg-Gittern in der Faser kann auf einfache Weise eine Kalibrierung während oder unmittelbar vor der Messung erreicht werden.By using a measurement chamber and a reference chamber, each with associated fiber Bragg gratings in the fiber, calibration can be achieved in a simple manner during or immediately before the measurement.

Die Oberfläche der Faser bei dem Referenz-Faser-Bragg-Gitter kann ebenfalls zum spezifischen Binden an den Biomarker eingerichtet sein. Dies kann ein verbessertes gleiches Verhalten des Mess-Faser-Bragg-Gitters und des Referenz-Faser-Bragg-Gitters bewirken.The surface of the fiber at the reference fiber Bragg grating can also be configured for specific binding to the biomarker. This can bring about improved matching of the measurement fiber Bragg grating and the reference fiber Bragg grating.

Bei einer Variante weisen das Referenz-Faser-Bragg-Gitter und das Mess-Faser-Bragg-Gitter gleiche Gitterperioden auf. Auf diese Weise ist bei manchen Implementierungen keine zusätzliche Referenzmessung nötig.In one variant, the reference fiber Bragg grating and the measurement fiber Bragg grating have the same grating periods. In this way, no additional reference measurement is necessary in some implementations.

Bei einer anderen Variante weisen das Referenz-Faser-Bragg-Gitter und das Mess-Faser-Bragg-Gitter verschiedene Gitterperioden auf, die sich um nicht mehr als 1 nm unterscheiden. Bei einer derartigen Implementierung kann eine Unterbrechung der Faser erkannt werden.In another variant, the reference fiber Bragg grating and the measurement fiber Bragg grating have different grating periods that differ by no more than 1 nm. With such an implementation, a break in the fiber can be detected.

Die Vorrichtung kann weiter eine Pufferlösung in der Messkammer und in der Referenzkammer umfassen, wobei ein Volumen der Pufferlösung in der Messkammer näherungsweise gleich einem Volumen der Pufferlösung in der Referenzkammer sein kann. Wenn die Volumina näherungsweise gleich groß sind, beispielsweise mit einem Unterschied von maximal ± 20 %, insbesondere ± 10 % oder ±5 %, ist das Verhalten bezüglich beispielsweise Temperaturänderungen und anderen Umwelteinflüssen für beide Volumina näherungsweise gleich und wirkt sich somit sowohl auf das Mess-Faser-Bragg-Gitter als auch auf das Referenz-Faser-Bragg-Gitter in gleicher Weise aus.The device can further comprise a buffer solution in the measuring chamber and in the reference chamber, whereby a volume of the buffer solution in the measuring chamber can be approximately equal to a volume of the buffer solution in the reference chamber. If the volumes are approximately the same size, for example with a maximum difference of ±20%, in particular ±10% or ±5%, the behavior with regard to, for example, temperature changes and other environmental influences is approximately the same for both volumes and thus affects both the measurement Fiber Bragg grating and the reference fiber Bragg grating in the same way.

Die Messkammer kann an die Referenzkammer angrenzen. Dies kann ein gleiches oder ähnlicher Temperaturverhalten der Kammern sicherstellen.The measuring chamber can adjoin the reference chamber. This can ensure the same or similar temperature behavior of the chambers.

Eine Trennwand zwischen der Messkammer und der Referenzkammer kann eine Trichterform zum Einbringen einer Probe in die Messkammer aufweisen. Auf diese Weise kann eine Probenflüssigkeit einfach der Messkammer zugeführt werden.A partition wall between the measuring chamber and the reference chamber can have a funnel shape for introducing a sample into the measuring chamber. In this way, a sample liquid can easily be supplied to the measuring chamber.

Die Vorrichtung kann weiter einen Kopplungsteil, in den sich die lichtleitende Faser erstreckt und welcher zum Koppeln an eine Analysevorrichtung eingerichtet ist, aufweisen. Durch die Kopplungseinrichtung kann die Vorrichtung an ein Analysegerät gekoppelt werden, um die eigentliche Messung durchzuführen. Die Vorrichtung selber muss also nicht das eigentliche Analysegerät mit Lichtquelle, Spektrometer und Auswertelektronik enthalten, sondern kann als Verbrauchsmittel konzipiert sein, das dann an ein jeweiliges Analysegerät gekoppelt wird.The device may further comprise a coupling part into which the optical fiber extends and which is arranged for coupling to an analysis device. The device can be coupled to an analysis device by the coupling device in order to carry out the actual measurement. The device itself does not have to contain the actual analysis device with light source, spectrometer and evaluation electronics, but can be designed as a consumable that is then coupled to a respective analysis device.

Das Kopplungsteil kann ein Ausrichtungselement zum Ausrichten mit der Analysevorrichtung aufweisen. Dies kann die Kopplung vereinfachen.The coupling part can have an alignment element for alignment with the analysis device. This can simplify pairing.

Die Faser kann ein zusätzliches Faser-Bragg-Gitter aufweisen, dessen Gitterperiode sich von einer Gitterperiode des Mess-Faser-Bragg-Gitters und einer Gitterperiode des Referenz-Faser-Bragg-Gitters unterscheidet und welches derart angeordnet ist, dass das Mess-Faser-Bragg-Gitter und das Referenz-Faser-Bragg-Gitter zwischen dem zusätzlichen Faser-Bragg-Gitter (51) und einer Öffnung der lichtleitenden Faser zum Einkoppeln und Auskoppeln von Licht liegt. Durch das Bereitstellen des zusätzlichen Faser-Bragg-Gitters kann eine Unterbrechungsfreiheit der Faser geprüft werden.The fiber can have an additional fiber Bragg grating whose grating period differs from a grating period of the measurement fiber Bragg grating and a grating period of the reference fiber Bragg grating and which is arranged such that the measurement fiber Bragg grating and the reference fiber Bragg grating between the additional fiber Bragg grating (51) and an opening of the light-conducting fiber for coupling and decoupling of light is located. By providing the additional fiber Bragg grating, it is possible to test whether the fiber is uninterrupted.

Zusätzlich wird ein System mit einer Analysevorrichtung und einer Vorrichtung wie oben beschrieben bereitgestellt.In addition, a system is provided with an analysis device and a device as described above.

Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel wird ein Verfahren zum Nachweis von Biomarkern mit einer solchen Vorrichtung bereitgestellt, umfassend:

Zuführen einer Probe in die Messkammer der Vorrichtung,
Einkoppeln von Licht in die lichtleitende Faser der Vorrichtung, und
Bestimmen, ob der Biomarker in der Probe vorhanden war, auf Basis von aus der Faser durch das Mess-Faser-Bragg-Gitter und/oder das Referenz-Faser-Bragg-Gitter reflektiertem Licht.

According to a further embodiment, a method for detecting biomarkers with such a device is provided, comprising:

feeding a sample into the measuring chamber of the device,
coupling light into the optical fiber of the device, and
Determining whether the biomarker was present in the sample based on light reflected from the fiber by the measurement fiber Bragg grating and/or the reference fiber Bragg grating.

Für das Verfahren gelten die obigen Erläuterungen zu den Vorrichtungen entsprechend.The above explanations for the devices apply accordingly to the method.

Zur weiteren Erläuterung werden nachfolgend verschiedene Ausführungsbeispiele unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:

1 eine Querschnittsansicht einer Vorrichtung gemäß einem Ausführungsbeispiel,
2 ein Flussdiagram zur Veranschaulichung eines Verfahrens gemäß einem Ausführungsbeispiel,
3 eine Querschnittsansicht einer Vorrichtung gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel,
4 eine Darstellung eines Systems gemäß einem Ausführungsbeispiel mit der Vorrichtung der 3 und
5 eine Querschnittsansicht einer Vorrichtung gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel.

For further explanation, various exemplary embodiments are explained in more detail below with reference to the accompanying drawings. Show it:

1 a cross-sectional view of a device according to an embodiment,
2 a flowchart to illustrate a method according to an embodiment,
3 a cross-sectional view of a device according to a further embodiment,
4 a representation of a system according to an embodiment with the device of FIG 3 and
5 a cross-sectional view of a device according to a further embodiment.

Im Folgenden werden verschiedene Ausführungsbeispiele detailliert erläutert. Diese dienen lediglich der Veranschaulichung und sind nicht als einschränkend auszulegen.Various exemplary embodiments are explained in detail below. These are for illustrative purposes only and are not to be construed as limiting.

Die hier dargestellten Ausführungsbeispiele dienen zum Nachweis von Biomarkern mittels Faser-Bragg-Gittern (FBG). Die Grundprinzipien eines derartigen Nachweises sind beispielsweise in der in der Beschreibungseinleitung erwähnten Veröffentlichung von Bekmurzayeva, Aliya, et al. beschrieben und werden nicht nochmals detailliert erläutert. In anderen Worten werden im Nachfolgenden die Besonderheiten verschiedener Ausführungsbeispiele beschrieben. Andere Merkmale und Details können wie bei herkömmlichen Verfahren und Vorrichtungen implementiert sein und werden daher nicht detailliert erläutert.The exemplary embodiments presented here serve to detect biomarkers using fiber Bragg gratings (FBG). The basic principles of such a detection are described, for example, in the publication by Bekmurzayeva, Aliya, et al. described and will not be explained again in detail. In other words, the special features of various exemplary embodiments are described below. Other features and details can be implemented as in conventional methods and devices and are therefore not explained in detail.

Merkmale (Komponenten, Teile, Verfahrensschritte und dergleichen) verschiedener Ausführungsbeispiele können miteinander kombiniert werden, sofern nichts anderes angegeben ist. Variationen und Abwandlungen, die für eines der Ausführungsbeispiele beschrieben werden, sind auch auf andere Ausführungsbeispiele anwendbar und werden daher nicht wiederholt erläutert.Features (components, parts, method steps and the like) of different exemplary embodiments can be combined with one another unless otherwise stated. Variations and modifications that are described for one of the exemplary embodiments can also be applied to other exemplary embodiments and are therefore not explained repeatedly.

Gleiche oder einander entsprechende Elemente in verschiedenen Figuren tragen die gleichen Bezugszeichen.Identical or corresponding elements in different figures bear the same reference symbols.

1 zeigt eine schematische Querschnittsansicht einer Vorrichtung 10 gemäß einem Ausführungsbeispiel. 1 12 shows a schematic cross-sectional view of a device 10 according to an embodiment.

Die Vorrichtung 10 weist eine erste Kammer 11, im Folgenden als Messkammer 11, und eine zweite Kammer 12, im Folgenden als Referenzkammer 12 bezeichnet, auf. Die Messkammer 11 und die Referenzkammer 12 werden im Betrieb jeweils mit einer Pufferflüssigkeit gefüllt, wobei ein Volumen V1 der Pufferflüssigkeit in der Messkammer 11 näherungsweise mit einem Volumen V2 der Pufferflüssigkeit in der Referenzkammer 12 übereinstimmt. „Näherungsweise übereinstimmt“ bedeutet dabei, dass V1 und V2 im Bereich von ± 20 %, beispielsweise ± 10 %, insbesondere ± 5 % gleich sind.The device 10 has a first chamber 11, referred to below as measuring chamber 11, and a second chamber 12, referred to below as reference chamber 12. During operation, the measuring chamber 11 and the reference chamber 12 are each filled with a buffer liquid, with a volume V1 of the buffer liquid in the measuring chamber 11 approximately corresponding to a volume V2 of the buffer liquid in the reference chamber 12 . “Approximately match” means that V1 and V2 are the same in the range of ±20%, for example ±10%, in particular ±5%.

Die Messkammer 11 und die Referenzkammer 12 grenzen aneinander an, wobei zwischen der Messkammer 11 und der Referenzkammer 12 durch eine bauliche Trennung kein Flüssigkeitsaustausch beispielsweise der Pufferflüssigkeiten stattfinden kann.The measuring chamber 11 and the reference chamber 12 adjoin one another, with no liquid exchange, for example of the buffer liquids, being able to take place between the measuring chamber 11 and the reference chamber 12 due to a structural separation.

Die Vorrichtung 10 umfasst weiter eine Faser 13, die sich von einem Ende 16 durch die Messkammer 11 in die Referenzkammer 12 erstreckt. Zu bemerken ist, dass bei anderen Ausführungsbeispielen die Anordnung von Messkammer und Referenzkammer auch vertauscht sein kann.The device 10 further comprises a fiber 13 which extends from one end 16 through the measurement chamber 11 into the reference chamber 12 . It should be noted that in other exemplary embodiments the arrangement of the measuring chamber and reference chamber can also be interchanged.

Die Faser weist innerhalb der Messkammer 11 ein erstes Faser-Bragg-Gitter (FBG), hier als Mess-Faser-Bragg-Gitter14 bezeichnet, und innerhalb der Referenzkammer 12 ein zweites Faser-Bragg-Gitter, hier als Referenz-Faser-Bragg-Gitter 15 bezeichnet, auf. Das Mess-Faser-Bragg-Gitter 14 und als Referenz-Faser-Bragg-Gitter 15 weisen bevorzugt die gleiche Bearbeitung und Beschichtung der Oberfläche der Faser 13 auf. Die Beschichtung ist dabei sensitiv auf den nachzuweisenden Biomarker. Bei Begriffen wie „die gleiche Beschichtung“ und dergleichen ist zu verstehen, dass dies im Rahmen von Herstellungstoleranzen gilt, das heißt dass aufgrund von Herstellungstoleranzen geringfügige Unterschiede auftreten können.The fiber has a first fiber Bragg grating (FBG) inside the measuring chamber 11, referred to here as a measuring fiber Bragg grating 14, and a second fiber Bragg grating inside the reference chamber 12, referred to here as a reference fiber Bragg grating. Grid 15 referred to. The measuring fiber Bragg grating 14 and the reference fiber Bragg grating 15 preferably have the same processing and coating of the surface of the fiber 13 . The coating is sensitive to the biomarker to be detected. Terms such as “the same coating” and the like should be understood to be within manufacturing tolerances, meaning that slight differences may occur due to manufacturing tolerances.

Bei einem Ausführungsbeispiel sind die Gitterperioden A des Mess-Faser-Bragg-Gitter 14 und des Referenz-Faser-Bragg-Gitter 15 identisch. Auch für „identisch“ gilt die obige Bemerkung, dass unter „identisch“ „identisch im Rahmen der jeweiligen Fertigungstoleranzen“ zu verstehen ist.In one embodiment, the grating periods A of the measurement fiber Bragg grating 14 and the reference fiber Bragg grating 15 are identical. The above comment also applies to "identical" that "identical" means "identical within the scope of the respective manufacturing tolerances".

Bei anderen Ausführungsbeispielen sind die Gitterperioden zwischen Mess-Faser-Bragg-Gitter 14 und Referenz-Faser-Bragg-Gitter 15 geringfügig unterschiedlich, beispielsweise mit einem Unterschied <1 nm oder <0,5 nm. Eine untere Grenze für den Unterschied kann hier die spektrale Auflösung einer verwendeten Analysevorrichtung sein, d.h. der Unterschied ist mindestens so groß, dass er von der Analysevorrichtung aufgelöst werden kann. Beispielsweise kann der Unterschied der Gitterperioden größer als 1 pm = 0,001 nm sein.In other exemplary embodiments, the grating periods between the measuring fiber Bragg grating 14 and the reference fiber Bragg grating 15 are slightly different, for example with a difference of <1 nm or <0.5 nm spectral resolution of an analysis device used, i.e. the difference is at least large enough to be resolved by the analysis device. For example, the difference in grating periods can be greater than 1 pm=0.001 nm.

Der Betrieb der Vorrichtung 10 der 1 wird nunmehr anhand der 2 erläutert. Die 2 ist ein Flussdiagram zur Veranschaulichung eines Verfahrens zum Nachweis von Biomarkern, welches mit der Vorrichtung 10 der 2 oder den nachfolgend unter Bezugnahme auf die 3 bis 5 beschriebenen Vorrichtungen und Systemen, die Abwandlungen der Vorrichtung 10 darstellen, durchgeführt werden kann. Neben den expliziten dargestellten Vorrichtungen ist das Verfahren der 2 auch auf andere Vorrichtungen, die über eine Messkammer und eine Referenzkammer mit darin angeordneten Faser-Bragg-Gittern einer Faser aufweisen, anwendbar. Beispielsweise kann statt der dargestellten Faser, in der die FBGs 14 und 15 hintereinander angeordnet sind, auch eine verzweigte Faser, die sich in die Kammern 11, 12 mittels eines Faserstrahlteilers verzweigt, verwendet werden. Auch eine solche Anordnung ist als eine Faser mit Mess-Faser-Bragg-Gitter und Referenz-Faser-Bragg-Gitter im Sinne der vorliegenden Anmeldung zu verstehen. Die Messung inklusive der beschriebenen Kalibrierung beruht dabei darauf, dass die Messkammer und die Referenzkammer sowie darin befindliche Pufferflüssigkeiten im Wesentlichen den gleichen Umgebungsbedingungen wie Temperatur ausgesetzt sind. Falls wie oben beschrieben Pufferflüssigkeiten mit näherungsweise gleichen Volumina V1 und V2 bereitgestellt werden, stellt dies auch sicher, dass die Pufferflüssigkeiten auf Temperaturänderungen der Umgebung im Wesentlichen gleich reagieren.The operation of the device 10 of 1 is now based on the 2 explained. the 2 FIG. 14 is a flow chart illustrating a method for detecting biomarkers that can be implemented with the device 10 of FIG 2 or below with reference to the 3 until 5 described devices and systems, which represent modifications of the device 10, can be performed. In addition to the explicit devices shown, the method of 2 also applicable to other devices that have a measurement chamber and a reference chamber with fiber Bragg gratings of a fiber arranged therein. For example, instead of the fiber shown, in which the FBGs 14 and 15 are arranged one behind the other, a branched fiber which branches into the chambers 11, 12 by means of a fiber beam splitter can also be used. Such an arrangement is also to be understood as a fiber with a measuring fiber Bragg grating and a reference fiber Bragg grating within the meaning of the present application. The measurement, including the calibration described, is based on the fact that the measuring chamber and the reference chamber as well as the buffer liquids located therein are essentially exposed to the same environmental conditions such as temperature. If, as described above, buffer liquids are provided with approximately equal volumes V1 and V2, this also ensures that the buffer liquids react to temperature changes in the environment in essentially the same way.

In Schritt 20 wird eine Probe in die Messkammer hinzugefügt. Beispielsweise wird eine Probenflüssigkeit oder andere Probe, die auf das Vorhandensein von bestimmten Biomarkern untersucht werden soll, der Pufferlösung in der Messkammer hinzugefügt. Dabei ist es für die Genauigkeit der Kalibration vorteilhaft, wenn die Probenflüssigkeit ein Volumen hat, das kleiner, bevorzugt deutlich kleiner als das Volumen der Pufferlösung in der Messkammer ist, z.B. nicht mehr als 10% des Volumens der Pufferlösung.In step 20, a sample is added to the measurement chamber. For example, a sample liquid or other sample that is to be examined for the presence of specific biomarkers is added to the buffer solution in the measurement chamber. It is advantageous for the accuracy of the calibration if the sample liquid has a volume that is smaller, preferably significantly smaller Ner than the volume of the buffer solution in the measuring chamber, eg not more than 10% of the volume of the buffer solution.

Dann wird über das Ende 16 Licht in die Faser 13 eingekoppelt, beispielsweise Licht mit Wellenlängen in einem kontinuierlichen Spektrum von 1500 nm bis 1600 nm. Dann werden die vom Mess-Faser-Bragg-Gitter 14 und Referenz-Faser-Bragg-Gitter 15 reflektierten Signale ausgewertet. In manchen Fällen kann die Messung in Schritt 21 auch einmal als Referenzmessung vor dem Hinzufügen der Probe bei Schritt 20 durchgeführt werden.Then light is coupled into the fiber 13 via the end 16, for example light with wavelengths in a continuous spectrum from 1500 nm to 1600 nm signals evaluated. In some cases, the measurement in step 21 can also be performed once as a reference measurement before adding the sample in step 20.

Die Auswertung in Schritt 21 wird nun für zwei Fälle noch näher erläutert.The evaluation in step 21 will now be explained in more detail for two cases.

In einem Fall (A) sind die Gitterperioden A des Mess-Faser-Bragg-Gitter 14 und des Referenz-FGB 15 identisch. Da die Umgebungsbedingungen für das Mess-Faser-Bragg-Gitter 14 und das Referenz-Faser-Bragg-Gitter 15 gleich sind (gleiche Volumina V1, V2, gleiche Temperatur, gleiche Beschichtung etc.), bedeutet dies, dass das Mess-Faser-Bragg-Gitter 14 und das Referenz-Faser-Bragg-Gitter 15 in Abwesenheit einer Probe bei der gleichen Wellenlänge reflektieren. Bei der Auswertung des reflektierten Lichts erscheint also im Wellenlängenspektrum ein einzelner Peak. Dies bleibt auch bei sich ändernden Umgebungsbedingungen so, da diese sich sowohl auf das Mess-Faser-Bragg-Gitter 14 als auch auf das Referenz-Faser-Bragg-Gitter 15 auswirken.In a case (A), the grating periods A of the measurement fiber Bragg grating 14 and the reference FGB 15 are identical. Since the environmental conditions for the measurement fiber Bragg grating 14 and the reference fiber Bragg grating 15 are the same (same volumes V1, V2, same temperature, same coating, etc.), this means that the measurement fiber Bragg grating 14 and the reference fiber Bragg grating 15 reflect at the same wavelength in the absence of a sample. When evaluating the reflected light, a single peak appears in the wavelength spectrum. This remains the case even with changing environmental conditions, since these affect both the measurement fiber Bragg grating 14 and the reference fiber Bragg grating 15 .

Enthält die in Schritt 20 zugefügte Probe nun die nachzuweisenden Biomarker, binden diese an die Beschichtung bei dem Mess-Faser-Bragg-Gitter 14, was die effektive Brechzahl neff verändert und somit die reflektierte Wellenlänge verändert. Da die Bindung bis Einstellung eines Gleichgewichts eine gewisse Zeit in Anspruch nimmt, kann die Messung entweder kontinuierlich bis zum Erreichen dieses Gleichgewichts durchgeführt werden oder die Messung wird nach einer vorher bestimmten Zeit, die für das Erreichen des Gleichgewichts sicher ausreicht, durchgeführt. Da die Probe nur in die Messkammer 11 hinzugefügt wird, betrifft diese Wellenlängenänderungen nicht das Referenz-Faser-Bragg-Gitter 15. Dies hat zur Folge, dass nunmehr im detektierten Spektrum des reflektierten Lichts zwei Peaks erscheinen, einer entsprechend der Reflexionswellenlänge des Mess-Faser-Bragg-Gitter 14 und einer entsprechend der Reflexionswellenlänge des Referenz-Faser-Bragg-Gitter s15. Dabei wird davon ausgegangen, dass Änderungen durch die Probenflüssigkeit selbst (und nicht der darin gegebenenfalls enthaltenen Biomarkern) keine detektierbare Änderung der Wellenlänge hervorrufen, was zumindest dann der Fall ist, wenn die Menge der Probenflüssigkeit im Verhältnis zur Menge der Pufferlösung wie oben erläutert klein ist.If the sample added in step 20 now contains the biomarkers to be detected, these bind to the coating on the measuring fiber Bragg grating 14, which changes the effective refractive index neff and thus changes the reflected wavelength. Since binding takes a certain amount of time before an equilibrium is reached, the measurement can either be carried out continuously until this equilibrium is reached, or the measurement is carried out after a predetermined time which is certainly sufficient for the equilibrium to be reached. Since the sample is only added to the measuring chamber 11, these wavelength changes do not affect the reference fiber Bragg grating 15. As a result, two peaks now appear in the detected spectrum of the reflected light, one corresponding to the reflection wavelength of the measuring fiber -Bragg grating 14 and one corresponding to the reflection wavelength of the reference fiber Bragg grating s15. It is assumed that changes caused by the sample liquid itself (and not the biomarkers it may contain) do not cause a detectable change in wavelength, which is the case at least when the amount of sample liquid is small in relation to the amount of buffer solution, as explained above .

Dies bedeutet, dass das Auftreten eines zweiten Peaks einen Nachweis für den Biomarker darstellt. Dieser Nachweis ist robust gegenüber sonstigen Änderungen der Umgebung wie Temperaturschwankungen, da diese beide Faser-Bragg-Gitter 14, 15 betreffen.This means that the appearance of a second peak is evidence of the biomarker. This proof is robust to other changes in the environment, such as temperature fluctuations, since these affect both fiber Bragg gratings 14, 15.

Genauer gesagt kommt die Reflexion in dem Fall, wenn keine Biomarker vorliegen, im Wesentlichen von dem Mess-Faser-Bragg-Gitter 14, da dann das Mess-Faser-Bragg-Gitter 14 praktisch das gesamte Licht bei der entsprechenden Wellenlänge λ reflektiert und somit kaum Licht dieser Wellenlänge zu dem Referenz-Faser-Bragg-Gitter 15 gelangt. Verschiebt sich die von dem Mess-Faser-Bragg-Gitter 14 reflektierte Wellenlänge hingegen durch die Bindung des Biomarkers an die Oberfläche der Faser 13 bei dem Mess-Faser-Bragg-Gitter 14, gelangt nunmehr Licht der vorher reflektierten Wellenlänge zu dem Referenz-Faser-Bragg-Gitter 15 und wird dort reflektiert, was zum Auftreten zweier Peaks führt. In dem Fall (A) erfolgt also die Kalibrierung simultan mit der eigentlichen Messung.More precisely, in the case where no biomarkers are present, the reflection essentially comes from the measurement fiber Bragg grating 14, since then the measurement fiber Bragg grating 14 reflects practically all the light at the corresponding wavelength λ and hence hardly any light of this wavelength reaches the reference fiber Bragg grating 15. However, if the wavelength reflected by the measurement fiber Bragg grating 14 shifts due to the binding of the biomarker to the surface of the fiber 13 in the measurement fiber Bragg grating 14, light of the previously reflected wavelength now reaches the reference fiber -Bragg grating 15 and is reflected there, which leads to the appearance of two peaks. In case (A), the calibration is therefore carried out simultaneously with the actual measurement.

Im Fall (B) weisen, wie ebenfalls bereits oben erläutert, dass Mess-Faser-Bragg-Gitter 14 und das Referenz-Faser-Bragg-Gitter 15 geringfügig unterschiedliche Gitterkonstanten auf. Dies bewirkt, dass auch ohne die Zugabe einer Probe, die Biomarker enthält, eine Wellenlängendifferenz der reflektierten Wellenlängen vorliegt, das heißt in dem reflektierten Licht bei 21 zwei Peaks im Spektrum zu sehen sind. Der Abstand der beiden Peaks hängt gemäß der obigen Formel (1) sowohl von der Differenz der Perioden A als auch von der Differenz der effektiven Brechungsindizes ab. Die Differenz der effektiven Brechungsindizes hängt zum einen von dem Vorhandensein von Biomarkern, die an die Oberfläche der Faser bei den jeweiligen Faser-Bragg-Gittern binden, aber auch von der Temperatur ab. Die Wellenlängendifferenz Δλ der zwei Wellenlängenpeaks ohne Probe kann durch folgende Gleichung ausgedrückt werden: $Δ λ = 2 n_{e f f}^{(r)} (T, b) Λ_{r} - 2 n_{e f f}^{(n)} (T, b) Λ_{n} = 2 n_{e f f} (T, b) (Λ_{r} - Λ_{n})$

In case (B), as also explained above, the measurement fiber Bragg grating 14 and the reference fiber Bragg grating 15 have slightly different grating constants. The effect of this is that even without the addition of a sample containing biomarkers, there is a wavelength difference between the reflected wavelengths, ie two peaks in the spectrum can be seen in the reflected light at 21 . According to the above formula (1), the distance between the two peaks depends both on the difference in the periods A and on the difference in the effective refractive indices. The difference in the effective refractive indices depends on the presence of biomarkers that bind to the surface of the fiber at the respective fiber Bragg gratings, but also on the temperature. The wavelength difference Δλ of the two wavelength peaks with no sample can be expressed by the following equation:

Δ λ = 2 n_{e f f}^{(right)} (T, b) Λ_{right} - 2 n_{e f f}^{(n)} (T, b) Λ_{n} = 2 n_{e f f} (T, b) (Λ_{right} - Λ_{n})

In der oben genannten Formel ist b die Bindung des Biomarkers an das jeweilige Faser-Bragg-Gitter, der Index r bezeichnet das Referenz-Faser-Bragg-Gitter 15, der Index n bezeichnet das Referenz-Faser-Bragg-Gitter 14 und T bezeichnet die Temperatur. Bei der rechten Seite der Gleichung (2) wird davon ausgegangen, dass ohne Probe die effektiven Brechzahlen bei beiden FBGs gleich sind.In the above formula, b is the binding of the biomarker to the respective fiber Bragg grating, the index r designates the reference fiber Bragg grating 15, the index n designates the reference fiber Bragg grating 14 and T designates the temperature. The right-hand side of equation (2) assumes that without a sample, the effective refractive indices are the same for both FBGs.

Dabei wird wiederum davon ausgegangen, dass die Zugabe der Probe allein im Falle der Abwesenheit von Biomarkern keine detektierbare Wellenlängenverschiebung bewirkt.It is again assumed that the addition of the sample alone does not cause a detectable wavelength shift in the absence of biomarkers.

Falls sich Biomarker in der Probe befinden, unterscheiden sich n^(r) _eff und n^(r) _eff wegen der unterschiedlichen Bindung von Biomarkern. In diesem Fall ändert sich auch bei ansonsten gleichbleibenden Parametern, insbesondere gleichbleibender Temperatur, der Wellenlängenabstand Δλ.If there are biomarkers in the sample, n ^(r) _eff and n ^(r) _eff differ because of the different binding of biomarkers. In this case, the wavelength spacing Δλ also changes if the parameters otherwise remain the same, in particular if the temperature remains the same.

Um Temperatureffekte bei der Änderung von Δλ von Effekten, die von dem Vorhandensein von Biomarkern in der Probe herrühren, unterscheiden zu können, wird im Fall (B) vor Schritt 20 der 2 eine Referenzmessung durchgeführt. Dabei ergibt sich ein Referenz-Wellenlängenabstand Δλ_ref. Dann wird bei Schritt 20 die Probe hinzugefügt, und die Messung wird wiederholt. Da die Bindung bis Einstellung eines Gleichgewichts eine gewisse Zeit in Anspruch nimmt, kann die Messung entweder kontinuierlich bis zum Erreichen dieses Gleichgewichts durchgeführt werden oder die Messung wird nach einer vorher bestimmten Zeit, die für das Erreichen des Gleichgewichts sicher ausreicht, durchgeführt. Hieraus ergibt sich ein Wellenlängenabstand Δλ_mess. Wenn die Messungen nacheinander erfolgen, kann davon ausgegangen werden, dass die Temperatur und sonstige Umgebungsbedingungen für beide Messungen gleich sind. Wenn die beiden Wellenlängenabstände Δλ_mess und Δλ_ref gleich sind, bedeutet dies demnach, dass keine Biomarker in der Probe vorhanden waren. Sind sie unterschiedlich, kann von dem Vorhandensein von Biomarkern in der Probe ausgegangen werden. Auf diese Weise können also im Fall (B) ebenfalls Biomarker nachgewiesen werden.In order to be able to distinguish temperature effects in the change of Δλ from effects that result from the presence of biomarkers in the sample, in case (B) before step 20 the 2 a reference measurement was carried out. This results in a reference wavelength spacing Δλ _ref . Then, at step 20, the sample is added and the measurement is repeated. Since binding takes a certain amount of time before an equilibrium is reached, the measurement can either be carried out continuously until this equilibrium is reached, or the measurement is carried out after a predetermined time which is certainly sufficient for the equilibrium to be reached. This results in a wavelength spacing Δλ _mess . If the measurements are taken consecutively, it can be assumed that the temperature and other environmental conditions are the same for both measurements. If the two wavelength distances Δλ _mess and Δλ _ref are the same, this means that no biomarkers were present in the sample. If they differ, it can be assumed that biomarkers are present in the sample. In this way, biomarkers can also be detected in case (B).

Die Vorrichtung für den Fall (A) mit gleichen Gitterkonstanten A hat dabei den Vorteil, dass keine separate Referenzmessung benötigt wird. Eine Anordnung für den Fall (B) mit unterschiedlichen Gitterkonstanten Λ benötigt wie oben erläutert die zusätzliche Referenzmessung. Sie hat aber den Vorteil, dass eine Beschädigung der Vorrichtung 10, bei der die Faser zwischen der Messkammer 11 und der Referenzkammer 12 unterbrochen ist, festgestellt werden kann, da in diesem Fall nur ein einziger Wellenlängenpeak statt der erwarteten zwei Wellenlängenpeaks auftritt. Im Fall (A) würde bei einer derartigen Unterbrechung unabhängig davon, ob die Probe die nachzuweisenden Biomarker enthält, immer nur ein Peak auftreten. Im Fall (B) kann man diesen Fehler hingegen daran erkennen, dass nur ein Peak auftritt.The device for case (A) with the same lattice constants A has the advantage that no separate reference measurement is required. An arrangement for case (B) with different lattice constants Λ requires the additional reference measurement, as explained above. However, it has the advantage that damage to the device 10, in which the fiber between the measuring chamber 11 and the reference chamber 12 is interrupted, can be detected, since in this case only a single wavelength peak occurs instead of the expected two wavelength peaks. In case (A) such an interruption would always result in only one peak, regardless of whether the sample contains the biomarkers to be detected. In case (B), on the other hand, this error can be recognized by the fact that only one peak occurs.

Weitere Ausführungsbeispiele werden nunmehr unter Bezugnahme auf die 3 bis 5 erläutert. Diese Ausführungsbeispiele sind Abwandlungen des Ausführungsbeispiels der 1, und gleiche oder einander entsprechende Elemente tragen die gleichen Bezugszeichen und werden nicht nochmals erläutert.Further embodiments are now with reference to the 3 until 5 explained. These embodiments are modifications of the embodiment of FIG 1 , and identical or corresponding elements bear the same reference symbols and are not explained again.

Die 3 zeigt eine Vorrichtung 30 gemäß einem Ausführungsbeispiel. Dabei ist in der 3 eine Querschnittsansicht der Vorrichtung 30 dargestellt.the 3 12 shows a device 30 according to an embodiment. Here is in the 3 A cross-sectional view of the device 30 is shown.

Die Vorrichtung 30 weist ein Gehäuse 33 auf, in dem die bereits diskutierte Messkammer 11 und die Referenzkammer 12 bereitgestellt sind. Das Gehäuse 33 kann über einen gewissen Winkelbereich, beispielsweise 90° oder 180°, rotationssymmetrisch sein. Die Messkammer 11 und die Referenzkammer 12 werden durch eine trichterförmige Wand 36 getrennt. Die trichterförmige Wand 36 bildet einen Einführtrichter, um wie durch einen Pfeil 32 angedeutet eine Probe der Messkammer 11 zuzuführen. Auf diese Weise kann das Zuführen der Probe in die Messkammer 11 erleichtert werden.The device 30 has a housing 33 in which the already discussed measuring chamber 11 and the reference chamber 12 are provided. The housing 33 can be rotationally symmetrical over a certain angular range, for example 90° or 180°. The measurement chamber 11 and the reference chamber 12 are separated by a funnel-shaped wall 36 . The funnel-shaped wall 36 forms an introduction funnel in order to feed a sample into the measuring chamber 11 as indicated by an arrow 32 . In this way, the feeding of the sample into the measuring chamber 11 can be facilitated.

In der Messkammer 11 und in der Referenzkammer 12 ist jeweils eine Pufferlösung 31 bereitgestellt. Ein Volumen V₁ der Pufferlösung 31 in der Messkammer 11 ist wie bereits unter Bezugnahme auf die 1 erläutert zumindest näherungsweise gleich einem Volumen V₂ der Pufferflüssigkeit 31 in der Referenzkammer 12.A buffer solution 31 is provided in each of the measuring chamber 11 and in the reference chamber 12 . A volume V ₁ of the buffer solution 31 in the measuring chamber 11 is as already referred to in FIG 1 explained at least approximately equal to a volume V ₂ of the buffer liquid 31 in the reference chamber 12.

Die bereits diskutierte Faser 13 erstreckt sich durch die Messkammer 11 in die Referenzkammer 12, und das Mess-Faser-Bragg-Gitter 14 und das Referenz-Faser-Bragg-Gitter 15 sind wie unter Bezugnahme auf die 1 diskutiert bereitgestellt.The fiber 13 already discussed extends through the measurement chamber 11 into the reference chamber 12 and the measurement fiber Bragg grating 14 and the reference fiber Bragg grating 15 are as with reference to FIG 1 discussed provided.

Die Faser 13 erstreckt sich bei dem Ausführungsbeispiel der 3 in einen Kopplungsteil 34, der an dem Gehäuse 33 angebracht ist und in einer Öffnung 37 endet. An dem Kopplungsteil 34 ist ein Ausrichtungselement 35 angebracht, das dazu dient, dass Kopplungsteil 35 mit einem dann zu koppelnden Analysegerät auszurichten.The fiber 13 extends in the embodiment of FIG 3 into a coupling part 34 which is attached to the housing 33 and terminates in an opening 37. Attached to the coupling part 34 is an alignment element 35 which serves to align the coupling part 35 with an analysis device which is then to be coupled.

Die Vorrichtung 30 der 3 kann als Einwegvorrichtung bereitgestellt werden, um beispielsweise Viren oder Antigene schnell nachweisen zu können.The device 30 of 3 can be provided as a disposable device, for example to be able to quickly detect viruses or antigens.

Hierzu wird dann die Vorrichtung 30 wie bereits kurz erwähnt mit einer Analysevorrichtung gekoppelt. Dies ist in der 4 schematisch dargestellt.For this purpose, the device 30 is then coupled to an analysis device, as already briefly mentioned. This is in the 4 shown schematically.

Die 4 zeigt die unter Bezugnahme auf die 3 diskutierte Vorrichtung 30 in einem an eine Analysevorrichtung 40 gekoppelten Zustand. Die Analysevorrichtung 40 weist einen Kopplungsteil 41 auf, der mit dem Kopplungsteil 34 der Vorrichtung 30 gekoppelt ist. Hierzu gelangt ein Ausrichtungselement 42 des Kopplungsteils 41 in Eingriff mit dem Ausrichtungselement 35 des Kopplungsteils 34. Diese Kopplung ist in 4 schematisch dargestellt, und es können hier jede Art von Ausrichtungselementen und Kopplungen verwendet werden, die eine gewünschte Ausrichtung der Kopplungsteile 34 und 41 zueinander sicherstellen. Die Ausrichtungselemente 43 und 35 bilden im Beispiel der 4 eine Klammerverbindung, wobei auch andere Arten von Verbindungen verwendbar sind.the 4 shows the referring to the 3 discussed device 30 in a state coupled to an analysis device 40 . The analysis device 40 has a coupling part 41 which is connected to the coupling part 34 of the device 30 is coupled. For this purpose, an alignment element 42 of the coupling part 41 engages with the alignment element 35 of the coupling part 34. This coupling is in 4 shown schematically, and any type of alignment elements and couplings that ensure a desired alignment of the coupling parts 34 and 41 to one another can be used here. The alignment elements 43 and 35 form in the example 4 a clip connection, although other types of connections can also be used.

Das Kopplungsteil 41 weist dabei eine Optik 44 auf, um Licht zwischen der Faser 13 und einer Faser 53 des Kopplungsteils 41 zu koppeln. Es ist aber auch eine Direktkopplung der Fasern ohne Optik (sogenanntes „butt coupling“) möglich.In this case, the coupling part 41 has an optical system 44 in order to couple light between the fiber 13 and a fiber 53 of the coupling part 41 . However, direct coupling of the fibers without optics (so-called "butt coupling") is also possible.

Die Analyseeinrichtung 40 umfasst eine Lichtquelle 47, beispielsweise eine breitbandige Lichtquelle im nah-infraroten Bereich oder zumindest eine Lichtquelle mit einem Emissionsbereich, die sich so weit um die Reflexionswellenlänge der Faser-Bragg-Gitter 14, 15 erstreckt, dass ein gesamter durch Variationen von neff erwarteter möglicher Bereich von Emissionswellenlängen abgedeckt ist. Licht von der Lichtquelle 47 wird zur Messung in die Faser 43 und von dort über die Optik 44 in die Faser 13 eingekoppelt. Des Weiteren weist die Analysevorrichtung 40 ein Spektrometer 50 auf, mit dem das von den Faser-Bragg-Gittern 14 und/oder 15 reflektierte Licht spektral aufgelöst gemessen werden kann. So ermittelte Spektren werden dann von einer Auswerteinrichtung 56, beispielsweise einem Computer, ausgewertet, um Wellenlängenverschiebungen, Auftreten von Peaks und dergleichen wie oben beschrieben zu detektieren und somit Vorhandensein oder nicht-Vorhandensein von Biomarkern zu bestimmen. Die Wellenlängenänderung bei Bindung des Biomarkers ist proportional zur Änderung des effektiven Brechzahlindex (Gleichung (1)). Durch die Kalibrierung ist gesichert, dass diese Brechzahländerung nur durch die Bindung des Biomarkers bestimmt wird. In Abhängigkeit von Biomarker, Proben- und Pufferlösung und Beschichtung der Sonde kann die Abhängigkeit der Brechzahländerung von der Konzentration des Biomarkers grundsätzlich ermittelt werden. Mittels dieser Daten ist eine quantitative Aussage zur Konzentration des Biomarkers in der Flüssigkeit (Pufferlösung und Probenflüssigkeit) anhand der Wellenlängenänderung möglich.The analysis device 40 includes a light source 47, for example a broadband light source in the near-infrared range or at least one light source with an emission range that extends so far around the reflection wavelength of the fiber Bragg gratings 14, 15 that a total of variations of neff expected possible range of emission wavelengths is covered. Light from the light source 47 is coupled into the fiber 43 for measurement and from there into the fiber 13 via the optics 44 . Furthermore, the analysis device 40 has a spectrometer 50 with which the light reflected by the fiber Bragg gratings 14 and/or 15 can be measured in a spectrally resolved manner. Spectra determined in this way are then evaluated by an evaluation device 56, for example a computer, in order to detect wavelength shifts, the occurrence of peaks and the like as described above and thus to determine the presence or absence of biomarkers. The change in wavelength upon binding of the biomarker is proportional to the change in effective refractive index (equation (1)). The calibration ensures that this change in refractive index is only determined by the binding of the biomarker. Depending on the biomarker, sample and buffer solution and coating of the probe, the dependence of the change in refractive index on the concentration of the biomarker can be determined in principle. Using this data, a quantitative statement on the concentration of the biomarker in the liquid (buffer solution and sample liquid) is possible based on the change in wavelength.

Wie oben kurz erläutert hat eine Ausgestaltung gemäß dem Fall (A) den Nachteil, dass eine Unterbrechung der Faser zwischen den Faser-Bragg-Gittern 14, 15 nicht detektiert werden kann und dies zu falschen Ergebnissen führen kann. Eine derartige Faserunterbrechung kann insbesondere bei der Herstellung beim Übergang zwischen der Messkammer 11 und der Referenzkammer 12 auftreten, da diese Kammern hinsichtlich Flüssigkeitsaustausch voneinander getrennt sein müssen und somit die Faser 13 durch eine entsprechende Durchführung geführt wird. Um diesen Nachteil zu vermeiden, kann ein zusätzliches Faser-Bragg-Gitter bereitgestellt sein. Eine entsprechende Vorrichtung 50 gemäß einem Ausführungsbeispiel ist in 5 dargestellt. Abgesehen von den nachfolgend erläuterten Ergänzungen entspricht die Vorrichtung 50 der Vorrichtung 30, und diejenigen Teile, welche bereits in der Vorrichtung 30 vorhanden sind und in Bezug auf diese beschrieben wurden, werden nicht nochmals erläutert.As explained briefly above, an embodiment according to case (A) has the disadvantage that an interruption in the fiber between the fiber Bragg gratings 14, 15 cannot be detected and this can lead to incorrect results. Such a fiber interruption can occur in particular during production at the transition between the measuring chamber 11 and the reference chamber 12, since these chambers must be separated from one another with regard to liquid exchange and the fiber 13 is therefore guided through a corresponding passage. To avoid this disadvantage, an additional fiber Bragg grating can be provided. A corresponding device 50 according to an embodiment is in 5 shown. Apart from the additions explained below, the device 50 corresponds to the device 30, and those parts which are already present in the device 30 and have been described in relation to it will not be explained again.

Bei der Vorrichtung 50 setzt sich die Faser 13 über die Referenzkammer 12 hinaus fort, und weist ein zusätzliches Faser-Bragg-Gitter 51 nahe ihrem Ende auf. Das zusätzliche Faser-Bragg-Gitter 51 weist eine Periode auf, die sich von den Gitterperioden der Faser-Bragg-Gitter 14, 15 unterscheidet. Insbesondere ist die Gitterperiode so gewählt, dass die Wellenlänge λ sich um zumindest einige Nanometer von den Reflexionswellenlänge der Faser-Bragg-Gitter 14, 15 unterscheidet. Die Faser-Bragg-Gitter 14, 15 können in diesem Fall bevorzugt gleiche Gitterperioden aufweisen, da durch das zusätzliche Faser-Bragg-Gitter 51 der oben erwähnte Nachteil des Falls (A) wie im Folgenden erläutert behoben wird. Grundsätzlich ist jedoch die Bereitstellung eines derartigen zusätzlichen Faser-Bragg-Gitters 51 auch in dem Fall möglich, indem wie im Fall (B) die Faser-Bragg-Gitter 14 und 15 verschiedene Gitterperioden aufweisen.In the device 50, the fiber 13 continues beyond the reference chamber 12, and has an additional fiber Bragg grating 51 near its end. The additional fiber Bragg grating 51 has a period which differs from the grating periods of the fiber Bragg gratings 14,15. In particular, the grating period is selected such that the wavelength λ differs from the reflection wavelength of the fiber Bragg gratings 14, 15 by at least a few nanometers. In this case, the fiber Bragg gratings 14, 15 can preferably have the same grating periods, since the additional fiber Bragg grating 51 eliminates the above-mentioned disadvantage of case (A), as explained below. In principle, however, the provision of such an additional fiber Bragg grating 51 is also possible in the case where, as in case (B), the fiber Bragg gratings 14 and 15 have different grating periods.

Bei der Analyse wird dann ein zusätzlicher Wellenlängenpeak durch Reflexion von Licht an den zusätzlichen Faser-Bragg-Gitter 51 erhalten. Dieser zusätzliche Peak gibt an, dass die Faserverbindung durch die Faser 13 durchgängig funktioniert, also insbesondere Licht die vor dem zusätzlichen Faser-Bragg-Gitter liegenden Faser-Bragg-Gitter 14, 15 erreichen kann. Auf diese Weise kann erkannt werden, wenn die Faser 13 so beschädigt ist, dass kein Licht mehr zu dem Faser-Bragg-Gitter 15 (und somit auch nicht zu dem Faser-Bragg-Gitter 51) gelangen kann.In the analysis, an additional wavelength peak is then obtained by reflection of light at the additional fiber Bragg grating 51. This additional peak indicates that the fiber connection works continuously through the fiber 13, ie in particular light can reach the fiber Bragg gratings 14, 15 located in front of the additional fiber Bragg grating. In this way, it can be recognized when the fiber 13 is damaged in such a way that no more light can reach the fiber Bragg grating 15 (and thus also cannot reach the fiber Bragg grating 51).

Zu bemerken ist, dass weitere Variationen und Abwandlungen möglich sind. Wie bereits erläutert kann die Anordnung der Kammern 11, 12 bei anderen Ausführungsbeispielen vertauscht sein. Auch kann die Vorrichtung andere Formen aufweisen. Beispielsweise kann die Trennwand 36 statt der dargestellten geschwungenen Wand eine andere Form, beispielsweise einen schrägen Verlauf, aufweisen, um einen Trichter zum Einfüllen einer Probe in die Messkammer 11 zu gewährleisten.It should be noted that other variations and modifications are possible. As already explained, the arrangement of the chambers 11, 12 can be interchanged in other exemplary embodiments. The device can also have other forms. For example, instead of the curved wall shown, the partition wall 36 can have a different shape, for example an inclined course, in order to ensure a funnel for filling a sample into the measuring chamber 11 .

Während bei den obigen Ausführungsbeispielen sowohl das Mess-Faser-Bragg-Gitter als auch das Referenz-Faser-Bragg-Gitter eine Oberflächenbehandlung aufweisen, die ein Binden des nachzuweisenden Biomarkers ermöglicht, ist dies bei anderen Ausführungsbeispielen nur bei dem Mess-Faser-Bragg-Gitter der Fall. Dies ist insbesondere dann möglich, wenn der Fall (B) verwendet wird, da hier die Wellenlängen ohnehin unterschiedlich sind.While in the above embodiments, both the measuring fiber Bragg grating as The reference fiber Bragg grating also has a surface treatment that allows binding of the biomarker to be detected, this is only the case in other exemplary embodiments for the measurement fiber Bragg grating. This is possible in particular if case (B) is used, since the wavelengths are different here anyway.

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Zitierte PatentliteraturPatent Literature Cited

US5818585A [0002, 0005]

Claims

Device (10; 30; 50) for detecting biomarkers, comprising: a measuring chamber (11), a reference chamber (12), a light-guiding fiber (13) which runs through the measurement chamber (11) and the reference chamber (12), the light-guiding fiber (13) having a measurement fiber Bragg grating (14) in the measurement chamber (11) and a reference Fiber Bragg grating (15) in the reference chamber (12), wherein at least in the measurement fiber Bragg grating (14) a surface of the fiber (13) is set up for specific binding to the biomarker to be detected.

Device (10; 30; 50) according to claim 1 wherein a surface of the fiber (13) at the reference fiber Bragg grating (15) is also adapted for specific binding to the biomarker.

Device (10; 30; 50) according to claim 1 or 2 , wherein the reference fiber Bragg grating (15) and the measurement fiber Bragg grating (14) have the same grating periods.

Device (10; 30; 50) according to claim 1 or 2 , wherein the reference fiber Bragg grating (15) and the measurement fiber Bragg grating (14) have different grating periods.

Device (10; 30; 50) according to one of Claims 1 until 4 , further comprising a buffer solution (31) in the measuring chamber (11) and in the reference chamber (12), wherein a volume (V1) of the buffer solution (31) in the measuring chamber (11) is approximately equal to a volume (V2) of the buffer solution (31 ) in the reference chamber (12).

Device (10; 30; 50) according to one of Claims 1 until 5 , wherein the measuring chamber (11) is adjacent to the reference chamber (12).

Device (10; 30; 50) according to one of Claims 1 until 6 wherein a partition wall (36) between the measuring chamber (11) and the reference chamber (12) has a funnel shape for introducing a sample into the measuring chamber (11).

Device (10; 30; 50) according to one of Claims 1 until 7 , further comprising a coupling part (34) into which the optical fiber (13) extends and which is adapted for coupling to an analysis device (40).

Device (10; 30; 50) according to claim 8 , wherein the coupling part (34) has an alignment element (35) for alignment with the analysis device (40).

Device (10; 30; 50) according to one of Claims 1 until 8th , wherein the fiber (13) has an additional fiber Bragg grating (51) whose grating period differs from a grating period of the measuring fiber Bragg grating (14) and a grating period of the reference fiber Bragg grating (15) differs and which is arranged such that the measurement fiber Bragg grating (14) and the reference fiber Bragg grating (15) between the additional fiber Bragg grating (51) and an opening (16) of the light-conducting Fiber (13) for coupling and decoupling of light is located.

A system, comprising: the device according to any one of Claims 1 until 10 , and an analysis device (40) comprising: a light source (47) arranged to emit light into the optical fiber (13) of the device, and a spectrometer (55) arranged to emit light from the optical fiber (13) to analyze spectrally resolved.

system after claim 11 , the device according to claim 8 is configured, and wherein the analysis device (40) has a coupling part (41) for coupling to the coupling part (34) of the device.

Method for detecting biomarkers with the device according to one of Claims 1 until 10 or with the system after claim 11 or 12 , comprising: feeding a sample (23) into the measurement chamber (11) of the device, coupling light into the light-conducting fiber (13) of the device, and determining whether the biomarker was present in the sample (23) based on from light reflected from the fiber (13) by the measurement fiber Bragg grating (14) and/or the reference fiber Bragg grating (15).

procedure after Claim 13 , the device according to claim 3 is configured, the method comprising: determining that the biomarker is present when a spectrum of the reflected light has two peaks.

procedure after Claim 13 , the device according to claim 4 is configured, the method further comprising: determining a wavelength difference of two peaks in a spectrum of reflected light from the fiber before supplying the sample (23), determining a second wavelength spacing between the wavelength peaks after supplying the sample (23), and Determining whether the biomarker is present Basis of a difference between the first wavelength difference and the second wavelength difference.

Procedure according to one of Claims 13 until 15 , the device according to claim 9 is configured, the method further comprising: determining that the optical fiber (13) of the device is uninterrupted based on the detection of light reflected from the additional fiber Bragg grating (51).